Гиперпролактинемия

Пролактин (ПрЛ) впервые выделен из гипофиза овец в 1937 г. (White et al.), а идентифицирован в 1970 г. (Lewis et al.). В последующем с разработкой методов определения уровня ПрЛ, расшифровкой его химической структуры и с появлением фармакологических и хирургических методов лечения гиперпролактинемий проблема этой патологии стала интереснейшим направлением в гинекологической эндокринологии и в эндокринологии человека в целом.

Человеческий ПрЛ — это белковый гормон (полипептид), сходен по структуре с гормоном роста и хорионическим соматомаммотропином. Вырабатывается ПрЛ ацидофильными клетками передней доли гипофиза (лактотрофами). Его секреция находится под тоническим ингибиторным контролем гормона гипоталамуса — пролактостатина (пролактин-ингибирующего фактора — ПИФ), который, по-видимому, идентичен дофамину. Предшественник дофамина — L-дофа, используемый в клинике, тормозит секрецию ПрЛ и активизирует секрецию гормона роста (ГР). Тормозит секрецию ПрЛ и гонадолиберин — ассоциированный пептид (ГАП). Наличие же пролактинвысвобождающего фактора (пролактолиберина) окончательно не установлено. Индукторами секреции ПрЛ являются раздражение сосков молочных желез, стрессовые ситуации, половые контакты, сон, физическая активность, гипогликемия, эстрогены. Стимулирующее действие на синтез ПрЛ оказывают нейротрансмиттеры (серотонин, ГАМК, гистамин) и эндогенные опиаты, хотя в физиологических условиях оно не существенно. Такое влияние осуществляется путем ингибирования тормозящего действия дофамина, которое вновь проявляется при блокаде опиатных рецепторов налоксоном (специфическим антагонистом морфина). Циркадный характер секреции ПрЛ проявляется в том, что уровень его повышается в ночное время, перед овуляцией, а также изменяется с учетом колебаний в содержании эстрогенов. Так, в постменопаузальный период секреция ПрЛ снижается. Возрастает уровень ПрЛ во время беременности и лактации (физиологическая гиперпролактинемия). Метаболические процессы ПрЛ проходят в почках и печени, в связи с чем при почечной и печеночной недостаточности развивается гиперпролактинемия.

Основным органом-мишенью для ПрЛ является молочная железа, где он в сочетании с другими гормонами стимулирует развитие специфической ткани и лактацию, синтез белков, жиров и углеводов молока. Для поддержания лактации требуется непрерывная секреция ПрЛ, а ее торможение приводит к прекращению лактации. Выявлены рецепторы ПрЛ и в других органах (печень, почки). Взаимодействуя с многими гормонами центральных и периферических структур, ПрЛ играет важную роль в регуляции репродуктивной функции. Гиперпролактинемия сопровождается различными нарушениями этой функции. Она наблюдается у многих женщин при бесплодии (40—50%), аменорее (10—20%) и других нарушениях менструальной функции.

Основными причинами патологической гиперпролактинемии являются: избыточный биосинтез ПрЛ при гиперфункции гипофиза- гипоталамо-гипофизарная недостаточность по типу синдрома Шиена (синдром «пустого» турецкого седла)- нарушение функции гипоталамуса со снижением продукции ПИФ- аденомы гипофиза, состоящие из клеток, вырабатывающих ПрЛ- гормонально-неактивные опухоли, повреждающие гипоталамус- воспалительные процессы гипоталамо-гипофизарной системы- другие гипоталамо-гипофизарные нарушения с избыточной продукцией ПрЛ- акромегалия и синдром Иценко—Кушинга.

Вторичная гиперпролактинемия наблюдается при различных эндокринных заболеваниях (синдромы Штейна—Левенталя, предменопаузальный и предменструальный, адреногенитальный и др.), применении контрацептивных средств (оральные гормональные средства и ВМС), различных лекарственных препаратов (адренергических, прежде всего ?- и ?-адреноблокаторов, резерпина, транквилизаторов и др.), гормонов (эстрогенов, андрогенов, простагландинов), а также при патологии печени, почек, поджелудочной железы.

Патогенез первичной гиперпролактинемии довольно сложный. Представление о болезни в последние десятилетия существенно изменилось благодаря достижениям нейроэндокринологии. В монографии И.И.Дедова и Г.А.Мельниченко (1985) используются термины «гиперпролактинемический гипогонадизм» (ГГ) и «синдром персистирующей галактореи-аменореи» (СПГА). Первичный ГГ развивается вследствие избыточной секреции ПрЛ пролактофорами при нарушении катехоламинового контроля за ней в связи с патологией продукции пролактолиберина и пролак-тостатина. Гиперфункция пролактофор может приводить в последующем к развитию микро- и макроаденом. Повышение уровня ПрЛ вызывает различные нарушения менструального цикла (ановуляцию, гипоменструальный синдром, аменорею), галакторею, снижение потенции, угнетение стероидогенеза наряду с ги-перандрогенемией. Механизмы развития ановуляции при ГГ различны: сочетанные нарушения выделения ПИФ и люлиберина, катехоламинов- избыток ПрЛ блокирует освобождение люлиберина и нарушает ритмический выброс ЛГ- разнообразные изменения взаимоотношений между гипофизом и гипоталамусом обусловливают патологию менструального цикла, в том числе и ановуляцию. Избыток ПрЛ нарушает стероидогенез в яичниках и надпочечниках, приводя к гипоэстрогенемии и гиперандрогенемии, что в последующем усугубляет гипоталамо-гипофизарно-гонадную дисфункцию. Однако степень многих сдвигов и выраженность различных патологических симптомов не всегда коррелируют со степенью повышения уровня ПрЛ. Агалакторея не всегда сопровождается повышенным уровнем ПрЛ. В период лактации уровень ПрЛ намного ниже (в 10—20 раз), чем в конце беременности, т.е. количество выделяемого молока не коррелирует с уровнем выделения ПрЛ, и связано это со сложной системой регуляции процесса лактации.

Классификация гиперпролактинемий из-за разнообразия их форм представляет определенные затруднения. Различные формы заболевания в историческом плане описывались рядом авторов и называются в литературе по их фамилиям: синдром Аху-мады—Аргонса—дель Кастильо (Argonz, В. del Castillo, 1953) характеризует галакторею-аменорею у нерожавших женщин- синдром Киари—Фроммеля (R. Frommel, 1882- J.Chiari et al., 1855) считается заболеванием, развившимся в послеродовом периоде- синдром Форбса—Олбрайта (AForbes, F. Albright, 1954) отражает микро-и макропролактиному гипофиза, а также опухоли супраселлярной локализации- синдром О`Коннели (O`Connele, 1953) — гиперпролактинемию с галактореей у мужчин. Существует мнение, что перечисленные синдромы у женщин являются стадиями одного заболевания, начавшегося в молодом возрасте с более выраженным проявлением в послеродовом периоде и при длительном течении приводящего к развитию опухолей (микро- и макропролактином). Однако имеется много аргументов против этого. В настоящее время наиболее всеобъемлющей можно считать классификацию, предложенную И.И. Дедовым и Г.А.Мельниченко (1985).



Классификация гиперпролактинемического гипогонадизма

Первичный гиперпролактинемический гипогонадизм

А Гиперпролактинемический гипогонадизм как болезнь Sui generis.

1. Функциональные гипоталамические нарушения.

2. Аденомы гипофиза:

а) микро- и макропролактиномы-

б) пролактиномы в сочетании с аденомами в других эндокринных железах.

3. Гиперпролактинемический гипогонадизм на фоне хронической внутричерепной гипертензии и синдрома «пустого» турецкого седла.

Б. Гиперпролактинемический гипогонадизм как синдром в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями.

1. Акромегалия.

2. Болезнь Иценко—Кушинга и синдром Нельсона.

3. Гормонально-неактивные новообразования гипоталамо-гипофизарной области, перерезка ножки гипофиза:

а) аденомы гипофиза-

б) краниофарингиомы-

в) менингиомы, глиомы, хондромы в области турецкого седла и др-

г) диссеминированные системные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз X).

Вторичный гиперпролактинемический гипогонадизм

1. При поражении периферических эндокринных желез:

а) первичный гипотиреоз-

б) опухоли, продуцирующие эстрогены-

в) синдром Штейна—Левенталя (склерокистоз яичников)-

г) врожденная дисфункция коры надпочечников.

2. Ятрогенные формы, обусловленные приемом медикаментов или введением внутриматочных контрацептивов.

3. Нейрогенные нарушения.

4. Печеночная и почечная недостаточность.

5. Внегипофизарные опухоли, продуцирующие пролактин.



Клиническая картина различается при первичной и вторичной формах гиперпролактинемии. В свою очередь первичная гиперпролактинемия может быть обусловлена функциональными нарушениями или аденомами гипофиза. Основные симптомы гиперпролактинемии: галакторея, нарушения менструального цикла, бесплодие. Другие признаки этого заболевания: головные боли, депрессия, абдоминальные боли, явления гипотиреоза, нарушение зрения (остроты, сужение его периферических и цветных полей).

Галакторея — доминирующий симптом, но не всегда сопутствующий болезни. Чаще галакторея развивается на фоне постоянного или транзиторного повышения уровня ПрЛ. Она может иметь место и при нормальном уровне ПрЛ на фоне различных эндокринопатий (гипо- и гипертиреоз, предменструальный и предменопаузальный синдромы и др.). Нередко галакторея наблюдается при различных формах мастопатии. Наконец, встречается нормопролактинемическая галакторея у практически здоровых женщин. Выраженность галактореи различна: непостоянное выделение капель молока, постоянные капли секрета при надавливании, струйное выделение или обильные капли молока при несильном надавливании и спонтанное его выделение. Диагностируется галакторея пальпаторно, с помощью маммографии, дуктографии, УЗИ, термографии.

Нарушения менструального цикла проявляются нерегулярными менструациями нередко с момента менархе, гипоменструальным синдромом и, наконец, аменореей. По мере прогрессирования болезни развиваются гипоплазия половых органов, особенно яичников (отсюда гиперпролактинемический гипогонадизм), редко склерокистозное их увеличение, сухость в половых органах с затруднением полового акта, снижение либидо, отсутствие оргазма. Нивелируются вторичные половые признаки (поредение волос или облысение в Ах, Р, уменьшение молочных желез) и появляется гипертрихоз.

Исходя из выраженности клинической картины можно выделить четыре группы женщин с гиперпролактинемией по внешнему виду: внешне вполне здоровые- с избыточной массой тела и выраженным гипертрихозом- с ожирением, гипертрихозом и гипоталамическими стигмами.

Бесплодие в большинстве случаев имеет место при гиперпролактинемии. Другие симптомы (депрессия, головные боли, гипотиреоз, абдоминальные боли) встречаются реже.

Обычно гиперпролактинемия развивается у женщин в возрасте 20—45 лет, чаще после родов, абортов или сопровождается бесплодием. При длительном течении болезни нередко формируются аденомы гипофиза и на первый план выходят симптомы гиперкортицизма. Чем раньше выявляется заболевание, тем менее выраженны клинические симптомы и тем эффективнее лечение.

Клинические симптомы вторичных гиперпролактинемий определяются прежде всего признаками основного заболевания. Чаще вторичная гиперпролактинемия развивается при гипотиреозе. Галакторея-аменорея при первичном гипотиреозе связывается с гиперпродукцией тиролиберина, под влиянием которого увеличивается выработка ТТГ и ПрЛ, а последний угнетает синтез гонадотропинов, что приводит к снижению уровня эстрогенов. Заболевание может возникать у девочек в препубертатном периоде, когда на фоне гипотиреоза развивается преждевременное половое созревание с ациклическими маточными кровотечениями и галактореей (синдром Ван-Вика—Громбаха) или у женщин в послеродовом периоде, а также на фоне приема гормональных контрацептивов (синдром Ван-Вика—Россе—Геннеса). Продолжительное течение болезни и в этих ситуациях может привести к образованию пролактином. Основные симптомы такой вторичной гиперпролактинемии — гипотиреоз, галакторея, аменорея. Ятрогенная галакторея возникает вследствие нарушения гипоталамической регуляции секреции ПрЛ на фоне применения лекарственных средств. Чаще это заболевание развивается в тех случаях, когда ранее имели место гипоталамо-гипофизарные нарушения. Ятрогенная гиперпролактинемия также характеризуется нарушением менструального цикла (гипоменструальный синдром, аменорея) и галактореей различной выраженности. Чаще ятрогенную форму болезни вызывают следующие фармакологические средства: гормональные контрацептивы, адренергические препараты (фентоламин, обзидан), верапамил и другие антагонисты кальция, психотропные средства — морфий, героин, резерпин, галоперидол, церукал, реглан. ВМС также способствует появлению ятрогенной гиперпролактинемии. Вторичные гиперпролактинемии с галактореей развиваются при нарушениях стероидогенеза, приводящих как к избытку андрогенов и эстрогенов, так и к снижению эстрогенов (синдром Штейна—Левенталя, эстрогенпродуцирующие опухоли, заболевания коры надпочечников и др.). Гиперпролактинемия возникает и на фоне гипогликемии, в частности при инсулинотерапии сахарного диабета. Из соматических заболеваний, вызывающих гиперпролактинемию с галактореей, чаще отмечаются болезни печени и почек. Возможно, это связано с нарушением метаболизма ПрЛ, который происходит в этих органах, хотя не исключаются при этом и фармакологические эффекты, поскольку при почечной и печеночной недостаточности обычно проводится интенсивная фармакотерапия.

Галакторея не всегда имеет место при гиперпролактинемии и в то же время нередко наблюдается у женщин при нормальном содержании ПрЛ. Нормопролактинемическая галакторея может быть у женщин с эндокринными нарушениями, при фиброзно-кистозной мастопатии, а также у практически здоровых женщин, обычно после беременности в течение 2—3 лет. В последнем случае лечение обычно не требуется.

Диагностика и дифференциальная диагностика болезни проводится поэтапно: сбор анамнеза и жалобы, объективное обследование и применение вспомогательных лабораторно-инструментальных методов. Первый и второй этапы основаны на клинических данных болезни. Обязательны проведение тестов функциональной диагностики, оценка состояния глазного дна и полей зрения. Гормональные методы исследования включают определение уровня гормонов и проведение гормональных проб. Определение уровня ПрЛ в крови является основным диагностическим критерием. При заборе крови следует учитывать возможные колебания уровня ПрЛ в течение суток, фазы цикла, стрессовые и других ситуации. Данные о содержании ПрЛ в сыворотке крови представлены в табл. 8.



Таблица 8.

Показатели уровня пролактина в крови здоровых и больных женщин

Видео: Гиперпролактинемия

Суточные колебания уровня ПрЛ характеризуются его максимальным значением с 24 ч до 8 ч. При патологической гиперпролактинемии, и особенно опухолевого генеза, суточные колебания отсутствуют. При нормопролактинемической галакторее индивидуальные колебания уровня ПрЛ не выходят за пределы максимальных его значений в норме, но в среднем по группе имеется повышенное содержание гормона.

Содержание гонадотропных (ФСГ, ЛГ) и соматотропного гормонов имеет тенденцию к снижению при гиперпролактинемии, особенно при пролактиномах. Уровни ТТГ и АКТГ существенно не отличаются от нормы у больных гиперпролактинемией, за исключением гиперпролактинемии при гипотиреозе, когда содержание ТТГ существенно повышено. При определении уровня в крови половых стероидных гормонов отмечается значительное снижение эстрогенных соединений (в 1,5—3 раза). Фоновый низкий уровень гормонов щитовидной железы (T3, T4) наряду с повышенным содержанием ТТГ в крови позволяют диагностировать первичный гипотиреоз с галактореей, в то время как при других формах галактореи уровень этих гормонов не выходит за пределы нормальных колебаний. Продукция гормонов коры надпочечников при гиперпролактинемии повышается. Ценность гормональных функциональных проб в диагностике гиперпролактинемических состояний неоднозначна. Большее значение они имеют при дифференциальной диагностике гиперпролактинемии различного генеза.

Проба с тиролиберином основана на введении препарата внутривенно в дозе 200—50 мкг с последующим определением уровня ПрЛ в сыворотке крови через каждые 15 мин в течение 1—2 ч. У здоровых женщин уровень ПрЛ повышается уже через 15 мин в 2 раза, при гиперпролактинемии функционального генеза — повышение незначительное, а при опухоли гипофиза уровень ПрЛ не меняется.

Пробы с прогестином и прогестероном, с эстрогенами проводятся и оцениваются по общепринятой методике.

Проба с парлоделом: уровень ПрЛ определяется натощак и через 2 ч после приема 5 мг парлодела. Снижение содержания ПрЛ почти в 2 раза после приема препарата отмечается у больных с функциональной гиперпролактинемией, а при опухолях гипофиза оно не изменяется.

Проба сметоклопрамидом (церукалом) — антагонистом дофамина осуществляется путем введения 10 мг препарата внутривенно. У здоровых людей уровень ПрЛ через 1—2 ч повышается в 7—8 раз, при функциональной гиперпролактинемии — незначительно, а при пролактиномах — не изменяется.

Рентгенологически выявляются опухоли гипофиза (макропролактиномы): изменяются формы и увеличиваются размеры турецкого седла, возникают двойные контуры его дна и стенок. Макропролактиномы более точно можно определить с помощью компьютерной томографии, а микропролактиномы — только методом магнитно-резонансной томографии.

При ЭЭГ и РЭГ исследованиях отмечаются снижение тонуса головного мозга, дисфункция подкорковых структур и нарушения мозгового кровотока.

Дифференциальная диагностика должна проводиться для установления первичных и вторичных форм гиперпролактинемии, функционального или органического генеза болезни. Окончательная диагностика и выбор метода лечения должны осуществляться с участием акушера-гинеколога, эндокринолога, окулиста, нейрохирурга и других специалистов по необходимости.

Лечение проводится дифференцированно с учетом формы и генеза заболевания. Эффективность его существенно возросла с момента синтеза парлодела. В порядке исторической справки можно отметить, что ранее эту патологию лечили бромкамфорой, проводили циклическую терапию эстрогенами с прогестероном, гормонами щитовидной железы, гонадотропинами, кломифеном. Однако при всех перечисленных методах терапии эффект был кратковременным или вообще отсутствовал. Как правило, наступали рецидивы и прогрессирование болезни. Хотя алкалоиды спорыньи рекомендовались для подавления лактации еще в 1930-е годы, новая эра в лечении гиперпролактинемических состояний наступила в 1970-е, когда в клинической практике широко стали использовать полусинтетический алкалоид спорыньи — бромкриптин (парлодел). В настоящее время используют для лечения гиперпролактинемии и другие средства (достинекс, бромергон, метерголин). Метерголин назначается в дозах от 4—8 до 12—24 мг/сут.

При функциональных формах первичной гиперпролактинемии парлодел в дозах 1 —4 таблетки (2,5—10 мг) снижает уровень ПрЛ до нормы и снимает галакторею уже через 2—3 месяца и ранее. Восстановление менструального двухфазного цикла и наступление беременности отмечается у превалирующего большинства таких больных. Различные осложнения (невынашивание, токсикозы, ВПР и др.) на фоне приема парлодела не выше, чем в среднем в популяции. Однако учитывая тератогенные эффекты парлодела, его применение в 1-м триместре беременности не рекомендуется. Для удобства диспансеризации и лечения всех больных с гиперпролактине-мическими состояниями разделяют на отдельные группы.

Первая группа — больные с бесплодием и функциональной гиперпролактинемией. Лечение начинается с 1/4—1/2 таблетки парлодела с увеличением дозы на 1/2 таблетки каждые 2—3 дня и до 2,5—5,0 мг/сут. Контроль за эффективностью терапии осуществляется по уровню ПрЛ в крови, снижению или прекращению галактореи, тестам функциональной диагностики, оценке менструальной и генеративной функции. Максимальная доза препарата может быть доведена до 7,5—10 мг с продолжительностью лечения до 8—10 месяцев. С наступлением беременности парлодел отменяется в течение 1-го триместра, а затем с учетом клинического состояния может быть назначен уже в меньших дозах. Ко второй группе относятся больные с микропролактиномами и бесплодием. Терапия парлоделом проводится по тому же принципу в течение года в больших дозах (до 12,5—15 мг/сут). Третью группу составляют больные с макропролактиномами. Им проводится оперативное лечение (удаление опухоли) или дистанционное облучение рентгеном, телегамматерапия. Терапия парлоделом назначается до и после операции с индивидуальным подбором дозы. В четвертую группу входят все больные с вторичными формами гиперпролактинемии. У них проводится лечение основного заболевания, которое дополняется парлоделом по 2,5—5,0 мг/сут курсами с учетом клинических симптомов. При гиперпролактинемии с синдромом галактореи на фоне первичного гипотиреоза используются также тиреоидные гормоны (тиреокомп, тиреоидин и др.).

При ятрогенной гиперпролактинемии отменяются лекарственные препараты и другие вредные факторы, индуцировавшие ги-перпролактинемию.

Нормопролактинемическая галакторея специального лечения не требует, проходит спонтанно. Возможно применение бромкамфоры, витамина В6 (пиридоксина по 200 мг/сут).

Противопоказания к применению парлодела: хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, сочетанные нейроэндокринные заболевания.

Побочные эффекты при приеме парлодела: диспептические расстройства (тошнота, рвота, метеоризм), снижение АД, головокружения. Они возникают в первые дни приема препарата, а затем исчезают, при необходимости доза препарата снижается.

По показаниям проводится дополнительное лечение по типу циклической гормональной терапии, а также терапия различных сопутствующих соматических заболеваний.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!