Принципы терапии гиперпролактинемии

Видео: Синдром гиперпролактинемии при нейролептической

Методы и схемы лечения больных с гиперпролактинемией зависят от формы заболевания (органическая или функциональная) и заключаются в удалении пролактиномы или в подавлении секреции Прл.

В процессе терапии решаются задачи торможения роста, деструкции или удаления пролактином гипофиза, что приводит к восстановлению менструальной и репродуктивной функции.

В настоящее время для лечения гиперпролактинемии применяются хи-рургический, лучевой и медикаментозный методы.

При функциональной гиперпролактинемии проводится только медика-ментозная терапия.

При органической гиперпролактинемии применяют хирургические, лу-чевые или медикаментозные методы лечения.

Хирургическое лечение. В настоящее время известны два метода удаления опухолей гипофиза: транссфеноидальный и интракраниальный (трансфронтальный). При трансфеноидальном доступе подходят к гипофизу через основную пазуху, задняя стенка которой одновременно является передней и нижней стенками турецкого седла, при транскраниальном — через кости свода черепа.

Показаниями к хирургическому лечению являются:

• макропроактиномы (опухоли, сдавливающие зрительный перекрест, прорастающие в сфеноидальный синус, сопровождающиеся ликвореей- кровоизлияние в опухоль)-

• микропролактиномы (в случае отказа пациентки от медикаментозной терапии)-

• микро- и макропролактиномы, рефрактерные к терапии агонистами ДА при дозе бромкриптина более 20 мг/сут., каберголина более 3,5 мг/сут., хинаголида более 0,6 мг/сут.)-

• непереносимость агонистов ДА.

Успех операции определяется размерами опухоли и квалификацией хи-рурга. Пролактиномы менее 10 мм легче поддаются оперативному лечению, более 10 мм — труднее. Частота излеченности с восстановлением менструального цикла при микроаденомах в ближайшие сроки после операции составляет 70—80%, при макроаденомах 40%. В последующие 6 лет после хирургического лечения рецидивируют более 50% аденом (70% микроаденом и 10% макроаденом).

Успешно выполненная операция обладает очень важным преимуществом одноразовой процедуры, однако несет в себе опасность нарушения нормальных тропных функций гипофиза и возникновения таких патологических состояний, как пангипопитуитаризм (выпадение тропных функций гипофиза), ликворея, несахарный диабет.

Лучевая терапия. Используют высоковольтное облучение кобальтовыми или протоновыми лучами. Продолжительность кобальтотерапии — 4-5 нед. В результате лечения останавливается рост опухоли. Облучение протоновым пучком чаще применяют для лечения больных с опухолями гипофиза, секретирующими гормон роста. Положительный эффект после облучения аденомы развивается постепенно в течение 12-30 месяцев.

Результаты облучения еще менее надежны, чем хирургические. Уровень Прл в плазме крови нормализуется и сохраняется в течение нескольких лет. Однако в ряде случаев возникают показания к дополнительному проведению медикаментозной терапии. Осложнения лучевой терапии проявляются в виде нарушения со стороны полей зрения, паралича глазодвигательных мышц, развития пангипопитуитаризма в течение 10 лет и более от момента облучения. У некоторых больных, несмотря на нормализацию уровня Прл, не происходит восстановления менструальной и репродуктивной функции.

Медикаментозное лечение. Широкое внедрение в клиническую практику агонистов дофамина практически решило проблему терапии гиперпролакти-новых состояний и явилось своеобразной альтернативой хирургического и лучевого лечения. Лекарственные препараты назначаются при всех видах гиперпролактинемии, за исключением органической патологии гипофиза, требующей экстренного хирургического лечения или лучевой терапии (Мельниченко Г.А., 1990- Овсянникова Т.В., 1990).

В настоящее время в России применяются следующие лекарственные препараты — агонисты дофамина, или дофаминомиметики:

Производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые): Препараты 2-бром-?-эргокриптина (бромкриптина):

• содержащие 2,5 мг бромокриптина: бромкриптин и лак-тодель-

• содержащие 5 и 10 мг бромкриптина: бромкриптин-

• содержащие 2,5 мг бромкриптина мезилата: парлодел, серокриптин, апо-бромкриптин-

• содержащие 2,5 и 10 мг бромкриптина метансульфата: бромэр-гон.

Препараты 2-бром-а-эргокриптина (бромкриптина) и 2-бром-р-эргокриптина мезилата: абергин (ПЭЗ НПО ВИЛАР, Россия), 4 мг в таблетке.

Препараты каберголина: достинекс, таблетки по 0,5 мг.

Производные трициклических бензогуанолинов (неэрголино-вые):

Препараты хинаголида: норпролак, таблетки по 0,025- 0,05- 0,075 и 0,15мг.

Бромкриптин и его аналоги подавляют секрецию Прл посредством стимуляции рецепторов ДА, не влияя на нормальные уровни других гипофизарных гормонов. Описана способность бромкриптина оказывать непосредственное влияние на опухолевые клетки гипофиза.

Дозу препарата подбирают индивидуально. С целью снижения побочных реакций прием парлодела начинают с 1/4 табл. в сутки, увеличивая постепенно в течение 5-10 дней до 1 табл. в сутки. У пациенток с функциональной гиперпролактинемией суточная доза парлодела, как правило, не превышает 5 мг, при продолжительности лечения 6 мес. При микропролактиномах суточная доза препарата составляет 5-7,5 мг (2—3 табл.), при макропролактиномах — 10-12,5 мг (4—5 табл.). Наиболее эффективной является непрерывная схема медикаментозной терапии. Регресс опухоли отмечается через 12—18 мес. Побочное действие препарата отмечается, как правило, в течение первых дней лечения и проявляется в виде гипотонии, тошноты, головокружения, слабости и иногда рвоты.

Абергин является единственным отечественным препаратом, стимули-рующим ДА рецепторы на уровне гипоталамуса. В одной таблетке содержится 4 мг бромкриптина. Препарат обладает более продолжительной Прл-ингибирующей и нейротропной активностью по сравнению с другими препаратами бромкриптина. При пероральном приеме всасывается из кишечника более длительно, поэтому активная концентрация абергина в плазме крови достигается плавно и более длительно удерживается в тканях и органах.

Дозу препарата подбирают индивидуально от 4 до 16 мг в сутки на 2—3 приема во время еды.

Побочной реакцией абергина является гипотоническое действие, которое менее выражено по сравнению с другими препаратами бромкриптина

Норпролак, — длительно действующий препарат, дофаминомиметик, оказывающий подавляющее действие на уровень ПРЛ, но не влияющий на уровень других гормонов гипофиза. Биологическая активность препарата в 35 раз выше, чем у бромкриптина. Клинически значимое снижение уровня Прл в плазме крови отмечается уже через 2 ч после приема препарата и достигает максимума в интервале 4—6 ч. Эффект сохраняется примерно в течение 24 ч.

Доза препарата подбирается индивидуально при начальной дозе 0,025 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В течение последующих 3 дней назначают ежедневно в суточной дозе 0,05 мг. С 7-го дня лечения ежедневная суточная доза составляет 0,075 мг. При необходимости проводят дальнейшее постепенное (с интервалами не менее одной недели) увеличение дозы до достижения оптимального эффекта. Средняя суточная доза составляет 0,075-0,15 мг. Норпролак оказался эффективным у 50% больных, резистентных к терапии, проводимой препаратами бромкриптина.

Побочные эффекты сходны с таковыми у бромкриптина, но выражены незначительно.

Достинекс — производное эрголина пролонгированного действия- длительно действующий агонист D2-рецепторов лактотрофов гипофиза. Подавляет секрецию ПРЛ и не влияет на уровни других гипофизарных гормонов, в том числе и на гормон роста, уровень которого снижается под действием препаратов бромкриптина. Снижение уровня Прл в плазме крови отмечается через 3 ч после приема препарата и сохраняется в течение 7-28 дней у пациенток с гиперпролактинемией и до 14—21 дней — при подавлении послеродовой лактации. Достинекс быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5—4 ч.

Доза препарата составляет 0,5 мг (1 табл.) 2 раза в неделю в течение 4 нед. с последующим контролем уровня Прл. При необходимости возможно увеличение недельной дозы на 0,5 мг. Средняя терапевтическая доза составляет 0,5-1 мг в неделю и может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю. При назначении дозы 1 мг в неделю и выше, препарат следует принимать в 2 или больше приемов в неделю, в зависимости от его переносимости. При отмене достинекса устойчивое снижение уровня ПРЛ может продолжаться длительно, в течение 3—6 мес. После восстановления регулярных менструальных циклов рекомендуется прекратить прием препарата за месяц до предполагаемого зачатия для предотвращения возможных побочных воздействий на плод. В случае наступления беременности на фоне приема препарата следует прекратить его применение.

Побочные эффекты те же, что и у бромкриптина, но менее выраженные. В случае выраженных побочных реакций возможно временное снижение дозы с последующим постепенным ее увеличением.

Все дофаминергические препараты снижают уровень Прл в плазме крови, одновременно уменьшая размеры опухоли при органической гиперпролактинемии. Однако снижение концентрации Прл не обязательно коррелирует с уменьшением размеров аденомы. Длительность медикаментозной терапии зависит от генеза гиперпролактинемии (функциональная или органическая), а при органической гиперпролактинемии и от вида патологии (микро- или макропролактинома гипофиза). Сроки нормализации уровня Прл, частота восстановления овуляции и наступления беременности определяются характером гиперпролактинемии и зависят от исходного уровня Прл.

Оптимальные сроки терапии препаратами бромкриптина до наступления беременности составляют: при микро-пролактиномах гипофиза — не менее 12 мес., при макропро-лактиномах - не менее 18—24 мес. Решать вопрос о возможности наступления беременности целесообразно, если уменьшение макроаденомы в размерах подтверждено повторным обследованием (МРТ и КТ). Сравнительный анализ различных режимов терапии препаратами бромкриптина указал на относительно низкую эффективность прерывистых курсов (23%) по сравнению с непрерывным приемом препарата (79,7%).

Если у пациенток с пролактиномами гипофиза овуляторный менстру-альный цикл восстанавливается ранее указанных сроков, целесообразно рекомендовать предохранение от беременности. Контроль над снижением уровня Прл должен проводиться ежемесячно: на 5—7-й день при восстановлении менструального цикла или 1 раз в 30 дней при отсутствии менструаций. Динамическое исследование Прл позволяет подобрать дозу препарата и определить сроки лечения. Отсутствие самостоятельных менструаций на фоне медикаментозного лечения свидетельствует о сохранении повышенного уровня Прл и не является показанием для дополнительного назначения гестагенов или циклической гормональной терапии с целью скорейшего восстановления менструальной функции. Наш собственный опыт свидетельствует о нецелесообразности применения индукторов овуляции у пациенток с пролактиномами гипофиза, так как для каждой больной временные параметры регресса опухоли, снижения уровня Прл и восстановления нормальных взаимоотношений в гипотала-мо-гипофизарно-яичниковой системе индивидуальны (от 6 мес. до 2 лет). Маркером благополучия репродуктивной системы является восстановление овуляторного менструального цикла на фоне агонистов ДА без назначения каких-либо гормональных препаратов.

Частота восстановления репродуктивной функции у пациенток с органической гиперпролактинемией на фоне терапии агонистами ДА составляет 79% (85% - при микропролактиномах и 44% — при макропролактиномах гипофиза).

Тактика ведения пациенток с функциональной гиперпролактинемией и пролактин-секретирующими аденомами, не заинтересованных в восстановлении репродуктивной функции, включает в себя оперативные, лучевые, а также медикаментозные методы терапии.

В настоящее время для лечения макроаденом рекомендуют применение как можно более низких доз препаратов бромкриптина. Уменьшение размеров опухоли может наблюдаться при дозе 5—10мг в сутки. При динамическом уменьшении аденомы, ежедневное количество препарата может быть снижено до минимальной дозы, поддерживающей нормальную концентрацию Прл в плазме крови. Уровень гормона используют в качестве маркера адекватности проводимого лечения. Отмена препарата при неадекватно проведенном лечении может привести к повторному росту опухоли, поэтому лечение должно быть длительным. Рефрактерность аденомы к агонистам ДА развивается крайне редко.

Выбор метода лечения следует оставлять за пациенткой. Задачей врача является четкое изложение возможных вариантов терапии и их исходов. Больная может предпочесть оперативное лечение, которое является полностью обоснованной манипуляцией.

Назначение агонистов ДА в качестве предоперационной терапии в течение короткого периода времени (нескольких недель) с целью уменьшения размеров опухоли может облегчить ход оперативного вмешательства, в то время как медикаментозная терапия в течение 3 месяцев и более зачастую сопровождается фиброзом, усложняет полное удаление опухоли и увеличивает вероятность выпадения других функций гипофиза.

Примерно 10% всех макроаденом не подвергаются обратному развитию при применении агонистов ДА. Оперативное вмешательство показано в тех случаях, когда несмотря на нормализацию уровня Прл, аденома не уменьшается в размере и представляет собой нефункционирующую опухоль, которая нарушает поступление ДА в гипофиз.

Препаратами выбора для лечения пролактин-секретирующих микроаденом у пациенток, не желающих иметь беременность, без сомнения являются агонисты ДА. Главный вопрос состоит в следующем: должна ли применяться длительная терапия агонистами ДА для восстановления функции яичников у пациенток с аменореей-галактореей на фоне гипоэстрогении или возможно назначение эстрогенов? Результаты ряда клинических исследований показали возможность применения заместительной гормональной терапии для улучшения состояния костной и сердечно-сосудистой систем. Низкодозированые оральные контрацептивы могут быть назначены пациенткам, нуждающимся в контрацепции. Влияние эстрогенов на рост опухоли в исследованиях последних лет не доказано.

Динамическое наблюдение. В многочисленных клинических исследова-ниях было показано, что микроаденомы гипофиза практически не увеличиваются в размерах и не трансформируются в макроаденомы. Таким образом, нет необходимости повторного частого применения МРТ или КТ у данного контингента больных. При наличии микроаденомы динамический контроль (МРТ или КТ) проводят 1 раз в год, при наличии макропролактиномы — через 3—6 мес., затем ежегодно. Контроль за уровнем Прл в плазме крови при его нормализации осуществляют при микро- и макроаденомах гипофиза через 3, 6, 12 мес. и далее ежегодно. Увеличение уровня Прл в плазме крови не всегда свидетельствует об увеличении микроаденомы. Для снижения экономических затрат на динамическое обследование при микроаденомах, можно использовать в качестве скринингового метода краниографию 1 раз в год, а обследование с использованием МРТ и КТ проводить тем пациенткам, у которых отмечены изменения на краниограмме, увеличение уровня Прл в плазме крови, появление головных болей и/или проблем со зрением.

Отдаленные результаты лечения гиперпролактинемии. Восстановление менструальной (48%) и репродуктивной (21%) функций после беременности и родов являются критериями излеченности заболевания (Harroti N., 1996). Ис-ходная концентрация Прл в плазме крови и процент ее снижения на фоне терапии агонистами ДА - важные прогностические признаки восстановления репродуктивной функции. Независимо от генеза гиперпролактинемии наиболее перспективны в этом плане пациентки с исходным уровнем Прл менее 3500 мМЕ/л при снижении концентрации гормона под влиянием препаратов бромкриптина более чем на 50%.

Спонтанное восстановление менструально-репродуктивной функции после родов возможно на фоне умеренного повышения концентрации ПРЛ в плазме крови. По нашим наблюдениям, овуляция восстанавливалась при средней концентрации гормона 913 (875-954) мМЕ/л, беременность наступала при среднем уровне гормона 524 (344-606) мМЕ/л. Повторные беременности не оказывали отрицательного влияния на течение заболевания. С каждой последующей беременностью, наступившей спонтанно или на фоне медикаментозного лечения, происходило снижение уровня Прл по сравнению с исходными показателями до лечения.

Диспансерному наблюдению подлежат все пациентки с гиперпролакти-немией после оперативного или лучевого лечения, после медикаментозной терапии, а также беременности и родов.

Частота восстановления менструально-репродуктивной функции у дан-ного контингента больных зависит от степени подавления патологически измененных лактотрофов агонистами ДА в процессе лечения, о чем свидетельствует уровень Прл, определяемый перед наступлением беременности, в раннем послеродовом периоде и при динамическом наблюдении в течение 2—3 лет.

Профилактические курсы медикаментозной терапии после родов пока-заны всем пациенткам, так как позволяют восстановить менструальную функ-цию в течение 1—6 мес. лечения у подавляющего большинства больных и практически исключают рост опухоли гипофиза. Вероятность рецидива забо-левания выше у женщин, нелеченных препаратами бромкриптина после родов. Показаниями к повторным курсам терапии являются увеличение уровня Прл в плазме крови, нарушение менструального цикла, неврологические или зри-тельные нарушения, изменения на краниограмме. Длительность терапии зависит от клинической формы заболевания и колеблется от 6 месяцев до нескольких лет.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!