Клинические формы эндокринного бесплодия и методы терапии

Согласно данным ряда исследований, посвященных нарушению менструального цикла при эндокринном бесплодии, наиболее частой клинической формой является аменорея (Пшеничникова Т.Я., 1991). Реже диагностируются олигоменорея, дисфункциональные маточные кровотечения и регулярный ритм с ановуляцией или НЛФ. Предлагаемая классификация аменореи необходима для четкого представления о причинах нарушения менструального цикла, обусловленных дискоординацией регулирующих механизмов прямой и «обратной связи» в системе гипоталамус-гипофиз-яичники и надпочечники. После разграничения патологических состояний, вызванных нарушениями внутри и вне этой системы, причины аменореи можно объединить в три большие группы, причем возможно сочетание нескольких видов выявленных наруше-ний.

Анатомические причины включают в себя различные дефекты на уровне шейки матки и матки, приводящие к нарушению менструальной функции по типу аменореи. Причиной такой патологии могут быть внутриматочные синехии различной степени распространения и аномалии развития половых органов. Известно, что аменорея является клиническим проявлением хронической ановуляции как результата дисфункции центральных и периферических регулирующих механизмов. В отличие от других групп пациенток с аменореей, для больных с маточной формой аменореи характерно сохранение циклической функции яичников, что подтверждается данными двухфазной базальной температуры. Двухфазные циклы у пациенток с первичной аменореей указывают на наличие у них пороков развития матки и влагалища. Двухфазные циклы при вторичной аменорее свидетельствуют о приобретенной патологии в виде атрезии цервикального канала или внутриматочных синехии с облитерацией полости матки.

Недостаточность яичников как причина аменореи проявляется в виде дисгенезии гонад или преждевременного угасания функции яичников, что обусловлено аутоимунными нарушениями, хромосомными аномалиями или нарушением рецепторного аппарата яичников, не воспринимающего стимулирующее воздействие гонадотропных гормонов.

Гипоталамо-гипофизарная дисфункция (синдром хронической ановуляции по S.Yen) возникает вследствие нарушения цикличности функционирования системы гипоталамус-гипофиз-яичники и сопровождается различными типами нарушения секреции гонадотропинов. При синдроме хронической ановуляции основной причиной развития аменореи являются патологические состояния, возникающие на уровне гипоталамо-гипофизарной области, а также нарушение метаболизма сте-роидных гормонов, что в клинической практике расценивается как гипотала-мо-гипофизарная недостаточность, или дисфункция. При этом виде патологии исключается роль яичников как основного пускового фактора развития аменореи. Согласно данным ряда исследований, наиболее частой причиной эндокринных нарушений у пациенток с бесплодием является ановуляция, причины развития которой крайне многообразны (табл. 10.1).

Диагноз ановуляции может быть поставлен на основании тестов функциональной диагностики: монофазная базальная температура, цервикальное число менее 10 баллов, базальный уровень эстрогенов нормальный или снижен, содержание прогестерона в плазме крови во II фазу цикла менее 15 пмоль/л, что подтверждает отсутствие овуляции. Соответственно, при патоморфологическом исследовании соскоба отсутствует секреторная трансформация эндометрия.

На основании данных гормонального обследования, ориентируясь на базальный уровень Прл, ТТГ, ЛГ, ФСГ, ТЗ, Т4 и Е2 в плазме крови и данные прогестероновой пробы выделены клинические формы хронической ановуляции при нормо-и гиперпролактинемии (см. рис. 10.2 и 10.3).

• Гиперпролактинемия.

• Недостаточность яичников: дисгенезия гонад, преждевременная недо-статочность яичников, обусловленная аутоиммунным механизмом или нару-шением рецепции гонадотропных гормонов.

• Гипоталамо-гипофизарная недостаточность.

• Гипоталамо-гипофизарная дисфункция.

• СПКЯ.

Гиперпролактинемия. Вопросы диагностики, дифференциальной диа-гностики и терапии эндокринных форм бесплодия на фоне повышенного уровня Прл подробно рассмотрены в главе «Диагностика и лечение гиперпролактинемии».

Яичниковая недостаточность. Эта группа больных характеризуется достоверным повышением базального уровня гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ). Отрицательная прогестероновая проба и резкое снижение уровня эстрогенов указывают на отсутствие фолликулярного аппарата яичников вследствие врожденных причин или истощения его функциональной активности. Частота недостаточности яичников в структуре хронической ановуляции составляет 10-15%. Клинически у этих пациенток диагностируется первичная или крайне редко - вторичная аменорея.В группу первичной яичниковой аменореи входят различные формы дисгенезии гонад. Лечение включает в себя оперативные методы при кариотипе 46XY и заместительную гормонотерапию при картиотипе 46ХХ. Проблема бесплодия у данного контингента больных может быть решена только методом ЭКО с помощью донации яйцеклеток. Вторичная яичниковая аменорея включает в себя преждевременное прекращение функции яичников, причем у этих пациенток нередко диагностируют сопутствующие аутоиммунные заболевания. В патогенезе возникновения недостаточности яичников играют роль антирецепторные антитела, препятствующие связыванию ФСГ со специфическими окончаниями рецепторов.

Рис. 10.2. Дифференциальная диагностика при гиперпролактинемии и ановуляции.

Выделяют также ятрогенные причины преждевременной недостаточности яичников, возникающие вследствие химиотерапевтического воздействия, применения цитотоксических препаратов или лучевой терапии.

Синдром истощения яичников (СИЯ) развивается после периода нор-мальной менструальной функции и клинически характеризуется вторичной аменореей, «приливами» жара, вазомоторными реакциями (головокружение, учащение пульса, «перебои» в области сердца), что характерно для гипоэстрогенных состояний. При УЗИ выявляют снижение запаса фолликулярного аппарата в яичниках. Диагноз подтверждают с помощью эндоскопического исследования, биопсии яичников и патоморфологического исследования, при котором диагностируется отсутствие фолликулов в биоптатах. Попытки восстановления репродуктивной функции у пациенток с СИЯ методами традиционной гормонотерапии бесперспективны. Лечение, как правило, направлено только на уменьшение вегетососудистых расстройств, а также явлений остеопороза и проводится до периода естественной менопаузы. Терапию начинают с назначения 2—3 курсов циклической гормональной терапии. В дальнейшем подбирают индивидуальные минимальные дозы эстроген-гестагенных препаратов, на фоне которых исчезают вегетососудистые нарушения. Продолжительность перерывов и частоту повторных курсов определяют индивидуально.

Рис. 10.3. Диагностика нарушений менструального цикла при ановуляции и нормо-пролактинемии.

Синдром резистентных яичников (СРЯ) характеризуется повышенным содержанием гонадотропинов, особенно ФСГ и снижением уровня эстрогенов. Яичники имеют нормальное строение, нормальное содержание фолликулов, но на гормональное воздействие не реагируют. Резистентность к гонадотропинам объясняется поражением яичниковой ткани и фолликулярного аппарата на рецепторном и пострецепторном уровнях. Клинически эта картина характеризуется вторичной аменореей, «приливами» жара, вазомоторными реакциями при нормальном строении яичников. Диагноз устанавливают с помощью эндоскопического исследования и биопсии яичников, при которой обнаруживают нормальное строение яичниковой ткани с неизмененным фолликулярным аппаратом. Данная группа больных является малоперспективной в плане восстановления репродуктивной функции традиционными методами гормональной те-рапии.

Лечение бесплодия у больных обеих групп возможно (после исключения генетических факторов) с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (донация яйцеклетки) на фоне заместительной гормональной терапии. В случае отказа от лечения бесплодия, эти пациентки нуждаются в проведении заместительной гормональной терапии с целью ликвидации вегетативных реакций и попытки регуляции менструальной функции, так как полагают, что блокада эндогенных гонадотропинов эстрогенами способствует ребаунд-эффекту после их отмены, а иногда и восстановлению менструального цикла. В единичных случаях применение указанной терапии приводит к наступлению беременности, так как происходит кратковременная нормализация уровня гонадотропинов и функции яичников. Кроме того, проведение заместительной гормональной терапии оправдано с точки зрения положительного влияния на органы-мишени, плотность костной ткани, сердечно-сосудистую и другие системы организма.

Гипоталамо-гипофизарная недостаточность характеризуется сниже-нием базального уровня гонадотропных гормонов и эстрогенов, что свидетельствует об истощении резервных механизмов гипоталамо-гипофизарной системы. Прогестероновая проба всегда отрицательная, циклическая с использованием эстроген-гестагенных препаратов - положительная. Клинически у 65% больных заболевание проявляется в виде первичной аменореи. Отсутствие эстрогенного влияния на организм обусловливает особенности телосложения: скудное оволосение, гипопластичные молочные железы, уменьшение размеров матки и яичников. При клиническом обследовании у каждой третьей пациентки удается выявить отягощенный семейный анамнез в виде нарушения менструальной функции и бесплодия по линии отца или матери. Вторичная аменорея в сочетании с клинико-лабораторными данными, указывающими на гипотала-мо-гипофизарную недостаточность, как правило, обусловлена опухолью гипофиза.

К причинам, вызывающим гипоталамо-гипофизарную недостаточность, относятся психонейроэндокринные расстройства, первичные или вторичные повреждения гипоталамуса, изолированная недостаточность продукции Гн-РГ и недостаточность функции гонадотропов аденогипофиза, опухоли гипофиза, синдром «пустого» турецкого седла.

Накопленные экспериментальные данные свидетельствуют о роли модулирующего влияния экстрагипоталамических структур на опосредованную гипоталамусом циклическую секрецию гонадотропинов. Причем, многими авторами указывается на значение нейроэндокринных реакций, возникающих на стресс, физические нагрузки, нарушение питания.

В результате многочисленных исследований в 1944 г. Kallman был описан синдром, включающий гипогонадотропный гипогонадизм и аносмию или гипоосмию. Было продемонстрировано, что этот синдром генетически детерминирован, передается по наследству как аутосомно-доминантный признак и чаще встречается у мужчин. Гипогонадизм, обусловленый дефицитом гонадотропных гормонов, характеризуется такими клиническими проявлениями, как недоразвитие вторичных половых признаков, и первичной аменореей.

Аденомы гипофиза составляют около 10% всех опухолей, но многие из них неактивны и длительное время клинически не проявляются. Описаны опухоли, секретирующие соматотропный гормон (акромегалия), АКТГ (болезнь Иценко—Кушинга), Прл (этот синдром в клинике бесплодия выделяют как отдельную форму), гликопротеидные гормоны, эндорфины.

Определение «пустое турецкое седло» было предложено в 1960-е годы Busch для обозначения патологии развития диафрагмы турецкого седла. Причины возникновения синдрома пустого турецкого седла не выяснены, при этом состоянии может наблюдаться выпадение функции одного или нескольких тропных гормонов.

Лечение. После исключения органических изменений гипотала-мо-гипофизарной области, лечение гипоталамо-гипофизарной не-достаточности начинается с назначения в течение 3—4 месяцев заместительной гормональной терапии: микрофоллин, прогинова, эстрофем в сочетании с дюфастоном, прогестероном. Возможен прием комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Указанная терапия способствует формированию женского фенотипа, нормализации состояния эндометрия, адекватной реакции рецепторного аппарата на последующую стимуляцию овуляции.

Одним из методов лечения является гормональная заместительная терапия на уровне гипоталамуса препаратами агонистов ГТ-РГ(лютрелеф, фирма Ferring, Голландия), который вводится с помощью прибора «Цикломат» в пульсирующем режиме с интервалом в 90 мин. Данный вид терапии как бы имитирует нормальную цирхоральную секрецию гонадолиберина у здоровых женщин, являясь одним из видов заместительной гормональной терапии на уровне гипоталамуса. Синхронно с введением лютрелефа в пульсирующем режиме начинают секретироваться гонадотропные гормоны аденогипофиза и восстанавливается овуляторный цикл, в котором возможно наступление беременности. Частота стимуляции овуляции составляет 65-70%, беременности - 50—65%. Однако данный вид терапии не нашел широкого применения в клинике из-за высокой стоимости аппарата и препаратов. Учитывая, что по эффективности терапии бесплодия этот метод сопоставим с результатами терапии чМГ/чХГ, которые значительно дешевле, этой группе больных назначаются препараты гонадо-тропных гормонов (Эдварде Р.Г. и др., 1997- Filliger M. etal., 1997).

Стимуляция овуляции препаратами нМГ/чХГ. Препараты чМГ содержат Л Г и ФСГ по 75 ЕД (меногон, пергонал, хумегон). В последние годы разработаны два вида препаратов ФСГ: высокоочищенный урофоллитропин (метродин) и рекомбинантный ФСГ (пурегон, гонал-Ф), полученный путем генной инженерии. При назначении гонадотропинов пациентка должна быть информирована о риске многоплодной беременности, возможном развитии синдрома гиперстимуляции яичников, а также о высокой стоимости лечения. Препараты назначают с 3—4 дня менструальноподобной реакции, вызванной эстроген-гестагенными препаратами. Начальная доза выбирается в зависимости от исходных гормональных параметров. При уровне Е2 в плазме крови менее 50—70 пмоль/л лечение рекомендуется начинать с 2 ампул, при Е2 30-50 пмоль/л — с 3 ампул, при Е2 менее 30 пмоль/л — с 4 ампул в день. При гипоталамо-гипофизарной недостаточности дозы препарата значительно выше, чем при других формах эндокринного бесплодия. На фоне введения препарата проводится тщательный УЗ и гормональный мониторинг. На 5-й день стимуляции овуляции оценивают адекватность вводимой дозы: при появлении в яичниках фолликулов диаметром 10 мм, увеличении уровня Е2 и нормальном созревании эндометрия, выбранная доза считается достаточной. При сниженной реакции — доза препарата увеличивается на 1-2 ампулы. Далее стимуляция овуляции оценивается как адекватная при росте фолликула на 2 мм в сутки и возрастании уровня Е2 в 1,5 раза в сутки. При очень выраженном ответе доза препарата снижается на 1 ампулу или препарат начинают вводить через день. При размерах доминантного фолликула 18-20 мм, при толщине эндометрия 10-11 мм и уровне Е2 более 2000 пмоль/л введение препарата прекращается и через сутки назначается овуляторная доза ЧХГ 5000-10 000 ЕД. Для уточнения произошедшей овуляции повторный осмотр проводится через 48 часов. При наличии, кроме доминантного, более 3 зрелых фолликулов более 15 мм в диаметре или 6 фолликулов диаметром 5-15 мм рекомендуется воздержаться от введения овуляторной дозы чХГ, приступив к введению гестагенов. В лютеиновой фазе цикла введение поддерживающих доз чХГ, как показали данные многочисленных исследований, не приводит к увеличению частоты наступления беременности, в связи с чем в последние годы многие специалисты не поддерживают эту тактику лечения бесплодия.

Стимуляция овуляции антиэстрогенным препаратом кломифен-цитратом не показана в связи с выраженным подавлением функции гипоталамо-гипофизарного комплекса, низким уровнем эндогенных эстрогенов, недостаточностью эстрогеновых рецепторов, способных связываться с этим препаратом.

Гипоталамо-гипофизарная дисфункция характеризуется нормальным или незначительно сниженным уровнем базальной секреции ЛГ и ФСГ на фоне положительной прогестероновой пробы. Клиническим проявлением заболевания является нарушение менструального цикла по типу олигоменореи и вторичной аменореи. Практически у каждой второй пациентки нарушение менструального цикла возникает после беременностей, закончившихся родами, самопроизвольными выкидышами или абортами. Приблизительно в 30% случаев нарушение менструальной функции связывают с перенесенными в детстве инфекционными заболеваниями, травмами, интоксикацией, нейроинфекциями. В основе патогенеза заболевания лежит дисфункция гипоталамических и экстрагипоталамических структур головного мозга, формирующая такие клинические симптомы, как нарушение жирового, углеводного и липидного обмена, головные боли, головокружение, отеки, эмоциональная лабильность, патологический рост волос на теле, объединенные термином — «нейрообменно-эндокринный синдром». На краниограмме выявляются изменения костей свода черепа: гиперостоз внутренней пластинки, усиление сосудистого рисунка, гиперпневматизация пазух основной кости.

Лечение зависит от клинической картины заболевания. В группе пациенток с избыточной массой тела лечение направлено на нормализацию веса и метаболических нарушений. У пациенток без явлений нейрообмен-но-эндокринного синдрома проводят стимуляцию овуляции.

В первой группе терапию начинают с нормализации обменных нарушений: снижения массы тела с помощью низкокалорийной диеты, ограничения жидкости и поваренной соли, исключения продуктов, возбуждающих аппетит, и алкоголя на фоне дозированной физической нагрузки. Снижение массы тела на 5—6 кг в течение месяца расценивается как успешная терапия. В результате лечения показатели массо-ростового индекса (МРИ) должны быть менее 30. Проводится медикаментозная терапия нейрообменно-эндокринных нарушений, включающая в себя назначение диуретиков (верошпирон в дозе 25 мг 3 раза в сутки в течение 2—3 мес.). При субклинической форме диабета рекомендуется адебит в дозе 100-150 мг в сутки в течение 30—40 дней или адипозин в инекциях в дозе 50 ЕД в 2 мл 5% раствора новокаина внутримышечно через день в течение 20 дней. Эффективно применение регуляторов нейромедиаторного обмена: хлоракона по 0,5 г 4 раза в день и дифенина по 1/2-1 табл. 3 раза в день в течение 2—3 мес. Указанная терапия на фоне нормализации метаболических нарушений позволяет восстановить овуляторный менструальный цикл и репродуктивную функцию у 30-40% больных. Стойкая хроническая ановуляция и, соответственно, нарушение менструального цикла свидетельствуют о переходе функциональных нарушений в яичниках в органические, что в конечном итоге приводит к формированию поликистозных яичников.

Дальнейшая тактика ведения данной группы больных включает в себя прием гестагенов в течение 10 дней (с любого дня цикла или с 16-го по 25-й день индуцированного цикла). У пациенток с признаками гирсутизма и/или гиперандрогении желательно воздержаться от назначения норстероидов (норэтистерон, норколут) ввиду того, что конечным продуктом метаболизма этих препаратов в организме являются андрогены, усиливающие явления гиперандрогении. Наиболее приемлемы в настоящее время прогестагены, не обладающие андрогенным эффектом: утрожестан и дюфастон, раствор прогестерона.

Утрожестан — натуральный прогестерон, препарат, не имеющий эстрогенных, андрогенных и минералкортикоидных побочных реакций. Препарат полностью идентичен эндогенному прогестерону, прекрасно переносится как при пероральном, так и при интравагинальном применении. Благодаря естественным связям с рецепторами во всех органах и тканях, при назначении утрожестана не происходит удлинения времени взаимодействия с рецепторами, и препарат дополняет физиологическое влияние эстрогенов, восполняя содержание прогестерона при всех прогестерондефицитных состояниях и вызывая полноценную секреторную трансформацию эндометрия. Утрожестан является идеальным препаратом для регуляции менструального цикла при олиго- и аменорее различного генеза, для проведения циклической гормональной терапии при сочетании нарушения менструального цикла с ПМС, гиперпластическими процессами эндометрия и дисгормональной патологией молочных желез. При эндокринных формах женского бесплодия препарат назначается с 16-го по 26-й день цикла по 100 мг 2 раза в сутки перорально или по 100 мг 3 раза в сутки интравагинально. Длительность терапии в зависимости от показаний колеблется от 3 до 6 мес.

Дюфастон - синтетический «ретропрогестерон» назначается также во II фазе цикла по 10 мг 2 раза в сутки перорально с 16-го по 26-й день естественного или индуцированного цикла.

Прогестерон — в виде 1 % масляного раствора назначают по 1 мл в/м в течение 10 дней или в виде 2,5% раствора по 1 мл в/м через день в течение 5 дней.

В качестве первого этапа стимуляции овуляции у пациенток с нормальной массой тела без нейрообменно-эндокринных нарушений или у пациенток, нормализовавших свой вес в результате предыдущей терапии, возможно назначение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (ноновлон, силест, фемоден) с целью достижения «ребаунд»-эффекта. Препараты применяют по 1 табл. с 5-го по 25-й день индуцированного гестагенами цикла в течение 2-3 мес. Механизм лечебного действия синтетических прогестинов обусловлен их способностью оказывать временное тормозящее воздействие на секрецию гонадотропных и яичниковых гормонов, что создает «отдых» гипофизарно-яичниковой системе с последующей активацией ее функции после отмены препаратов. Чаще всего беременность наступает во 2—3 циклах после прекращения лечения и не превышает 10—15%. Возможно применение циклической гормональной терапии по методу индивидуального подбора дозы под контролем тестов функцио-нальной диагностики: микрофоллин назначают в дозе 0,05 мг 1-2 раза в сутки до того момента, когда цервикальное число будет свыше 10 баллов. Затем назначают 1% раствор прогестерона в ежедневной дозе 10 мг или оральные гестагены в той же дозе в течение 10 дней.

Выбор препарата и длительность лечения зависят от таких показателей, как масса тела, возраст, наличие сопутствующих заболеваний половых органов и молочных желез, чувствительность пациентки к препаратам и уровня эстрогенной насыщенности. После проведения подготовительной гормональной терапии по типу заместительной или ребаунд-эффекта назначают прямые стимуляторы овуляции, из которых в настоящее время кломифен-цитрат (клостильбегит) являются наиболее доступными и достаточно эффективными препаратами. Частота стимуляции овуляции при применении данного вида терапии составляет 60—90%, а частота наступления беременности — 30—45%.

Кломифен-цитрат (клостильбегит, кломид, перготайм, серофен) явля-ется антиэстрогеном, по химической структуре сходен с синтетическим эстро-геном — диэтилстильбэстролом, но не обладает эстрогенным действием на органы-«мишени» (матка, влагалище и молочные железы). С увеличением дозы увеличивается эффективность препарата, однако, наряду с этим возрастает количество таких тяжелых осложнений, как гиперстимуляция яичников и появление в них лютеиновых кист. Доза препарата подбирается индивидуально для каждой больной и в каждом цикле лечения. Препарат назначается с 5-го дня от начала очередной менструальноподобной реакции после применения гормонов (прогестероновая или циклическая гормональные пробы). В первом цикле лечения кломифен назначают по 50 мг в сутки per os после еды в одно и то же время в течение 5 дней. Во время цикла лечения больная должна быть осмотрена врачом в дни, соответствующие овуляции для определения цервикального числа или уровня эстрогенов и проведения УЗ мониторинга за созреванием фолликула, контролем овуляции и состоянием эндометрия с целью выявления стимулирующего действия кломифена. Осмотр необходим также во II фазе менструального цикла (на 7-9-й день подъема базальной температуры). При этом обращают внимание на размеры яичников с целью выявления их возможного увеличения и появления лютеиновых кист. В течение цикла лечения необходимо измерение базальной температуры. Если температура остается повышенной в течение 16 дней и более, это следует расценивать, как признак наступления беременности и уточнить диагноз с помощью определения ?-субъединицы ХГ в крови. До уточнения диагноза не следует назначать повторные курсы кломи-фена.

Во втором цикле лечения выбор дозы препарата определяется степенью стимуляции функции яичников в первом цикле. Так, если доза 50 мг была до-статочной для стимуляции функции яичников в первом цикле и вызвала ову-ляцию, но беременность не наступила, можно повторить лечение в той же дозе. Если в первом цикле лечения овуляцию вызвать не удалось, то во втором цикле доза кломифена должна быть увеличена до 100 мг в день при той же длительности приема препарата (5 дней) с 5-го дня цикла. При отсутствии эффекта во втором цикле лечения дозу препарата увеличивают в последующие циклы терапии до 150 мг в сутки, но не более.

В ряде случаев у пациенток с хронической ановуляцией на фоне приема кломифена базальная температура остается монофазной и, по данным ТФД и УЗИ мониторинга, отсутствуют признаки созревания фолликулов и овуляции. В данном случае возможно назначение гестагенов (дюфастона, прогестерона) в дозе 10 мг в сутки в течение 10 дней с целью вызвать менструальноподобную реакцию, что создает условия для увеличения дозы кломифена в следующем цикле лечения.

Рекомендуется проводить не более 6 циклов лечения. В течение всего этого периода пациентка должна находиться под наблюдением врача. Тщательно подобранная доза кломифена обычно позволяет провести лечение без каких-либо осложнений и побочных реакций.

У 8—12% больных могут появляться такие побочные явления, как при-ливы жара, тошнота, боли в печени, снижение остроты зрения, выпадение волос на голове. Эти явления относятся к токсическому действию препарата и свидетельствуют об индивидуальной непереносимости кломифена. В случае появления подобных симптомов лечение должно быть прекращено без повторных курсов терапии. Пациентки с отсутствием эффекта от применения кломифена относятся в группу кломифенрезистентных, и им показана стимуляция овуляции препаратами гонадотропных гормонов.

Человеческий менопаузапьный гонадотропин (чМГ) в аптечной сети представлен такими препаратами, как пергонал, хумегон, меногон. Препарат экстрагируется из мочи женщин в период постменопаузы и является гормо-нальным веществом, содержащим ФСГ и Л Г в соотношении 1:1. У женщин чМГ стимулирует рост и созревание фолликулов, вызывает повышение уровня эстрогенов, способствует пролиферации эндометрия. Препарат предназначен для внутримышечного введения. Дозы чМГ подбираются индивидуально и могут изменяться как для разных пациенток, так и для одной пациентки в разных циклах лечения. С целью оценки созревания фолликулов в ответ на введение препарата необходимо проводить контроль за лечением с помощью УЗ сканирования и определения уровня эстрадиола в плазме крови. Лечение чМГ начинают со 2-го дня менструальноподобной реакции, вызванной гестагенами в суточной дозе 1-2 ампулы препарата. Предварительно до начала лечения на 2-й день цикла проводят УЗИ, которое позволяет исключить существующие кистозные образования в яичниках и оценить состояние эндометрия. Инъекции продолжаются до увеличения уровня эстрадиола в плазме крови до 1000 пкмоль/л, размера фолликулов по данным УЗИ до 18-20 мм, толщины эндометрия до 10 мм, при достижении показателей цервикального числа более 10 баллов. Созревание фолликулов обычно продолжается в течение 10—12 дней. При отсутствии реакции яичников ежедневная доза пергонала может быть увеличена до 2—3 ампул в сутки, однако в этом случае возрастает угроза возникновения СГЯ.

Первое определение уровня эстрадиола в плазме крови проводят спустя 4—5 дней от начала лечения, в дальнейшем через 1—2 дня до выявления предовуляторного пика, который соответствует 1000—3000 пмоль/л. УЗ-мониторинг за ростом фолликулов проводится с 4—5-го дня от начала лечения. Максимальный диаметр доминантного фолликула должен быть не менее 18 мм, а толщина эндометрия — 10 мм и более. Ультразвуковым подтверждением овуляции является достоверное уменьшение размеров преовулярного фолликула или исчезновение его изображения, а также в ряде случаев появление внутри фолликула сгустков крови с включением фибрина, которые могут определяться как дополнительные эхоструктуры. В позадиматочном пространстве появляется свободная жидкость.

Курс лечения чМГ завершается введением овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ), выпускаемого в виде препаратов профази, хорагона, прегнила: 5000-10 000 ME при размерах доминантного фолликула не менее 18 мм и толщине эндометрия не менее 10 мм. В дальнейшем возможно назначение поддерживающих доз препаратов по 1000-1500 ME в/м с интервалом в 3-4 дня до предполагаемого срока менструации. Как и в группе больных с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью, отношение к назначению хориогонина с целью поддержки второй фазы и повышения частоты наступления беременности неоднозначно, и многие ученые отказываются отданного метода, учитывая, что препараты ХГ способны не только поддержать СГЯ, если он начался, но и усилить его клинический эффект (Кетиладзе Т.М., 1999). С целью поддерживающей терапии на фоне II фазы цикла возможно назначение гестагенов: дюфастон 10 мг 2-3 раза в сутки, прогестерон 2,5% - 1,0 в/м в течение 14 дней или утрожестан по 300-600 мг в сутки.

Частота стимуляции овуляции в данной группе составляет 50-56%, беременность наступает у 35-45% из них.

Противопоказаниями к лечению гонадотропинами являются:

• повышенная чувствительность к менотропинам-

• кисты яичников-

• миома матки и аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью-

• дисфункциональные маточные кровотечения-

• онкологические заболевания-

• опухоли гипофиза-

• гиперпролактинемия.

Частота много плодной беременности при лечении гонадотропинами составляет 20-32%. Наряду с использованием схем с «чистыми гонадотропинами» применяют комбинированные схемы лечения, которые позволяют снизить не только суммарную дозу гонадотропинов в цикле стимуляции, а также стоимость лечения. С 5-го по 9-й день цикла назначают кломифен в дозе 100 мг в сутки, на фоне которого на 9-й день цикла начинают инъекции чМГвдозе 1—2 ампулы ежедневно до достижения зрелости фолликулов. В дальнейшем лечение проводится по описанной выше схеме. Возможно также введение профази на фоне стимуляции овуляции кломифеном без применения чМГдля обеспечения овуляторного пика Л Г. Овуляторная доза профази в данной схеме стимуляции, как правило, не превышает 4500-5000 ME. Во II фазу цикла возможно назначение поддерживающих доз препарата по 1000-1500 ME внутримышечно с интервалом в 3-4 дня до предполагаемого срока менструации.

Синдром поликистозных яичников. Вопросы этиологии, патогенеза и диагностики данного патологического состояния представлены в главе «Гиперандрогения в гинекологии». Схемы терапии данной группы больных зависят от исходных гормональных показателей и наличия метаболических нарушений.

Лечение больных с СПКЯ и нормопролактинемией. Принимая во внимание, что СПКЯ наиболее часто выявляется у женщин с выраженными нейрообменно-эндокринными нарушениями и избытком массы тела, гормональную терапию у данного контингента больных желательно начинать только после нормализации массы тела и проведения медикаментозной терапии, направленной на коррекцию нейрообмен-ноэндокринных нарушений.

Следующим этапом лечения в данной группе больных является назначение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов по 1 табл. с 5-го по 25-й день цикла, прерывистыми курсами по 2-3 мес. с целью достижения ребаунд-эффекта и снижения индекса ЛГ/ФСГ. Препаратом выбора у пациенток с СПКЯ является Диане-35, обладающий антиандрогенными свойствами. В случае отсутствия положительных результатов в плане восстановления репродуктивной функции от терапии по типу ребаунд-эффекта показано проведение следующего этапа лечения с помощью прямых стимуляторов овуляции — кломифена и чМГ в обычном режиме или в режиме «низких» доз. Продолжительность гормональной терапии до операции составляет от 3 до 6 мес.

У 35—44% больных по результатам гормональных проб (суточный ритм секреции Т, ДЭА-С, К, дексаметазоновая проба) выявляют смешанную форму гиперандрогении (надпочечниковую + яичниковую). Для стимуляции овуляции у данного контингента больных применяют сочетанную терапию дексаметазоном и кломифеном. Лечение начинают с назначения дексаметазона в дозе 1/2 табл. (0,25 мг) в сутки в непрерывном режиме с 1-го дня спонтанного цикла при регулярном ритме менструаций и олигоменорее или индуцированного цикла- при аменорее в течение 6—12 мес. В течение 1—2 циклов на фоне приема препарата проводят обследование по ТФД, а также УЗ И мониторинг за ростом фолликулов. Дозу дексаметазона корректируют в зависимости от уровня 17 КС в моче, К, ДЭА-С в плазме крови, которые исследуют на 5-7-е дни в каждом цикле лечения. В случае нормализации показателей андрогеннного статуса и отсутствия полноценной овуляции, дополнительно на фоне дексаметазона проводят стимуляцию овуляции кломифеном в течение 4-6 циклов в возрастающей дозировке 50-150 мг в сутки. При отсутствии эффекта от стимуляции кломифеном на фоне дексаме-тазона возможно применение препаратов чМГ. У пациенток с СПКЯ, а также при наличии в анамнезе указаний на гиперстимуляцию яичников на фоне лечения чМГ предпочтительно использовать препараты чистого ФСГ: метродин (урофоллитропин), пурегон или гонал-Ф, которые обладают только действием ФСГ. Эти препараты стимулируют рост и созревание фолликулов, вызывают увеличение уровней эстрогенов и способствуют пролиферации эн-дометрия. Препараты вводятся внутримышечно. Схема лечения и особенности подбора стимулирующей дозы не отличаются от методики назначения чМГ. Дозы подбираются индивидуально и могут изменяться для каждой конкретной пациентки в каждом цикле лечения.

Эффективность лечения бесплодия только лекарственными препаратами у пациенток с СПКЯ составляет в среднем 42% и зависит от длительности бесплодия, степени гиперандрогении и сопутствующих нейрообмен-но-эндокринных нарушений. При отсутствии эффекта от гормональной терапии в плане восстановления репродуктивной функции проводят лапароскопическую клиновидную резекцию или каутеризацию яичников. Сравнительное изучение различных эндоскопических методов лечения бесплодия при СПКЯ не выявило существенных различий между клиновидной резекций и каутеризацией яичников. Выбор метода лечения зависит от опыта хирурга и оснащения эндоскопической операционной. Применение чревосечения для выполнения клиновидной резекции яичников у пациенток с СПКЯ и бесплодием недопустимо, ввиду возникновения после операции выраженного спаечного процесса в малом тазу, значительно осложняющего дальнейшее лечение больных. Использование различных видов эндоскопического лечения (клиновидной резекции, каутеризации яичников) позволяет восстановить репродуктивную функцию у 35-40% паци-енток, причем наибольшая частота восстановления репродуктивной функции наблюдается в течение первых 6 месяцев после операции. Тактика ведения данного контингента больных после эндоскопической операции определяется рядом факторов. Так, в случае восстановления менструального цикла в течение 3 мес. лечение не проводится, и стимуляция овуляции начинается с 4-го месяца после операции по обычным схемам: эстроген-гестагенами, кломидом или чМГ/чХГ.

В тех случаях, когда после клиновидной резекции яичников восстанов-ления менструальной функции не произошло, стимуляцию овуляции кломифеном начинают через 1—2 мес. Наиболее высокие результаты в плане восстановления репродуктивной функции (68%) у пациенток с СПКЯ отмечаются при использовании поэтапной комбинированной терапии.

Лечение бесплодия у пациенток с СПКЯ при гиперпролактинемии включает в себя назначение на первом этапе лечения агонистов ДА (бромэргокриптин, норпролак, достинекс и т.д.) до нормализации уровня Прл, восстановления овуляции и наступления беременности. В случае отсутствия овуляции, несмотря на нормальный уровень Прл, возможно проведение стимуляции овуляции кломидом или гонадотропными препаратами, лапароскопическая резекция яичников с последующим лечением агонистами ДА.

Недостаточность лютеиновой фазы цикла (НЛФ) — это нарушение функции яичников, характеризующееся гипофункцией желтого тела и сниже-нием уровня прогестерона в плазме крови (Siebel M. et al., 1997). НЛФ может быть диагностирована при нарушении менструального цикла по типу оли-го-менореи и при регулярном ритме менструаций. Причинами НЛФ могут являться: гиперпролактинемия, гиперандрогения, гипотиреоз, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, эндометриоз.

Алгоритм обследования пациенток с НЛФ и регулярным ритмом мен-струаций представлен на рисунке 10.4.

Диагноз НЛФ ставится на основании данных тестов функциональной диагностики: укорочение II фазы цикла менее 10 дней, снижение амплитуды колебаний базальной температуры между I и II фазой цикла менее чем на 0,3°. При НЛФ отмечаются снижение уровня П менее 15 пмоль/л в фазу расцвета желтого тела и неполноценная фаза секреции эндометрия по данным патоморфологического исследования, проведенного на 6-7-й день подъема базальной температуры. Считают, что патоморфологическое исследование эндометрия, которое позволяет оценить его рецепторные способности, является наиболее точным диагностическим признаком НЛФ по сравнению с однократным определением уровня П в фазу расцвета желтого тела. Нередко данное нарушение бывает обусловлено изменением чувствительности рецепторных систем эндометрия к нормальному уровню эстрогенов и прогестерона, что может явиться причиной невынашивания беременности и бесплодия.

Видео: Эндокринные аспекты мужского бесплодия

Рис. 10.4. Алгоритм обследования при регулярном ритме менструаций и НЛФ.

Лечение бесплодия при НЛФ начинают с назначения эст-ро-генгестагенных препаратов по 1 табл. в день с 5-го по 26-й день цикла в течение 2—3 мес. с целью достижения ребаунд-эффекта. Возможно лечение по типу заместительной гормонотерапии чистыми гестагенами по II фазу цикла. Назначают 1% раствор прогестерона по 1,0 мл или оральные гестагены в дозе 10 мг в сутки с 16-го по 25-й день цикла в течение 2-3 мес.

Применение указанных методов лечения ведет к восстановлению репродуктивной функции у 30% пациенток с НЛФ. При отсутствии эффекта от указанной терапии проводят стимуляцию овуляции кломифеном в течение 3—6 циклов в дозе 50-150 мг в сутки с 5-го по 9-й день цикла по стандартной схеме, а при неэффективности — кломифеном и чХГ. Кломифен назначают с 5-го по 9-й день цикла по контролем УЗ мониторинга за ростом фолликулов- чХГ в дозе 4500—5000 ЕД вводят внутримышечно при достижении доминантного фолликула диаметра не менее 18 мм при толщине эндометрия не менее 10 мм. В дальнейшем назначают поддерживающие дозы ХГ по 1000—1500 ЕД с интервалом в 3-4 дня до срока предполагаемой менструации.

Стимуляция овуляции препаратами чМГ также возможна, если другие методы терапии оказались неэффективны. Стимуляцию проводят по схеме, описанной в разделе о гипоталамо-гипофизарной дисфункции под контролем УЗ мониторинга за ростом фолликулов и определения уровня Е2 в плазме крови. Предварительно на 2-й день цикла проводят УЗИ с целью исключения кист яичников и патологии эндометрия. Если НЛФ обусловлена гиперпролактинемией, лечение начинают с назначения агонистов ДА до нормализации уровня Прл и/или наступления беременности. При гиперандрогении и НЛФ терапию начинают с назначения дексаметазона в дозе 0,25 мг (1/2 табл.) в сутки с 1-го дня цикла в непрерывном режиме не менее, чем 6 мес. под контролем ТФД. Дозу дексаметазона в дальнейшем корректируют индивидуально в зависимости от показателей ДЭА-С, К и Т в плазме крови и уровня 17 КС в моче, которые определяют на 5-7-й день каждого цикла лечения. При отсутствии беременности в первые 2 цикла приема препарата с 3 цикла на фоне дексаметазона назначают кломифен с 5-го по 9-й день цикла в суточной дозе 50—150мг в течение 3-5 мес. При неэффективности проводимой терапии возможно на фоне дексаметазона применение чМГи чХГ.

В заключение необходимо отметить, что последовательно проведенное обследование пациенток с различными эндокринными формами бесплодия и поэтапное назначение гормональных методов терапии обеспечивает наступление беременности у 42—75% больных.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!