Выбор мишени для таргетной терапии рака яичников

Видео: Нежелательные явления таргетной терапии

Прежде чем обсуждать вопрос о таргетной терапии рака яичников, следует решить, что может служить мишенями для данной терапии. Это непростой вопрос, принимая во внимание гетерогенность опухолей яичника на клеточном и молекулярном уровнях. В литературе существует огромное число исследований по связи экспрессии или мутации различных генов и их продуктов в опухоли с клиническим течением болезни. Однако ни одно из них не обнаружило молекулярные нарушения, которые бы встречались с высокой частотой и определяли характер течения заболевания, что сделало бы подобные нарушения перспективной мишенью для таргетной терапии.

Считается, что карцинома яичника возникает из мезотелия – эпителия покрывающего гонады, и, подвергаясь в процессе развития дедифференцировке превращается в низко дифференцированную опухоль, способную к инвазии по брюшине в пределах брюшной полости и метастазированию в отдаленные органы. Серозные пограничные опухоли выделяли в отдельную нозологию, поскольку они редко трансформируются в серозный рак яичников. В то же время пограничные муцинозные опухоли часто служат предшественником муцинозного рака. Проведенный в последние годы молекулярно-генетический и клинико-морфологический анализ пограничных и инвазиных опухолей яичников позволил предложить два принципиально различных пути канцерогенеза.

Первый путь характерен для высокодифеерецированной серозной аденокарциномы, муцинозного, эндометриоидного и светлоклеточного раков яичников. Опухоли первого типа, как правило, возникают на месте хорошо описанных предшественников, в частности из пограничных опухолей.

Второй путь характерен для низкодифференцированной серозной аденокарциномы, злокачественной мезодермальной опухоли и низкодифференцированного рака яичников, отличающихся агрессивным течением и возникающих без каких-либо предшественников.

На молекулярном уровне опухоли первой группы характеризуются наличием мутацией генов KRAS, BRAF, PTEN и ?-катенина, присутствием дикого типа гена TP53, относительно генетической стабильностью. Опухоли второй группы характеризуются наличием мутации гена TP53, выраженной генетической нестабильностью и отсутствием мутаций генов, характерных для опухолей первой группы.

Это говорит о том, что функциональное состояние p53 является определяющим фактором на пути развития разных видов опухолеи?: при нормальнои? функции p53 возникают опухоли с низким потенциалом малигнизации и опухоли низкои? степени злокачественности (1 группа), нарушение же функции p53 определяет развитие рака яичников высокои? степени злокачественности (2 группа). Накапливается все больше сведений, что опухоли второго типа изначально возникают в мезотелии, выстилающем брюшину и фаллопиевы трубы и поражающие яичники вторично.

Таблица 1

Молекулярная классификация эпителиального рака яичников

Изучение рака яичников обнаружило многочисленные генетические и эпигенетические нарушения в опухолевых клетках. Активация генов происходит вследствие амплификации, мутации или гипометилирования, в то время как инактивация является результатом делеции участков хромосом, потери гетерозиготности (часто вследствие делеции) и гиперметиляции генных промотеров. Причина столь значительных генетических нарушений неизвестна. Только в 10-15% случаев рак яичников носит наследственных характер, обусловленный наследуемой мутацией генов BRCA1-2 или генов, отвечающих за репарацию ДНК (mismatchrepair genes) при синдроме Линча. Известно, что при раке яичников часто обнаруживают инактивацию 16 генов-супрессоров и активацию 15 онкогенов (см. табл. 2). Все это объективно затрудняет выбор мишеней для лекарственного воздействия.

Таблица 2

Генетические нарушения в клетках эпителиального рака яичников

При наличии разнообразия генетических повреждений выбор мишеней потенциального воздействия возможен через определение сигнальных путей, активированных в опухолевых клетках рака яичника. Известно об активации 7 сигнальных путей в опухолевых клетках рака яичника, встречающихся с частотой более 50% (см. табл. 3). Все эти сигнальные пути участвуют в стимуляции пролиферации, инвазии, метастазирования и ангиогенеза, ингибировании апопотоза и развитии резистентности к современным цитостатикам, в том числе производным платины и таксанам.

Таблица 3

Частота активации сигнальных путей в клетках опухолей яичников

Видео: Вторая линия терапии метастатического колоректального рака

.

Видео: Химиотерапия рака щитовидной железы. Современная тактика

Таким образом, в клетках опухолей яичников имеются многочисленные генетические и молекулярные нарушения, ответственные за злокачественный характер рака яичников, что затрудняет выбор оптимальной мишени для таргетной терапии. Учитывая взаимосвязь между активированными сигнальными путями, для эффективного угнетения пролиферации и метастазирования потребуется использование нескольких таргетных препаратов, воздействующих на различные сигнальные пути.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!