Опыт клинического применения таргетных препаратов при раке яичников

Видео: Передовые методы лечения рака появляются в Украине

Учитывая важнейшую роль гена ТР53 и его продукта белка р53 в патогенезе инвазивного рака яичников были предприняты попытки восстановить работу нормального гена за счет переноски его в опухолевую клетку с помощью аденовирусного вектора. В результате введения аденовирусного вектора в асцит при наличии метастазов по брюшине у части больных раком яичников наблюдалось кратковременное снижения уровня СА-125. Мутированный ТР53 был использован для селективного лизиса опухолевых клеток рака яичников с пoмoщью генетически модифицированного аденовируса ONYX-015. При внутрибрюшинном введении этого препарата не отмечено противоопухолевого эффекта.

Рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) представлен в избыточном количестве на мембране опухолевых клеток рака яичника в 70% случаев. Гиперэкспрессия РЭФР является одной из основных причин активации сигнального пути PI3K. Предклинические исследование показали способность ингибиторов РЭФР тормозить опухолевый рост клеток рака яичника. Однако проведенные клинические исследования с ингибиторами тирозинкиназы РЭФР эрлотинибом и гефитинибом, а также МКА непосредственно к РЭФР цетуксимабом и панитумумабом продемонстрировали минимальную клиническую активность. Примерно у 5-7% больных раком яичников наблюдается гиперэкспрессия HER-2. При назначение трастузумаба 47 больных с гиперэкспрессией HER-2 частота противоопухолевого эффекта составила лишь 7%.

Не отмечено клинического выигрыша от использования иматиниба у больных раком яичников, теоретическим показанием к назначению которого является активация рецепторов КIT и фактора роста, выделенного из тромбоцитов (PDGF), в опухолевых клетках рака яичника.

Было обнаружено, что на мембране клеток рака яичников (за исключением муцинозного) экспрессирован рецептор фолатов ? (?-ФР). Соединяясь с фолатами, рецептор индуцирует эндоцитоз, благодаря чему фолаты попадают в цитоплазму опухолевой клетки и служат источником для синтеза ДНК. Фарлетузумаб (MORAb-03), является гуманизированным моноклональным анителом к ?-ФР, связывание с котором блокирует транспорт фолатов в опухолевую клетку и процесс опухолевой пролиферации. Одновременно комплекс ?-ФР-фарлетузумаб увеличивает антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, следствием чего является лизис опухолевой клетки. В рамках II фазы была изучена противоопухолевая эффективность фарлетузумаба у больных с первым платиночувствительным рецидивом, развившимся в сроки от 6 до 18 месяцев после прекращения химиотерапии с включением карбоплатина и паклитаксела. Препарат назначали в дозе 100 мг/м2 в/в еженедельно 28 больным, из них 25 получали препарат по меньшей мере 9 нед. При оценке эффекта у 3 больных отмечено снижение СА-125, стабилизация процесса отмечена у 10 (40%) больных. У 44 больных фарлетузумаб был добавлен к проводимой химиотерапии второй линии карбоплатином и таксанами. При завершении терапии нормализация СА-125 была отмечена у 89% больных, частота объективного противоопухолевого эффекта и медиана времени до прогрессирования составили 70% и 10 мес. соответственно. У 9 (21%) больных продолжительность второй ремиссии была длиннее первой. По переносимости фарлетузумаб демонстрировал минимальную токсичность, в редких случаях отмечена реакция гиперчувствительности на первое введение препарата. Полученные данные указывают на возможный синергизм противоопухолевого действия фарлетузумаба и химиотерапии у больных с платино-чувствительным рецидивом. Данная гипотеза в настоящее время изучается в рамках многоцентрового рандомизированного исследования.

Другой перспективной мишенью при раке яичников является ангиогенез – процесс образования новых сосудов в опухоли, необходимый для доставки питательных веществ и кислорода к опухолевым клеткам и служащий основным путем отдаленного метастазирования. Ключевым регулятором опухолевого неоангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторы, расположенные на мембране клеток предшественников эндотелия сосудов и гемопоэтических стволовых клеток, которые циркулируют в крови.

Под воздействием VEGF, продуцируемого опухолевыми клетками, циркулирующие клетки предшественники эндотелиоцитов концентрируются в зоне опухолевого роста и дают начало новым сосудам. Показано, что при опухолях яичника повышение концентрации VEGF в крови является неблагоприятным прогностическим фактором. Одновременно VEGF задействован в патогенезе образования асцита при раке яичников за счет увеличение проницаемости сосудов. Поэтому VEGF представляется перспективной мишенью для таргетной терапии у больных раком яичников.

Бевацизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к VEGF, имеющее высокую связывающую способность, что приводит к подавлению функции VEGF. Использование бевацизумаба у экспериментальных животных с пересаженными опухолями рака яичника человека приводит к торможению опухолевого роста и препятствует образованию асцита. У больных раком яичника с рецидивом заболевания после ранее проведенных линий химиотерапии эффективность бевацизумаба составила 15-25%, медиана времени до прогрессирования 4,5-5,5 мес. Большинство больных относились к группе платино-резистентных и ранее получили 2 и более линий химиотерапии, что заставляет рассматривать полученные результаты как весьма интересные. При проведении этих исследований выяснилось, что бевацизумаб обладает серьезной токсичностью. Кроме повышения артериального давления и частоты венозного и артериального тромбозов, у больных раком яичника на фоне лечения бевацизумабом отмечена перфорация кишечника, частота которой в исследовании Cannnistra et al. составила 11%. Было сделано предположение, что назначение бевацизумаба в первой линии, возможно, уменьшит частоту этого опасного осложнения.

В двух исследованиях была изучена эффективность и токсичность бевацизумаба в сочетании с химиотерапией первой линии карбоплатином и паклитакселом. Частота объективного эффекта составила 78-80%, при этом не отмечено ни в одном случае перфорации кишки. Добавление бевацизумаба не увеличило токсичность химиотерапии и добавило повышение артериального давления у части больных. Данные исследования послужили основанием для проведения рандомизированных исследований совместного применения бевацизумаба и первой линии химиотерапии. В исследовании Гинекологической онкологической группы 218 (GOG-218) больные III-IV стадиями рака яичников после оптимальной или субоптимальной циторедукции получают стандартную химиотерапии первой линии карбоплатином и паклитакселом. Начиная со второй курса, больные I группы получают плацебо, больные второй группы бевацизумаб в дозе 15 мг/кг каждые 3 нед. на фоне 5 курсов химиотерапии, больные третьей группы будут получать бевацизумаба на фоне химиотерапии и после ее окончания (16 введений каждые 3 нед.). Основными критериями эффективности являются продолжительность жизни, время до прогрессирования и качество жизни.

Предварительные итоги исследования GOG-218 были доложены на конгрессе ASCO 2010 года. В исследование было включено 1873 больных (см. табл. 4). Добавление бевацизумаба на фоне химиотерапии не привело к заметному улучшению результатов лечения, но увеличило токсичность терапии за счет увеличения частоты повышения АД и перфораций кишечника, которая, тем не менее, оставалась на приемлемом уровне. В группе с бевацизумабом и после окончания химиотерапии отмечается достоверное увеличение времени до прогрессирования на 3,8 мес. по сравнению с контрольной группой. Однако этот выигрыш во времени до прогрессирования не привел к существенному увеличению продолжительности жизни.

Короткий срок наблюдения (медиана которого составила всего 17,4 мес.) не позволяет сделать окончательные выводы и требует дальнейшего наблюдения за пациентами. Комбинация химиотерапии и бевацизумаба обладала хорошей переносимостью, хотя при добавлении бевацизумаба несколько увеличилась частота кишечных перфораций и эпизодов повышения АД.

Таблица 4

Предварительные результаты исследования GOG 218

Видео: Иммунотерапия - лечение немелкоклеточного рака легкого

Значение бевацизумаба у больных раком яичников будет продолжено в рамках исследования ICON-7, где он будет добавлен к химиотерапии первой линии, и совместно с химиотерапией у больных с платиночувствительными рецидивами.

Результаты этих исследований, а также продолженного наблюдения за больными в исследовании GOG-218, позволят более точно определить целесообразность использования моноклональных антител к VEGF для улучшения результатов лечения больных раком яичников на разных стадиях болезни.

Кроме моноклональных антител к VEGF, для блокирования VEGF-сигнального пути использовали ингибиторы тирозинкиназы рецептора VEGF. Проведенные II фазы изучения пазопаниба, сунитиниба, сорафениба и цедираниба показали умеренную противоопухолевую активность (10-15% частичных регрессий) при хорошей переносимости у больных с платино-резистентными рецидивами. Не отмечено эпизодов кишечной перфорации при использование пероральных ингибиторов тирозинкиназ.

Фермент поли (ADP-рибоза) полимераза, сокращенно PARP играет ключевую роль в поддержании пространственной структуры молекулы ДНК за счет сшивания разрывов цепей ДНК. Ингибирование функции этого фермента ведет к множественным разрывам цепей ДНК с нарушением процесса репликации и остановке деления. Способностью репарации двухцепочечных разрывов молекулы ДНК обладают продукты генов BRCA1 и 2.

Примерно 10-15% эпителиального рака яичников носит наследственный характер и обусловлено мутацией генов BRCA1 и 2 и отсутствием механизма репарации ДНК при ее одновременном разрыве. В случае выключение у носителей мутации BRCA1 и 2 функции PARP опухолевая клетка утрачивает способность восстанавливать пространственную структуру ДНК, что приводит к остановке клеточного деления.

Олапариб – пероральный синтетический ингибитор PARP в предклинических исследованиях продемонстрировал способность ингибировать рост клеток рака яичников, при этом его эффективность была в 1000 раз больше при дефиците функции продуктов генов BRCA1 и 2. В рамках II фазы у 46 больных раком яичников с мутацией генов BRCA1 и 2 частота объективных эффектов составила 41% с медианой продолжительности эффекта 30 недель. Эффекты от назначения олапариба наблюдались как при платиночувствительных, так и при платинорезистентных рецидивах заболевания. Олапариб обладает хорошей переносимостью, вызывая у части больных тошноту и рвоту, потерю вкуса, анорексию и слабость. В настоящее время продолжается изучение сразу нескольких ингибиторов PARP отдельно или в сочетании с химиотерапией у больных раком яичников с наличием мутации генов BRCA1 и 2.

Теоретически использование ингибиторов PARP целесообразно и у больных спорадическим раком яичников. Доказано, что при спорадическом раке яичников более чем у 50% имеется выключение функции генов BRCA1 и 2 за счет других механизмов, в частности гипометиляции их промотеров.

Таким образом, возникает состояние отсутствия функции генов BRCA1 и 2 без их мутационных изменений. Это является основанием для изучения использования ингибиторов PARP при спорадическом раке яичнике на разных этапах лечения.

Заключение

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что на молекулярно-генетическом уровне рак яичников объединяет группу заболеваний, отличающихся по своим биологическим и клиническим свойствам и требующих различных лечебных подходов. Особенно, если мы имеем в виду таргетную терапию, выбор препаратов и ожидаемая эффективность которой зависит от наличия в опухоли мишени. Выключение данной мишени приведет к потере важнейших свойств опухолевой клетки, таких как неограниченная пролиферация, инвазия, метастазирование и т.д. Это делает актуальным определение мишеней для различного вида таргетных препаратов в опухолевой ткани, обнаружение биомаркеров предсказывающих эффективность ее поражения, и, наоборот, резистентность к планируемому назначению таргетного препарата. На это потребуется много времени и сил, однако очевидно, что рано или поздно мы уйдем от эмпирического назначения цитотоксической химиотерапии (в случае эпителиального рака яичника комбинации производных платины и таксанов всем больным независимо от гистологических и биологических свойств опухоли) к индивидуальному подбору таргетных препаратов на основании молекулярно-биологических свойств опухолевой ткани и стромы.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!