Выбор терапии у больных раком желудка на основе молекулярно-генетических маркеров

Н.М. Волков, Е.Н. Суспицын, А.Г. Иевлева, А.О. Иванцов, И.И. Семенов,

Д.Е. Мацко, С.А. Проценко, Е.Н. Имянитов, В.М. Моисеенко

ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий»,

Санкт-Петербургская Медицинская Академия Последипломного Образования,

Санкт-Петербург

В настоящее время не существует единого стандарта химиотерапии первой линии для диссеминированного рака желудка. Рекомендован к применению ряд комбинаций, обладающих эквивалентной эффективностью и несколько различными профилями токсичности. Так, NCI предлагает в качестве стандартных режимов химиотерапии следующие комбинации:

СF (цисплатин + 5-фторурацил)

ELF (этопозид + лейковорин + 5-фторурацил)

ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил)

FAMTX (метотрексат + 5-фторурацил + доксорубицин)

На сегодняшний день в Европе наиболее часто применяются режимы CF и ECF. Также заслуживает внимания режим DCF, включающий в себя доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, который в исследовании III фазы оказался более эффективным по сравнению со стандартным режимом CF. Однако в связи с высокой токсичностью этой комбинации применение ее в качестве стандарта химиотерапии рака желудка оспаривается рядом исследователей. Выбор оптимального режима химиотерапии на сегодняшний день основывается на предпочтениях клиники, общем состоянии и показателях лабораторных анализов пациента. Подобный эмпирический подход в некоторых случаях позволяет избежать выраженной токсичности, но не повышает ожидаемую эффективность лечения.

Одним из путей улучшения результатов терапии больных является индивидуализация лечения на основании молекулярных факторов, прогнозирующих эффективность тех или иных цитостатиков. Для опухолей желудка единственным маркером, для которого доказана клиническая значимость, является HER2/neu. По данным исследования III фазы ToGA частота амплификации этого онкогена в опухолях больных раком желудка и кардиоэзофагеальныым раком составила 22,1%. Причем лечение трастузумабом в комбинации со стандартной химиотерапией у больных этой группы повышало частоту объективных эффектов до 47.3% по сравнению с 34.5% для стандартной химиотерапии (p=0.0017), а также медиану выживаемости до 13,5 мес. против 11,1 мес. соответственно (p=0.0048).

На основании этого исследования добавление трастузумаба к химиотерапии первой линии при HER2/neu+ опухолях стало одной из опций для рака желудка. Значительно более сложным представляется поиск маркеров эффективности стандартных цитостатиков. Это обусловлено комплексностью механизмов реализации их эффекта, включающих пути метаболизма препаратов в организме, в том числе и в опухолевых клетках, трансмембранный транспорт цитостатиков, взаимодействие препаратов с мишенью, механизмы апоптоза и репарации, запускаемые в клетке.

Кроме того, затруднена оценка значимости маркеров в клинике. Ведь применение монохимиотерапии при раке желудка на сегодняшний день считается целесообразным лишь в определенных клинических ситуациях (у ослабленных больных, при наличии сопутствующей патологии), тогда как чаще всего проводится полихимиотерапия, и оценить вклад отдельных цитостатиков в эффективность лечения не всегда удается. Основу стандартных режимов химиотерапии рака желудка составляют препараты платины и фторпиримидины. В связи с этим наибольшее внимание в фармакогенетических исследованиях уделяется маркерам эффективности именно этих препаратов. Показана предиктивная значимость некоторых молекулярных маркеров при раке желудка (табл. 1).

Таблица 1

Некоторые маркеры эффективности цитостатиков, изучаемые при раке желудка

Видео: Молекулярно-генетические маркеры при опухолях ЖКТ

(по литературным данным).

Однако данные, полученные в различных исследованиях экспрессии молекулярных маркеров чувствительности к цитостатикам при раке желудка, зачастую противоречивы, что обусловлено, прежде всего, их относительной предиктивной значимостью. Для внедрения индивидуального подхода к выбору терапии в клиническую практику необходимо расширение спектра предиктивных маркеров и поиск более значимых факторов.

До последнего времени предметом дискуссий остается роль антрациклинов в схемах химиотерапии, применяемых при раке желудка. Выявление факторов, определяющих эффективность этой группы цитостатиков, позволило бы определить их место в химиотерапии рака желудка и дифференцированно подходить к назначению в схемах лечения.

Среди предполагаемых молекулярных факторов чувствительности к антрациклинам экспрессия гена топоизомеразы-2-альфа (TOP2A), являющейся мишенью для этих препаратов. Значимость этого маркера исследовалась при раке молочной железы. При опухолях желудка таких данных на настоящий момент в доступной литературе не обнаружено.

В исследованиях при раке легкого, молочной железы показана предиктивная значимость для терапии препаратами платины и антрациклинами экспрессии гена BRCA1, одного из ключевых участников репарации повреждений ДНК. Низкая экспрессия этого гена характерна для опухолей, чувствительных к указанным цитостатикам. Кроме того, носительство мутаций этого гена, известное как причина наследственного рака молочной железы и яичников, по данным некоторых исследований повышает, в том числе, и риск рака желудка, как у женщин, так и у мужчин. Последнее позволяет предположить значимость этих мутаций в генезе отдельных случаев опухолей данной локализации. В нашем исследовании проведен ретроспективный анализ профиля экспрессии молекулярных маркеров у 55 больных диссеминированным раком желудка, получавших первую линию химиотерапии по схеме CF (25 человек) и ECF (30 пациентов). Среди них 27 мужчин и 28 женщин. Средний возраст 58 лет (35?78). Оценка эффективности терапии проводилась по критериям RECIST. Кроме того, оценивалась клиническая эффективность лечения, которая определялась как частота объективных эффектов и длительной стабилизации процесса (в течение не менее 24 нед.). Для исследования молекулярных маркеров использовались архивные парафиновые блоки. Определение экспрессии мРНК ERCC1, TS, DPD, BRCA1, TOP2A (только у больных, получавших химиотерапию по схеме ECF) производилось путем ПЦР-РВ. Классификация по уровням экспрессии мРНК ERCC1, TS, DPD производилась по шкалам, разработанным на основании предыдущих собственных исследований. Пороговые значения между высокой и низкой экспрессией BRCA1 и TOP2A устанавливались на основании максимального различия эффективности лечения между группами по критерию ?2.Тест на наличие мутации BRCA1 5382insC, наиболее распространенной в российской популяции, проводили аллель-специфической ПЦР–РВ. Частота объективных эффектов в исследуемой группе больных составила 34,5% (1 – полный регресс и 18 – частичный регресс), клиническая эффективность – 60%. Медиана времени до прогрессирования в исследуемой группе составила 5,9 мес. Уровни экспрессии всех маркеров не зависели от пола, возраста, степени дифференцировки опухоли, локализации опухоли в желудке. Частоты различных уровней экспрессии маркеров ERCC1, TS и DPD представлены ниже.

Видео: Имянитов Е.Н. МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ РАКА ЖЕЛУДКА

Достоверных различий в эффективности терапии и времени до прогрессирования в зависимости от экспрессии мРНК известных маркеров ERCC1, TS, DPD выявлено не было. Результаты, полученные при исследовании экспрессии генов BRCA1 и TOP2A представлены в табл. 2.

Таблица 2

Различия в эффективности химиотерапии в зависимости от экспрессии BRCA1 и TOP2A

Видео: Спленосохранная D2 лимфодиссекция у больных раком желудка

.

Видео: Опухоли ЖКТ 2015

Из данных табл. 2 видно, что низкая экспрессия BRCA1 определяет группу больных с достоверно более высокой частотой объективных эффектов и длительных стабилизаций на фоне стандартной химиотерапии по схемам CF или ECF. Больные с высокой экспрессией TOP2A более чувствительны к химиотерапии с включением антрациклинов, чем больные с низкой экспрессией маркера. Кроме того, трое больных, в опухолях которых отмечено сочетание высокой экспрессии TOP2A и низкой экспрессии BRCA1, ответили на лечение. При данном числе пациентов различия во времени до прогрессирования оказались статистически недостоверными.

Эти данные свидетельствуют о предиктивной значимости указанных маркеров при раке желудка и целесообразности назначения больным с высокой экспрессией TOP2A химиотерапии по схеме ECF, а больным с низкой экспрессией BRCA1 либо ECF, либо СF. В случаях же прогностически неблагоприятного значения экспрессии обоих маркеров представляется целесообразным рассмотрение вопроса о назначении альтернативных режимов, например, DCF. В этом случае становится очевидной актуальность поиска предиктивных маркеров для терапии таксанами. В исследуемой группе было обнаружено 2 случая (3,6%) носительства мутации BRCA1 5382insC. Причем в опухолевой ткани отмечена потеря аллеля «дикого типа, что подтверждает возможную ключевую роль дисфункции BRCA1 в генезе рака желудка у этих больных. Одна пациентка получала химиотерапию в режиме СF, другая – по схеме ECF. У обеих больных был отмечен частичный регресс, а время до прогрессирования оказалось больше, чем в общей группе – 10,7 мес. и 21,9 мес. соответственно. Фактором, определяющим высокую чувствительность к цитостатикам у этих больных, без сомнения, является нарушение механизмов репарации ДНК в опухоли за счет потери функции BRCA1, в связи с чем эти пациентки были исключены из анализа экспрессии остальных маркеров. Эти данные подтверждают целесообразность скрининга мутаций BRCA1 у больных раком желудка, особенно, в случаях наличия опухолей молочной железы и яичников в семье пациентов. Принимая во внимание результаты исследований, проведенных при BRCA-ассоциированном раке молочной железы, можно предположить высокую чувствительность BRCA-ассоциированного рака желудка к цисплатину в монорежиме, а также, в перспективе, к активно изучаемым в настоящее время ингибиторам PARP.

Таким образом, исследование экспрессии BRCA1 и TOP2A, а также выявление носительства мутаций BRCA1 среди больных раком желудка позволяет выделить группу пациентов (не менее 38% от всех больных РЖ) с высокой вероятностью (в 2-8 раз выше) эффекта химиотерапии комбинациями препаратов платины и фторпиримидинов с антрациклинами или без них. Однако вопрос об индивидуальном выборе химиотерапии в случаях неблагоприятного значения этих маркеров остается открытым.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!