Лечебный эффект контрацептивных гормонов
Видео: Контрацептивы Убойный бизнес Документальный фильм
Дисфункциональные маточные кровотеченияВ том случае, если маточное кровотечение возникает в результате нарушения циклической продукции гормонов яичниками при отсутствии какой-либо органической патологии, его называют дисфункциональным маточным кровотечением (ДМК). По определению ряда авторов, ДМК — это «диагноз исключения», который можно поставить только в том случае, если после тщательного обследования не обнаружены такие возможные причины маточных кровотечений, как беременность, доброкачественные и злокачественные заболевания половых органов, системные заболевания, ятрогенные факторы.
В структуре общей гинекологической заболеваемости ДМК составляют от 4 до 19%. По данным статистики, около половины пациенток с ДМК — это женщины позднего репродуктивного возраста или находящиеся в перименопаузальном периоде- 20% в структуре ДМК составляют кровотечения у подростков. Значительно реже ДМК наблюдаются в репродуктивном периоде, что объясняется стабильностью гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковой системы в этом возрасте (Вихляева Е.М., 1998- Уварова Е.В., Гайнова И.Г., 2004).
ДМК — полиэтиологическое заболевание. Различные факторы могут оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему на этапах становления, формирования, развития или угасания функций женского организма, но чаше всего в те периоды, когда репродуктивная система наиболее уязвима, т.е. в периоде полового созревания и климактеричес-
ком периоде. Это связано с недостаточной зрелостью репродуктивной системы у подростков и инволютивными изменениями у женщин старшего возраста.
Патогенез ДМК сложен и до настоящего времени недостаточно изучен. ДМК обусловлены функциональными нарушениями в репродуктивной системе и связаны с изменениями цикличности процессов в различных звеньях системы гипоталамус-гипофиз—яичники—матка. Во всех возрастных периодах в основе их лежит ановуляция. Очень редко менструальный цикл у пациенток с ДМК овуляторный, и в этом случае кровотечение связано с неполноценной лютеиновой фазой (НЛФ). Ановуляция обусловлена нарушением цикличности функционирования гипоталамо-гипофизарной системы, изменением уровня и ритма секреции ЛГ и ФСГ, нарушением соотношения ЛГ/ФСГ на фоне дезинтеграции функции репродуктивной системы, что делает невозможным осуществление процесса овуляции (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000- Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В., 2004- Абакарова П.Р., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2005).
Длительная продукция эстрадиола без образования желтого тела и секреции прогестерона приводит к продолжительной пролиферации эндометрия с асинхронным развитием его стро-мы, эндометриальных желез и кровеносных сосудов, застойным полнокровием, нарушением кровообращения, изменением проницаемости сосудов, дистрофическими и некротическими процессами в нем. В результате эндометрий отторгается неравномерно, отторжение функционального слоя затруднено и происходит в виде кровотечений различной степени выраженности и продолжительности. Повышение фибринолитической активности и уменьшение агрегации тромбоцитов поддерживает кровотечение, тормозя процессы тромбообразования на локальном уровне (Chomczyk L, Sipowicz M., Sipowicz I., 1999).
На фоне ановуляции в яичниках происходит персистенция или атрезия фолликулов при относительной или абсолютной гиперэстрогении. Персистенция может быть кратковременной или длительной, при этом фолликулы нередко достигают больших размеров. При атрезии фолликулов секреция эстрогенов может быть снижена, но она носит длительный волнообразный характер и так же, как при персистенции, вызывает пролиферацию эндометрия.
Основной причиной ДМК в ювенильном (пубертатном) возрасте является незрелость гипофизотропных структур гипоталамуса и отсутствие еще несформировавшегося цирхорального ритма выделения ЛГ-рилизинг-гормона. Это, в свою очередь, вызывает нарушение циклического образования и выделения
гонадотропинов, а также процессов фолликулогенеза в яичниках, что приводит к ановуляции, при которой развивается ат-резня фолликулов, не достигших овуляторной зрелости (что характерно для подросткового периода). Следствием этих нарушений является прогестерондефицитное состояние на фоне длительной монотонной секреции эстрогенов (относительная гиперэстрогения). Стимулирующее влияние эстрогенов приводит к пролиферации эндометрия без последующих секреторных изменений и как следствие - к гиперплазии эндометрия и развитию маточного кровотечения.
В репродуктивном возрасте основной причиной развития ДМК является персистенция фолликулов с избыточной продукцией эстрогенов. Поскольку овуляция не происходит и желтое тело не образуется, создается прогестерондефицитное состояние на фоне абсолютной гиперэстрогении и как следствие — формирование гиперпластических процессов в эндометрии.
ДМК также могут возникнуть у женщин с гипофункцией яичников, характеризующейся НЛФ. При данной патологии процесс созревания фолликулов затягивается, и если овуляция и происходит, то образуется неполноценное желтое тело, которое секрети-рует прогестерон в количествах, недостаточных для секреторной трансформации эндометрия (Хохлова И.Д., Кудрина Е.А., 1996).
Очень редко менструальный цикл у пациенток с ДМК ову-ляторный, и в этом случае кровотечение связано с неполноценной лютеиновой фазой цикла. Диагностическими критериями НЛФ являются укорочение 2-й фазы цикла по данным ректальной температуры (менее 10 дней), низкий уровень прогестерона во 2-й фазе цикла, неполноценное желтое тело по данным УЗИ.
Причиной ДМК у женщин в периоде пременопаузы являются инволютивные изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, и в данной возрастной группе ДМК — наиболее частая гинекологическая патология. В климактерическом периоде нарушается цикличность выделения гонадотропинов, снижается способность фолликулов к секреции эст-радиола, продукция прогестерона снижается и лютеиновая фаза цикла укорачивается. Формируется неполноценное желтое тело, что приводит к ановуляции.
При ановуляции наблюдаются задержки очередных менструаций от нескольких дней до нескольких месяцев. Диагностические критерии ановуляции — монофазная ректальная температура, низкий уровень прогестерона во 2-ю фазу цикла (менее 15 нмоль/л), отсутствие динамических изменений фолликулярного аппарата и секреторной трансформации эндометрия по данным УЗИ. В настоящее время выделяют следующие ти-
пы ановуляции: гипо- и гиперэстрогенная, гипопрогестероно-вая, гиперандрогенная.
Клиническая картина ДМК характеризуется длительными (более 7 дней) обильными ациклическими кровотечениями. Наиболее типичны кровотечения после задержки менструаций на 1,5—6 мес, однако интервал между кровотечениями может составлять и 14—16 дней. Интенсивность и продолжительность кровотечений весьма вариабельна: от обильных, анемизирую-щих, обуславливающих тяжелое состояние больной, до необильных, длительных, продолжающихся до 1—2 мес.
Терапия и профилактика ДМК должна быть комплексной и подбирается индивидуально в зависимости от тяжести кровотечения, возраста женщины, репродуктивного анамнеза и др.
В настоящее время наиболее эффективной и патогенетически обоснованной является гормональная терапия. В большинстве случаев лечение гормональными препаратами начинают после раздельного диагностического выскабливания и гистологического исследования эндометрия.
В пубертатном и раннем репродуктивном возрасте при впервые возникшем кровотечении лечение, как правило, начинают с гормонального гемостаза. Цель гормональной терапии в пубертатном возрасте — восстановление овуляторных менструальных циклов и профилактика нарушений репродуктивной функции в будущем. Основной задачей гормонотерапии в репродуктивном возрасте является восстановление менструальной и репродуктивной функций, а в климактерическом периоде лечение должно быть направлено на остановку кровотечения, лечение и последующую профилактику гиперпластических процессов эндометрия.
Лечение дисфункциональных маточных кровотечений предусматривает 2 этапа: 1-й этап — остановка кровотечения (гемостаз), 2-й этап — профилактика рецидивов кровотечения.
С гемостатической целью контрацептивные гормоны применяют по различным схемам- как правило, используются препараты, содержащие относительно большие дозы эстрогенов (50-30 мкг) и гестагенов: Овидон, Ригевидон, Микрогинон, Диане-35, Фемоден, Марвелон, Регулон, Силест. Максимальная суточная доза препаратов не должна превышать 6 табл. В первые 2—3 дня назначают по 4 табл. через равные интервалы времени с постепенным снижением дозы до 1 табл. в день с общей продолжительностью приема в 21 день.
В последующем для регуляции менструального цикла, профилактики кровотечений, нормализации менструальной кро-вопотери выбранный (как правило, тот же, что и для гемостаза) препарат назначают с 5-го по 25-й день цикла по 1 табл.
в день. Продолжительность профилактического курса лечения — от 3 до 6 мес. в зависимости от реакции организма больной на проводимое лечение. Как правило, о ней судят по ха-рактеру менструальноподобной реакции, которая должна быть умеренной, и по переносимости препарата.
Используя большие дозы комбинированных ОК, следует особенно тщательно учитывать противопоказания к их назначению.
Чрезвычайно важным при лечении ДМК является то, что гормональные контрацептивы подавляют пролиферативные процессы эндометрия, включая предраковые изменения, к которым принято относить очаговый аденоматоз, аденоматозные полипы, атипическую гиперплазию эндометрия. В таких случаях необходима строгая онкологическая настороженность при ведении больных и проведение обязательного контрольного диагностического выскабливания после завершения курса лечения с тщательным морфологическим исследованием сос-коба эндометрия для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больных.
С торможением процесса овуляции, подавлением циклической продукции гонадотропинов, антипролиферативным действием и снижением митотической активности миометрия при применении контрацептивных гормонов связывают их протективное (защитное) действие.
Доказано, что у женщин, когда-либо использующих гормональную контрацепцию, риск развития рака эндометрия и яичников снижается в 2—3 раза.
Эндокринное бесплодие
Частота этой формы бесплодия колеблется от 4 до 40% (Са-идова Р.А., Макацария А.Д., 2005). Для лечения эндокринного, т.е. связанного с нарушением процесса овуляции, бесплодия контрацептивные гормоны успешно используются в связи с так называемым ребаунд-эффектом, или эффектом восстановления, возникающим после отмены препаратов. Этот эффект заключается в кратковременном торможении функции гипо-толамо-гипофизарно-яичниковой системы на фоне приема препаратов с последующей активацией ее функции и восстановлением нарушенного процесса овуляции.
Т.Я.Пшеничникова (1991) в серии работ показала, что применение контрацептивных гормонов следует рассматривать как первый этап лечения больных с эндокринным бесплодием, связанным с гипофункцией яичников (ановуляция, неполноценная лютеиновая фаза цикла).
Применение прямых стимуляторов овуляции типа Кломи-да, Клостилбегита и др. более целесообразно на втором этапе
лечения, когда ребаунд-эффект не был получен. Имеются данные о том, что после применения синтетических прогестинов, т.е. предоставления «отдыха» репродуктивной системе, эффективность кломифена и его аналогов выше.
Как правило, комбинированные пероральные контрацептивы назначаются в течение 3—4 циклов. После их отмены оценивают «эффект восстановления» по появлению овуляторных спонтанных менструальных циклов (данные тестов функциональной диагностики, уровень прогестерона во II фазе менструального цикла) или наступлению беременности. Самая высокая частота наступления беременности без применения дополнительной терапии — в первых 2-3 циклах после отмены препаратов у пациенток с неполноценной лютеиновой фазой цикла, при постпонирующих циклах и олигоменорее.
Предменструальный синдром
Термином «предменструальный синдром» (ПМС) принято обозначать комплекс патологических симптомов, возникающих во 2-ю фазу менструального цикла и исчезающих после наступления менструации или в первые ее дни. Учитывая цикличность появления всех симптомов за несколько дней до менструации, некоторые авторы предлагали для обозначения этого комплекса термин «циклический синдром», считая его более точно определяющим сущность процессов, происходящих в женском организме.
Несмотря на многочисленные исследования в данном направлении, патогенез ПМС до настоящего времени изучен недостаточно. Данные о частоте ПМС также колеблются в широких пределах в зависимости от контингента обследованных больных. В среднем частота его составляет от 15 до 30%.
Предложено много теорий патогенеза ПМС. Одной из наиболее распространенных в последние годы является гормональная, которая объясняет его возникновение нарушением соотношения эстрогенных и гестагенных гормонов в результате изменения функции гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы. В результате абсолютной или относительной гиперэстрогении, дефицита прогестерона возникают задержка выделения натрия, отек тканей, гипогликемия, снижение диуреза, отеки и другие изменения в организме женщины.
В патогенезе ПМС большая роль отводится простагланди-нам, изменению функции центральной нервной системы, биохимическими нарушениями, в частности на клеточном уровне.
Сочетание вегетососудистых, психо-эмоциональных, эндокринных, обменных нарушений определяют клиническую
картину ПМС. Раздражительность и депрессия, слабость, агрессивность, отеки, боли, напряжение в молочных железах, метеоризм, гипергидроз, головные боли, колебания артериального давления, нарушение ритма сна — вот неполный перечень симптомов и жалоб больных, появляющихся в предменструальном периоде и значительно снижающих качество жизни женщины.
Диагноз ПМС основан, как правило, на цикличности появления тех или иных симптомов и жалоб больных.
Следует особо отметить, что в предменструальный период часто обостряются экстрагенитальные заболевания, что следует помнить при ведении данного контингента больных.
Учитывая то, что в основе патогенеза ПМС в первую очередь лежат нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, а следовательно, и сопряженных систем, лечение должно быть комплексным, включающим воздействие на ЦНС, регуляцию водно-солевого обмена, витаминотерапию и др.
Наиболее патогенетически обоснованным является гормонотерапия гестагенами или эстроген-гестагенными препаратами. С начала 60-х годов, когда в клиническую практику стали внедряться контрацептивные гормоны, было установлено, что они оказывают лечебное действие при наличии у женщины ПМС. Выключение «непрерывной» овуляции, торможение циклической секреции рилизинг-гормонов гипоталамуса, гонадотропных гормонов гипофиза и яичниковых гормонов приводило к временной потере цикличности процессов, а следовательно, у большинства женщин исчезали или купировались симптомы «циклического синдрома». Кроме того, преобладание в любом гормональном контрацептиве гестагенного компонента компенсировало дефицит гестагенного воздействия при ПМС.
Однако препараты первого поколения содержали относительно большую дозу эстрогена, что могло приводить к нежелательным побочным реакциям. В препаратах последнего поколения, как уже было сказано, доза эстрогенного компонента (этинилэстрадиола) значительно снижена. Это позволило избежать таких побочных реакций, как масталгия, головные боли, диспептические расстройства, которые могли усугубить некоторые симптомы ПМС.
Применение современных низко- и микродозированных препаратов позволяет снизить в 2—3 раза число случаев предменструального синдрома и эффективно лечить его. Целый ряд клинических исследований доказал возможность применения низко- и микродозированных КОК (Новинет, Регулон, Линдинет, Марвелон, Мерсилон, Жанин, Логест, Талиен,
Ярина и т.д.) с целью контрацепции, в том числе и у женщин, страдающих ПМС. Как правило, симптомы ПМС исчезают уже в первые 2—3 месяца применения современных КОК.
Так, например, в российских и зарубежных исследованиях было показано, что Марвелон эффективен в лечении ПМС. Снижение частоты развития большинства симптомов ПМС наблюдалось уже на 3-м месяце применения препарата, а эффективность лечения ПМС составила от 33,3 до 90% в зависимости от выраженности симптомов (Межевитинова Е.А., 2003).
Исследования и разработки последних лет, направленные на повышение лечебных эффектов КОК, привели к созданию комбинированного монофазного контрацептива Ярина, который обладает антиминералокортикоидным и антиандроген-ным эффектом. Гестаген дроспиренон, входящий в состав Ярины, блокирует рецепторы к альдостерону в почках, тем самым препятствует задержке натрия и воды, повышению АД и вызывает натрийурез.
Клиническое значение антиминералокортикоидного эффекта Ярины заключается в меньшем количестве побочных эффектов, обусловленных задержкой жидкости (нагрубание молочных желез, отеки, прибавки веса, риск гипертензии, головные боли) и лечебном действии при предменструальном синдроме (ПМС). Изучены терапевтические эффекты Ярины у женщин с симптомами предменструального синдрома в целом ряде исследований. Так, в проведенном В.Н. Прилепской и со-авт. исследовании (2004) через 4 цикла приема Ярины отмечено статистически достоверное уменьшение задержки жидкости, психоневрологических нарушений, повышенного аппетита, снижение веса в среднем на 1,6+0,7 кг у пациенток с предменструальным синдромом.
Через 6 циклов использования Ярины у 326 женщин отмечено статистически достоверное снижение веса, уменьшение задержки жидкости и повышенного аппетита у 75% из них (Freeman E. et al., 2001). Уменьшение выраженности симптомов ПМС при использовании Ярины в течение 3—6 циклов отмечены и в других исследованиях.
Таким образом, КОК продолжают оставаться одним из эффективных методов лечения ПМС.
Дисменорея
Одним из распространенных гинекологических заболеваний и наиболее часто встречающихся у молодых женщин является дисменорея. Частота дисменореи колеблется в широких пределах и по данным различных исследователей составляет от 8 до 92% среди менструирующих женщин, при этом зачастую
статистически учитываются только те случаи дисменореи, которые сопровождаются ухудшением общего состояния женщины и снижают нормальный уровень ее активности или требуют медицинского вмешательства.
Согласно классификации, выделяют первичную (спазматическую, или функциональную) и вторичную (органическую) дисменорею.
При вторичной дисменорее появление боли внизу живота во время менструации связано с различными, в основном гинекологическими, заболеваниями. Вторичная дисменорея возникает чаще всего у женщин после 30 лет и является симптомом ряда заболеваний. Наиболее частыми причинами развития вторичной дисменореи являются: эндометриоз, воспалительные заболевания органов малого таза, аномалии развития внутренних половых органов, спаечный процесс в малом тазу, варикозное расширение тазовых вен и др. Вторичная дисменорея может быть вызвана также использованием внутриматочных средств.
Первичная дисменорея не обусловлена органической патологией и обычно появляется у женщин в подростковом возрасте через 1—3 года после менархе, с началом овуляции.
Дисменорея представляет собой циклический патологический процесс, проявляющийся выраженными болями внизу живота в дни менструации с комплексом вегетативных, обмен-но-эндокринных, эмоционально-психических симптомов.
Боль может сопровождаться резкой общей слабостью, тошнотой, рвотой, головной болью, головокружением, отсутствием аппетита, сухостью во рту, слюнотечением, вздутием живота, диареей, ощущением «ватных» ног, усилением потоотделения, обмороками и другими эмоциональными и вегетативными расстройствами. Иногда ведущим симптомом может быть одна из вышеперечисленных жалоб, которая больную беспокоит больше, чем боль. Сильная боль истощает нервную систему, способствует развитию астенического состояния, снижает память и работоспособность.
В первые годы заболевания боли во время менструации бывают обычно терпимыми, кратковременными и не влияют на работоспособность. С течением времени может наблюдаться усиление болей, увеличение их продолжительности, появление новых симптомов, сопровождающих боль. Боли, как правило, начинаются за 12 ч до менструации или в первый день менструального цикла и продолжаются на протяжении первых 2-42 ч или в течение всей менструации. Боли часто бывают схваткообразного характера, но могут носить ноющий, дергающий, распирающий характер, иррадиировать в прямую кишку, область придатков, мочевой пузырь.
Этиология первичной дисменореи до настоящего времени неясна, хотя прогресс в ее изучении значителен. Полагают, что она обусловлена дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы, корково-подкорковых взаимоотношений и сопровождается нарушением синтеза эстрогенов, прогестерона, нейротрансмиттеров и других биологически активных соединений.
Существует несколько теорий возникновения первичной дисменореи, но как бы ни объясняли ее развитие, всегда в патологический процесс оказываются вовлеченными женские половые гормоны — эстрогены и прогестерон. Повышение секреции и выброс в полость матки простагландинов в течение менструации — наиболее убедительное объяснение повышения патологической маточной активности, ее сокращений во время менструации, приводящих к ишемии ее ткани, раздражению нервных окончаний, повышению их чувствительности и усиленному восприятию боли. Секреция простагландинов F2-альфа и Е2 находится под контролем фермента циклооксиге-назы, активный синтез которой происходит преимущественно во 2-ю (лютеиновую) фазу цикла при участии определенного уровня как прогестерона, так и эстрогенов, в результате чего контролируется нормальное (пороговое) ее количество. При относительном снижении концентрации прогестерона и повышении концентрации эстрогенов увеличивается секреция цик-лооксигеназы и выброс простагландинов. Ионы К и Са, в норме находящиеся внутриклеточно, попадают в межклеточное пространство, раздражая нервные окончания, приводя к спазму, ишемии, повышению внутриматочного давления и афферентной импульсации боли в гипоталамус. Повышение концентрации простагландинов может приводить к ишемии в других органах и тканях, обуславливая такие клинические симптомы, как головная боль, рвота, тахикардия, обмороки и др.
Необходимо учитывать что боль — это интегративная функция, состоящая из таких компонентов, как ощущение, сознание, память, эмоции, вегетативные, поведенческие и другие реакции, в реализации которых участвуют сложные системы женского организма: кора головного мозга, ретикулярная формация, лимбическая система и многие другие. Ввиду этого само восприятие боли у различных женщин может быть различным.
Следует подчеркнуть, что дифференциальная диагностика дисменореи должна предусматривать исключение и экстраге-нитальной патологии, которая может сопровождаться острыми болями, в том числе возникающими и в период менструации.
Таким образом, при ведении больных с дисменореей огромное значение имеет точная диагностика ее причин.
Для диагностики дисменореи могут быть использованы следующие методы исследования: клинический, гинекологическое исследование, УЗИ гениталий и органов брюшной полости анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, обследование по тестам функциональной диагностики, консультации смежных специалистов, гистероскопия и лапароскопия (по показаниям), ЭЭГ, обследование на туберкулез и др.
Основным принципом лечения первичной дисменореи является фармакотерапия, направленная на нормализацию менструального цикла и снижение уровня простагландинов. С этой целью используются прогестагены, контрацептивные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
Комбинированные оральные контрацептивы и прогестагены при дисменорее нормализуют функцию гипоталамо-гипо-физарно-яичниковой системы, снижают концентрацию эстрогенов и митотическую активность клеток, препятствуют пролиферации эндометрия, вызывают его секреторную трансформацию, тем самым снижают локальный уровень простагландинов в эндометрии и сократительную активность миометрия.
В настоящее время существуют 2 большие группы прогеста-генов, используемых в гинекологии: прогестерон и его производные — микронизированный прогестерон (Утрожестан), дидрогестерон (Дюфастон), медроксипрогестерона ацетат щ др. и производные тестостерона — норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), линэстренол и др.
Прогестагены назначаются во 2-ю фазу менструального цикла (с 16-го по 25-й день) по 1-2 табл. в сутки.
С целью лечения первичной дисменореи широкое распространение получили гормональные контрацептивы, которые особенно предпочтительны для пациенток с дисменореей, нуждающихся в контрацепции. Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы для лечения первичной дисменореи назначают с 5-го по 25-й день цикла по 1 табл. в течение 3—6 мес. и более.
КОК уменьшают объем менструальных кровотечений за счет торможения пролиферации эндометрия и подавления овуляции. В условиях ановуляции секреция эстрогенов и простагландинов снижается, в результате чего снижается порог возбудимости гладкомышечной мускулатуры и ее сократительная активность, уменьшается внутриматочное давление, частота и амплитуда сокращений, что приводит к исчезновению или снижению выраженности симптомов дисменореи.
Девушкам и молодым женщинам целесообразно назначение низкодозированных (не более 35 мкг этинилэстрадиола) и микродозированных (20 мкг этинилэстрадиола) препаратов с высокоселективными гестагенами нового поколения (гесто-
ден, дезогестрел, норгестимат). Эффект от лечения может наступить уже в 1-й месяц приема препаратов, но для получения стойкого эффекта продолжительность лечения должна составлять не менее 6 мес.
Применение препаратов Фемоден, Регулон, Марвелон, Ло-гест, Новинет, Линдинет у молодых женшин выявил высокую их эффективность (85%) уже в первые 3 месяца применения. Эффективно также назначение препаратов Жанин и Ярина, влагалищного кольца НоваРинг и накожного пластыря ЕВРА.
Так, применение Марвелона у женщин, страдающих дисме-нореей, изучалось в ряде исследований. Было показано, что Марвелон уменьшает болезненность менструаций у 8 женщин из 10, а к 6—му циклу приема препарата наблюдалось уменьшение длительности и обильности менструаций у 50 и 25% женщин соответственно (Nabrik et al, 1990, Межевитинова Е.А., 2002).
Весьма важно отметить, что число побочных реакций при использовании низко- и микродозированных КОК было минимальным и не имело клинической значимости.
Весьма эффективны, по нашим данным, препараты Логест и Линдинет. Так, препарат Линдинет применяли у 30 женщин в возрасте от 1бдо 39 лет (средний возраст составил 24,6 + 1,8 лет) с жалобами на болезненные менструации. Длительность дисменореи составила от 6 до 12 мес. Органическая причина дисменореи была исключена путем применения комплексного обследования.
У 4 (13,3%) женщин, отметивших выраженность боли на 2,5-3 балла, дисменорея расценена как тяжелая. У 17 (56,6%) пациенток была выявлена дисменорея средней тяжести — выраженность боли колебалась от 2 до 2,5 баллов, у 9 (30,1%) женщин — 1—2 балла, что соответствовало легкой степени тяжести болевого приступа.
Через 3 мес. приема микродозированного КОК Линдинет отмечен положительный терапевтический эффект, который проявлялся в уменьшении болевых ощущений при менструации у 17 (56,7%) пациенток. Обращало на себя внимание то, что ни у одной женщины после лечения не отмечалось дисменореи тяжелой степени.
К концу 6-го месяца применения Линдинета не отмечалось симптомов дисменореи у 28 (93,3%) пациенток- у 2 (6,7%) — дисменорея легкой степени тяжести (Абакарова П.Р. и др., 2004).
При динамическом наблюдении пациенток с дисменореей всегда следует помнить о том, что отсутствие эффекта от лечения, в частности и контрацептивными гормонами, является показанием для дополнительного детального обследования с целью выявления нераспознанной ранее органической патологии репродуктивной системы или экстрагенитальной патологии.
Эндометриоз
Эндометриоз — это патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, которая по своим свойствам сходна с тканью эндометрия. Частота эндо-метриоза колеблется от 7 до 59% у женщин репродуктивного возраста (25—40 лет).
Как правило, его клиническими проявлениями являются боли в области тазовых органов, нарушения менструального цикла по типу мено- и метроррагий, дисменорея, гиперполи-менорея, бесплодие, выявление эндометриоидных гетерото-пий при том или ином методе исследования и др.
Патогенетической основой гормональной терапии наружного генитального эндометриоза является временное угнетение циклической функции яичников, уменьшение секреции эстрадиола, что приводит к регрессу очагов эндометриоза (Кулаков В.И., Адамян Л.В., 1999). С этой целью применяются различные методы гормональной терапии, включающие терапию контрацептивными гормонами, антигонадотропинами и агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов.
Антигонадотропины (даназол и его аналоги) и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (нафарелин, бусерелин, гозерелин [Золадекс] и др.) считаются наиболее эффективными для лечения данного заболевания. Вместе с тем они достаточно дороги, обладают рядом побочных реакций, снижающих их приемлемость, и мало влияют на число рецидивов после их отмены. Контрацептивные гормоны стали использоваться с этой целью раньше других препаратов и не потеряли своего значения до настоящего времени. Применяются как комбинированные препараты с высоким содержанием активных гестагенов (левоноргестрел, дезогестрел), так и инъекционные типа Депо-Проверы 150 по контрацептивной схеме (150 мг 1 раз в 3 мес.) на протяжении 12 мес.
В 1958 г. R.Kistner впервые применил КОК для терапии эндометриоза. Автор полагал, что уменьшение проявлений эндометриоза при беременности связано с децидуализацией эндо-метриоидной ткани под действием высокого уровня эстрогенов и прогестерона.
КОК (Микрогинон, Ригевидон, Регулон, Марвелон, Фемо-ден и др.) для достижения эффекта следует применять с 5-го по 25-й день цикла по 1—2 табл. в день на протяжении не менее 12 мес. Доказано, что синтетические прогестины оказывают клинический эффект не только через гипоталамо-гипофизар-но-яичниковую систему, тормозя в ней циклические процессы и подавляя гонадотропную и яичниковую активность, но и оказывают непосредственное действие на эндометриоидные гетеротопии, вызывая их регресс, гипотрофию и атрофию.
Контрацептивные гормоны применяются как самостоятельный метод лечения эндометриоза у девочек и женщин репродуктивного возраста. Длительность терапии должна составлять не менее 12 мес. Они нашли также широкое применение для предоперационной подготовки больных курсами 3—6 мес, а также для послеоперационного, противорецидивного лечения (длительность терапии индивидуальна).
В качестве нового терапевтического средства для лечения эндометриоза применяется диеногест в составе препарата Жа-нин. С.Moore и соавт. (1999) показали, что эффективность лечения эндометриоза диеногестом сравнима с эффективностью применения даназола и агонистов Гн-РГ. Диеногест является терапевтической альтернативой аналогам Гн-РГ при лечении эндометриоза. Эффективность 2 мг диеногеста, принимаемого ежедневно в течение 24 нед., сравнима с традиционным терапевтическим режимом даназола или агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Однако в отношении безопасности и переносимости терапия диеногестом имеет явные преимущества: хорошую переносимость и меньшее количество побочных эффектов (Moore С. et al., 1999).
В НЦ АГиП РАМН Жанин применен у 59 пациенток с эндо-метриозом. У 32 как самостоятельный метод лечения (у больных с эндометриозом шейки матки и ретроцервикальным эн-дометриозом), у 27 женщин после хирургического лечения (коагуляция очагов эндометриоза во время лапароскопии) на протяжении от 6 до 12 мес. Выявлена его высокая эффективность и в качестве самостоятельного монометода, и в качестве послеоперационной противорецидивной терапии. Эффективность лечения составила 94,6 и 89,7% соответственно.
Исследование H.Okada и T.Nakajima (2001) свидетельствует о том, что диеногест непосредственно воздействует на очаги эндометриоза — оказывает ингибирующее влияние на пролиферацию эктопических эндометриоидных очагов in vivo.
Хотелось бы обратить особое внимание клиницистов на необходимость целенаправленного обследования больных эндометриозом для выявления его конкретных форм, локализации, возможных осложнений, чтобы определить возможность консервативного или необходимость оперативного лечения. Детальное гинекологическое, ультразвуковое исследования, гистероскопия (по показаниям), лапароскопическое исследование, определение в крови опухолевых маркеров и других информативных методов исследования в процессе ведения больных позволяют избежать ошибок в процессе курации этого сложного контингента больных.
Гиперандрогения
В последние десятилетия особую значимость приобрела проблема гиперандрогении (ГА) и связанных с ней патологических состояний.
В цивилизованных странах отмечается рост кожных проявлений гиперандрогении при отсутствии выраженных изменений со стороны яичников и надпочечников. В таких случаях при ненарушенном менструальном цикле и сохраненном процессе овуляции гиперандрогения сопровождается изменениями функции кожи, волосяных фолликулов, сальных желез, приводя к формированию acne vulgaris, выпадению волос на голове, повышенному росту волос на лице, голенях, вокруг сосков.
Известно, что наиболее активным андрогеном, ответственным за процессы гиперандрогении, является тестостерон, который циркулирует в крови в связанном состоянии, преимущественно с ГСПГ. Под влиянием фермента 5а-редуктазы тестостерон превращается в дегидротестостерон, образование которого у женщин особенно интенсивно в коже и ее дериватах.
Важно подчеркнуть, что при тех или иных патологических состояниях, приводящих к андрогенизации, обнаруживаются не только количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется их качественный характер с преобладанием тех или иных метаболитов, обладающих различными свойствами (Чернуха ГЕ., 2004).
Суммируя вышеизложенное, можно определить основные звенья в генезе ГА:
• повышение продукции андрогенов в яичниках, надпочечниках и других органах-
• увеличение в крови концентрации свободных андрогенов-
• усиление конверсии менее активных андрогенов (например, ДГАС) в более активные (например, тестостерона в дегидротестостерон)-
• стимуляция выброса гонадотропинов (ЛГ, ФСГ, АКТГ)-
• снижение выработки ГСПГ в печени-
• повышение чувствительности рецепторов органов-мишеней к андрогенам.
Клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее исходными причинами. Ими могут служить наследственные факторы (расовые, семейные формы), физиологические (у спортсменов), ятрогенные (у новорожденных после приема матерью средств с андрогенным действием во время беременности), надпочечниковые (дефекты 20—22-десмолазы, Зв-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы), яичниковые (наиболее распространенной патологией яичников является их поликис-
тоз), гипоталамо-гипофизарные (нейроэндокринные синдромы), генетические хромосомные аномалии, симптоматические (ГА при других заболеванниях: гипотиреоз, сахарный диабет).
Единой классификации ГА до сих пор не существует. Многие авторы выделяют 2 формы ГА: опухолевую и неоопухолевую (функциональную). Опухолевая форма характеризуется повышенной продукцией андрогенов опухолями яичников (арренобластома, текома, опухоль хилюсных клеток, вирили-зуюшая липоидоклеточная опухоль), надпочечников (карцинома, глюкостерома, глюкоандростерома). Если опухоль исключена, можно говорить о функциональной форме ГА.
Чаще всего симптомы гиперандрогении в виде кожных изменений возникают у подростков и проявляются в виде разнообразных изменений на коже, и особенно на лице, вызывая их крайнее беспокойство, вплоть до глубокой депрессии или эмоциональной лабильности.
Основная задача контрацепции у женщин с явлениями гиперандрогении — выбор препаратов, гестагенный компонент которых, во-первых, не приводит к усугублению проявлений гиперандрогении и, во-вторых, ликвидирует признаки гиперандрогении. Ожидаемыми эффектами при использовании КОК являются снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла и снижение андрогеннои стимуляции в кожных дериватах.
В зависимости от гестагенного компонента КОК могут иметь место как усиление, так и регресс признаков андрогенизации. Так, гестагены второго поколения, содержащие производные нортестостерона левоноргестрел и норгестрел, обладают достаточно выраженной андрогеннои активностью и не должны быть контрацептивными средствами первого выбора при ГА.
При гиперандрогении предпочтительно использовать комбинированные контрацептивы, в состав которых входят гестагены с антиандрогенной активностью, доказанной как в эксперименте, так и в клинической практике (диеногест, ципротеро-на ацетат, дроспиренон, хлормадинона ацетат).
При умеренных формах адрогенизации можно использовать препарат Жанин, который оказывает положительное влияние на липидный состав крови, повышая уровень ЛПВП, нормализует менструальный цикл, уменьшает частоту болезненных менструаций, интенсивность кровотечения и риск развития железодефицитной анемии. Диеногест, входящий в состав Жанина, клинически эффективен у пациенток с угревой сыпью, себореей, гирсутизмом и андрогеннои алопецией, нуждающихся в контрацепции.
Хорошим антиандрогенным эффектом обладает КОК Ярина. Входящий в его состав дроспиренон блокирует андрогенные рецепторы и подавляет продукцию кожного сала, тем самым уменьшает микробную колонизацию протоков и воспаление через 3 цикла использования препарата (Muhn P., Krattenmacher R. 1995). Хорошо зарекомендовал себя и контрацептив с антиан дрогенным эффектом Белара, содержащий хлормадинона аце тат, при применении у пациенток с кожными проявлениями ГА.
К препаратам из группы контрацептивных гормонов с хорошо изученным лечебным антиандрогенным эффектом относится Диане-35, содержащий в качестве гестагенного компонента ципротерона ацетат. Последний способен блокировать рецепторы андрогенов в органах-мишенях наряду с подавлением секреции гонадотропинов и, как следствие этого, снижать синтез половых гормонов, в том числе и андрогенов в яичниках. Ципротерона ацетат нашел свое применение при всех формах гиперандрогении. Длительность использования зависит от цели применения (контрацепция, лечение) и переносимости препарата. Препарат весьма эффективен при acne vulgaris, себорее, алопеции, он способствует профилактике прогрессирова-ния гирсутизма и оказывает при его наличии лечебный эффект.
Эффективность комбинированных контрацептивов последнего поколения при легкой степени гиперандрогении яичникового происхождения является также доказанной. Механизм их действия заключается в подавлении овуляции, торможении секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в том числе и андрогенов. За счет содержания в К.ОК эстрогенного компонента стимулируется продукция ГСПГ и снижается активность эндогенных андрогенов.
При «физиологической гиперандрогении», характерной для подросткового возраста и сопровождающейся акне и себореей, назначение трехфазного дезогестрелсодержащего препарата Три-мерси приводит к трехкратному увеличению уровня сывороточного ГСПГ и соответствующему значительному уменьшению уровня свободного тестостерона в сыворотке крови (Katz et al., 2000).
Антиандрогенный эффект КОК последнего поколения проявляется не ранее чем через 3 мес. их применения- иногда требуется индивидуальный подбор препарата.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
