Этиология и патогенез
В настоящее время в литературе описано два вида ги-пер-пролактинемии — физиологическая и патологическая. В сообщениях по-следних лет ряд авторов выделяет фармакологическую гиперпролактинемию, обусловленную приемом различных лекарственных препаратов.Физиологическая гиперпролактинемия подробно рассмотрена в главе «Пролактин и репродуктивная функция женщины».
Патологическая гиперпролактинемия возникает в результате функциональных и органических нарушений гипоталамо-гипофизарной области, а также при наличии ряда соматических заболеваний и эндокринной патологии (Йен С. и др. 1998).
Заболевания гипоталамуса:
• опухоли (краниофарингиома, герминома, гамартома, глиома, опухоль III желудочка мозга, метастазы)-
• инфильтративные заболевания (гистиоцитоз X, саркоидоз, туберку-лез)-
• псевдоопухоль мозга-
• артериовенозные пороки-
• облучение гипоталамической области-
• повреждение ножки гипофиза (синдром перерезки ножки гипофи-за).
Заболевания гипофиза:
• пролактинома-
• смешанная аденома (СТГ- и Прл-секретирующие и др.)-
• аденомы гипофиза, происходящие из других клеток аденогипофиза (соматотропинома, тиреотропинома, адренокортикотропинома)-
• синдром пустого турецкого седла-
• краниофарингиома-
• киста кармана Ратке-
• интраселлярная герминома-
• интраселлярная менингиома. Соматические и эндокринные заболева-ния:
• первичный гипотиреоз-
• синдром поликистозных яичников-
• недостаточность коры надпочечников-
• врожденная дисфункция коры надпочечников-
• цирроз печени-
• сахарный диабет-
• хроническая почечная недостаточность (ХПН)-
• оперативные вмешательства на грудной клетке. Эктопическая секреция Прл описана при:
• гипернефроме-
• бронхогенной карциноме.
При заболеваниях гипоталамуса гиперпролактинемия возникает в ре-зультате патологических процессов, повреждающих ядра и тубероинфундибулярные дофаминергические нейроны и/или как следствие блокады поступления ДА в портальную систему. К синдрому «перерезки» ножки гипофиза и блокаде портального кровотока приводят супраселлярные опухоли гипофиза, опухоли гипоталамуса, краниофарингиомы супраселлярной области, герминомы, глиомы, воспалительные процессы, метастазы, артериовенозные пороки. Синтез и секреция ДА нарушается при облучении гипоталамической области, способствуя повышению уровня Прл.
Гиперпролактинемия при заболеваниях гипофиза в большинстве случаев обусловлена наличием опухолей гипофиза — пролактином. Частота органической гиперпролактинемии, обусловленной опухолями гипофиза, в структуре гиперпролактиновых состояний достигает 70%. Аденомы гипофиза, секретирующие Прл представлены микропролактиномами (менее 10 мм в диаметре) и макропролактиномами (более 10 мм) и являются наиболее частой патологией среди всех доброкачественных опухолей гипофиза.
На аутопсии у 9—27% лиц в возрасте от 20 до 86 лет, умерших от раз-личных заболеваний и без клинических проявлений гиперпролактинемии в течение жизни, выявляются аденомы гипофиза, причем около 50% из них со-ставляют пролактиномы. У женщин наиболее часто встречаются мик-ро-пролактиномы. Частота микропролактином среди женщин и мужчин со-ставляет 20:1, макропролактином —1:1. По данным С.Ю.Серпуховитина (1995), увеличение частоты микропролактином у женщин по сравнению с мужчинами наблюдалось в возрастной группе 20-40 лет, в то время как улиц моложе 29 лет, это соотношение составляет 4:1, а старше 40 лет- 1:1.
Пролактиномы чаще всего локализуются в латеральных отделах передней доли гипофиза, где в большом количестве присутствуют лактотрофы, вокруг которых в процессе роста образуется псевдокапсула, облегчающая их удаление в случае оперативного лечения (Дзеранова Л.К., 1999). При электронной микроскопии в большинстве клеток опухоли выявляют секреторные гранулы Прл. Пролактиномы содержат кальциевые включения — кальцифериты, которые среди других опухолей области турецкого седла встречаются в краниофарингиомах и менингиомах. Аденомы, секретирующие Прл, имеют более мягкую консистенцию, чем окружающая гипофизарная ткань, и отличаются от нее серым, коричневым или голубоватыми цветом за счет кровоизлияний в опухоль. Чаще — это солидные опухоли, но встречаются и кистозные образования с признаками дегенерации.
В ранних руководствах аденомы гипофиза классифицировались (по окрашиванию гематоксилином и эозином) на эозинофильные, базофильные и хромофобные. Однако эта классификация недостаточно точна и неудобна для применения в широкой клинической практике. В настоящее время аденомы гипофиза классифицируют по их функциональной активности: пролактинсекретирующая аденома (пролактинома) или аденома, секретирующая кортикотропин (кортико-пролактотрофная) и т.д. Разрабатывается новая номенклатура опухолей гипофиза, базирующаяся на данных иммуноцито-химического исследования ткани опухоли, электронной микроскопии, молекулярно-генетических исследованиях и экспериментах in vitro.
Смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие наряду с Прл корти-котропин, соматотропин, тиреотропин или гонадотропные гормоны, составляют около 17% всех опухолей гипофиза.
Так называемые «нефункционирующие» аденомы гипофиза встречаются в 19—27% случаев. Установлено, что около 25% гормонально-неактивных опухолей гипофиза (без признаков гиперсекреции аденогипофизарных гормонов) на самом деле синтезируют и секретируют ЛГ и ФСГ или их ?- или ?-субьединицы. Эти данные были получены на основании определения цитологической характеристики ткани аденом после нейрохирургического вмешательства.
В клинической практике повышенный уровень Прл определяется у 30-50% больных с акромегалией при соматотропин-продуцирующих аденомах, а также у ряда больных с нефункционирующими аденомами, которые могут сопровождаться гиперпролактинемией за счет сдавления ножки гипофиза при супраселлярном разрастании опухоли. При росте опухоли происходит повреждение или «перерезка» ножки гипофиза с нарушением портального кровотока, в результате чего ДА из гипоталамуса в силу механических причин не доставляется к лактотрофам гипофиза. Некоторые авторы называют такие опухоли «псевдопро-лактиномами».
Гиперпролактинемия, обусловленая повреждением ножки гипофиза, встречается при других патологических процессах в турецком седле: кранио-фарингиоме, пустом турецком седле, метастазах, интраселлярной кисте, кисте кармана Ратке, интраселлярной менингиоме.
Пустое турецкое седло — состояние, при котором гипофиз полностью не заполняет турецкое седло, и оставшееся пространство выстилают оболочки мозга, содержащие спинномозговую жидкость. В этих случаях оно становится как бы продолжением субарахноидального пространства и называется пустым турецким седлом. Размеры турецкого седла при данной патологии практически всегда увеличены.
Различают первичное и вторичное пустое турецкое седло. Первый вариант обусловлен врожденным дефектом диафрагмы седла, открывающим доступ спинномозговой жидкости в турецкое седло и встречается у 10—40% здоровых людей. Физиологические перепады давления спинномозговой жидкости сдавливают гипофиз и приводят к расширению турецкого седла. Внутричерепная гипертензия еще более увеличивает риск его расширения. Первичное пустое турецкое седло чаще выявляется у женщин среднего возраста, страдающих ожирением и повышением давления спинномозговой жидкости. Вторичное пустое турецкое седло возникает вследствие уменьшения размеров или разрушения гиперплазированного гипофиза (опухоли гипофиза) после операции, облучения, лечения агонистами ДА или его аналогами или после кровоизлияния в опухоль гипофиза. Во всех случаях развитию данного состояния предшествует увеличение турецкого седла, обусловленное ростом опухоли гипофиза. При вторичном пустом турецком седле оставшаяся его часть функционирует нормально. В ряде случаев сохраняются остаточные нарушения, связанные с исходным опухолевым процессом или его лечением. В результате у всех этих пациенток развивается функциональная Гиперпролактинемия.
Краниофарингиома — опухоль эмбрионального происхождения, развивающаяся из кармана Ратке. Может оставаться нераспознанной в течение многих лет и наиболее часто проявляется в возрасте 10-20 лет. По строению около 60% краниофарингиом — кистозные образования, 15% — солидные и 25-30% имеют смешанное строение. Опухоль возникает супраселлярно, по мере роста сдавливает зрительный перекрест, гипоталамус и гипофиз.
Гиперпролактинемия при соматических и эндокринных заболеваниях. Первичный гипотиреоз — в ряде случаев может сочетаться с опухолями гипофиза. Клиническая картина заболевания характеризуется наличием аменореи, галактореи, увеличением турецкого седла на краниограмме. Результаты оперативных вмешательств с гистологическим исследованием удаленной ткани показали, что лактотрофы у данного контингента больных представлены гиперплазированными клетками гипофиза без опухолевой трансформации и успешно подвергаются обратному развитию на фоне гормонозаместительной терапии тиреоидными препаратами (Ben-Jonson N., 1996).
Повышение уровня Прл диагностируют у 11—30% женщин с СПКЯ, что может быть связано с гиперпродукцией эстрогенов или возникать как самостоятельное нейроэндокриное нарушение. По одной из гипотез наличие гиперпролактинемии и нарушение синтеза гонадотропинов у данного контингента больных объясняют дефицитом эндогенного ДА.
Нарушение секреции и метаболизма андрогенов выявляют у 40% больных с гиперпролактинемией, однако генез гипер-андрогении остается невыясненным. Было показано, что уровни дегироэпиндростерона-сульфата (ДЭА-С) и андро-стендиона (А-н) в крови могут быть повышены при нормальном уровне яичниковых андрогенов и снижаются до нормы при лечении агонистами ДА. Дексаметазон также подавляет секрецию андрогенов, что подтверждает их надпочечниковое происхождение. Несмотря на то, что почти у каждой второй пациентки с гиперпролактинемией отмечается изменение уровня андрогенов, лишь у некоторых из них выявляются клинические признаки гиперандрогении: гирсутизм и акне. Вероятно, это обусловлено тем, что повышение суммарного уровня андрогенов происходит за счет малоактивных фракций гормонов. Увеличение свободного тестостерона и андростендиона (биологически активных) наблюдается только у половины женщин с гирсутизмом. Повышение уровня свободного тестостерона, отмеченное у пациенток с аденомами гипофиза, связывают со снижением уровня тестостерон-связывающего белка под влиянием высоких концентраций Прл.
Гиперинсулинемия нередко ассоциируется с повышенным уровнем Прл. Предполагают, что Прл обладает прямым стимулирующим влиянием на ?-клетки поджелудочной железы и может играть роль в развитии печеночной или периферической резистентности к инсулину.
Умеренное увеличение секреции Прл может наблюдаться при циррозе печени и происходит вследствие усиленной продукции эстрогенов, низкого содержания тироксина, а также изменений в центральном метаболизме моноаминов.
Эктопическая продукция Прл является редким явлением и описана при карциноме бронхов, гипернефроме. Механизм возникновения нарушения секреции Прл при данных заболеваниях до настоящего времени не уточнен. Повышение уровня Прл выявляется в 20-30% случаев при хронической почечной недостаточности и встречается у 80% больных, находящихся на диализе. Нарушение метаболических процессов при уремии может влиять как на процессы связывания ДА с лактотрофами, так и вызывать изменение их рецепторной активности.
Фармакологическая гиперпролактинемия может быть обусловлена применением различных лекарственных препаратов, к которым относят-ся:
• ингибиторы рецепторов ДА: нейролептики групп фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, бензамидов, дифенилбутилпиперидина-
• противорвотные средства: домперидон, мотилиум, метоклопра-мид-
• препараты, истощающие запасы ДА: резерпин-
• ингибиторы синтеза ДА: метилдопа, кардидопа, леводопа, бе-несразид-
• лекарственные средства, тормозящие метаболизм ДА и его секрецию срединным возвышением: опиаты, морфин, героин,кокаин-
• антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов: циметидин, ранитидин, фамотидин-
• трициклические антидепрессанты: амитриптилин, анафранил, доксепин, мелипрамин-
• эстрогены, комбинированные эстроген-гестагенные препараты, ципротерон ацетат (входит в состав Диане-35)-
• стимуляторы серотонинергической системы: амфетамины, галлюцино-гены-
• антагонисты кальция: верапамил.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
