Клиническая фармакология современных гестагенов

Видео: Клиническая фармакология ноотропов неврология Title 1

И.Л.Асецкая, Ю. Б.Белоусов

В 1960 г. FDA зарегистрировало Эновид как первый оральный контрацептив. К 30-й годовщине этого события 80% женщин Америки, родившихся после 1945 г., использовали какое-то время в своей жизни контрацептивные пилюли (Davenport-Hines R., 1988). С уменьшением дозы эстрогенов (к настоящему времени более чем в 5 раз) все более и более очевидной становится существенная роль различных типов гестагенов, которые сегодня во многом определяют свойства оральных контрацептивов.

Начало истории изучения гестагенов относится к концу XIX в., когда было доказано, что желтое тело подавляет овуляцию, а применяться гестагены стали в начале XX в., после того как в 1934 г. был выделен натуральный гестаген прогестерон. В начале 50-х годов получены синтетические гестагены (в 1950 — норэтистерон, в 1952 — норэтинодрел), после чего гестагены становятся более доступны для широкой практики. В 1953 г. ими успешно лечат меноррагии. К 1956 г. относятся первые попытки контрацепции с использованием норэтино-дрела, но революционным событием оказалось появление на рынке комбинированного орального контрацептива (КОК) — Эновида. В 80-е годы гестагены становятся неотъемлемой частью заместительной гормонотерапии (ЗГТ), а в 90-е используются для мужской контрацепции.

Гестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы

Клиническая фармакология современных гестагенов 377

(Сергеев П.В. и др., 1999). Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана. На ней расположены специфические рецепторы, которые выполняют очень важные функции. Во-первых, это этап узнавания, идентификации соответствующего гормона- во-вторых, при связывании с гормоном происходит изменение функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, изменения активности ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Это опосредует негеномные эффекты гестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, гестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транкрипция специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органах-мишенях. Это геномные медленные эффекты гестагенов. Они развиваются в течение нескольких часов и даже суток.

Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокор-тикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и ан-дрогенов. Гестагены специфически связываются с гестагенны-ми рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так прогестерон связывается с ми-нералокортикоидными рецепторами, что обуславливает его антиминералокортикоидное действие- медроксипрогестеро-нацетат (МПА) — с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью- ряд гестагенов связывается с андрогенными рецепторами.

Контрацептивное действие гормональных препаратов обусловлено в основном действием гестагенного компонента. Эстрогены потенциируют подавляющий эффект гестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-гипофизарной системы и на яичники. Кроме этого, гестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки- оказывают антиимплантацион-ный действие, обусловленное ранней секреторной трансформацией эндометрия и наконец повышают вязкость церви-кальной слизи, что затрудняет движение сперматозоида в полость матки.

Каждый из перечисленных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надеж-

378 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

ность метода, которая теоретически приближается к 100% и уступает лишь стерилизации, выгодно отличаясь от нее обратимостью изменений фертильности.

В настоящее время синтезировано большое количество разнообразных гестагенов, что открывает нам большие возможности для индивидуального выбора гормонального препарата. Это особенно важно, если учесть, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген — этинилэстрадиол. Традиционно все синтетические гестагены делятся на две группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ) и 17-гидроксипрогестерона. В последние годы выделяют особую группу синтетических гестагенов — это так называемые гибридные гестагены (Oettel M. et al., 1999). Первым представителем этой группы является диеногест, он еще недостаточно известен широкому кругу специалистов, поэтому мы более подробно остановимся именно на этом перспективном представителе современных гестагенов.

Диеногест отличается от других производных 19-НТ тем, что содержит 17-а-цианметиловую группу (-CH2CN) вместо 17-а-этиниловой группы и дополнительную двойную связь в «В» кольце (9—10С). В результате этого изменились размер молекулы, ее гидрофобность и полярность, что в свою очередь повлияло на абсорбцию, распределение и метаболизм соединения и придало диеногесту его уникальные свойства.

Производные 17-гидроксипрогестерона по гестагенной активности равны или незначительно превосходят эффект натурального прогестерона, а производные 19-НС — значительно сильнее прогестерона. Небольшой эстрогенной активностью обладает норэтистерон. Антиэстрогенная активность отмечается у всех синтетических гестагенов, но наиболее выражена у представителей 19-НС. Андрогенная активность не характерна для производных прогестерона, за исключением МПА (слабая), но имеется у 19-НС. Антиандро-генная активность отмечена у небольшого количества гестагенов, клиническое значение она имеет у ципротерона ацетата. Диеногест обладает сильной гестагенной активностью, сравнимой с таковой 19-НС, при этом у него нет эстрогенной, антиэстрогенной и андрогенной активности. Диеногест — первый гестаген, структурно близкий 19-НС, который имеет клинически значимую антиандрогенную активность (Moore С. et al., 1999).

Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные (их, по-видимому, больше) и положительные

Клиническая фармакология современных гестагенов 379

стороны. К отрицательным моментам относятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сердечно-сосудистую систему при ЗГТ. Но есть и свои плюсы. Это лечебное действие таких гестагенов при слабости, асте-низации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная зашита костной ткани при ЗГТ.

Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов (Barentsen R., Van de Weijer P.H.M., 1996- Stanc-zyk F.Z., 1996), причем их действие, как правило, неблагоприятное. Они повышают ХС в атерогенных ЛП — ЛПНП и снижают в антиатерогенных — ЛПВП- кроме того, может повышаться уровень ТГ. В большей степени на обмен липидов влияют гестагены, обладающие андрогенной активностью. Клинически значимые изменения липидов могут произойти при применении производных 19-НС, особенно назначаемых в больших дозах и длительно. При изучении ди-еногеста в большом количестве клинических исследований было показано, что он практически не влияет на метаболизм липидов и в этом плане он ближе к прогестерону и ди-дрогестерону (Foster R.H., Wilde M.I., 1998). Также не было выявлено отрицательного действия диеногеста на углеводный обмен.

Антиандрогенная активность — это очень редкое и очень ценное качество гестагена. Сегодня мы имеем два гестагена с доказанной антиандрогенной активностью — это ципроте-рона ацетат и диеногест. Антиандрогенная активность обусловлена несколькими механизмами (Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б., 2001): блокирование выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андроге-нов- прямое блокирование андрогенных рецепторов- инги-бирование активности 5а-редуктазы, которая переводит тестостерон в более активный дигидротестостерон- в сочетании с этинилэстрадиолом повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствие вытеснения андрогенов из связи с ГСПС. Диеногест отличается от ципротерона ацетата только одним свойством: он не блокирует выработку гонадотропинов гипофизом, поэтому его антиандрогенная активность меньше, но клинически значима. Наличие андрогенной активности — это дополнительные показания при лечении акне, гирсутизма, андрогенетической алопеции и себореи.

380 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

Таким образом, гестагены различаются по своим свойствам и каждый тип гестагенов имеет свои преимущества и свои недостатки. Уникальная особенность гибридных гестагенов, к которым относится диеногест, заключается в том, что они объединили преимущества 19-НС и производных прогестерона (Oettel M. et al., 1999). Для первых характерны следующие положительные качества: высокая биодоступность при приеме внутрь- короткий плазменный период полувыведения- сильный гестагенный эффект на эндометрий- надежное подавление овуляции- хороший контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом. Преимущества производных прогестерона заключаются в отсутствии андро-генного эффекта- наличии антиандрогенной активности- для гормональной контрацепции применяются дозы, измеряемые в мг- умеренном антигонадотропном действии- минимальном влиянии на показатели обмена веществ и минимальной способности к связыванию с ГСПС.

Фармакологический профиль диеногеста отличается (Oettel M. et al., 1995) высокой специфичностью в отношении гестагенных рецепторов (связывается только с данным типом рецепторов). Обладая сильным и избирательным действием на эндометрий, диеногест не имеет эстрогенной, ан-тиэстрогенной и андрогенной активности. В то же время препарат имеет клинически значимую антиандрогенную активность, сравнимую с таковой у ципротерона ацетата. Ан-тигонадотропное действие, т.е. способность ингибировать секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, выражено у диеногеста слабо. Антиовуляторный эффект у женщин достигается в основном периферическими механизмами, такими, например, как подавление пре-овуляторного пика 17-|3-эстрадиола (Foster R.H., Wilde M.I., 1998).

Важной особенностью диеногеста, которая отличает его от других гестагенов, является его благоприятное действие на ЦНС. Клинические исследования (Zirnmerrnann T. et al., 1999) показали, что при применении диеногеста улучшается сон, повышаются концентрация внимания и способность к запоминанию, уменьшается раздражительность и депрессия.

Остановимся на фармакокинетики диеногеста (Zirnmerrnann Н. et al., 1999). Препарат полно всасывается в ЖКТ, не подвергается пресистемному метаболизму и имеет высокую биодоступность (более 90%). Для диеногеста характерна высокая Стах (23,4 нг/мл), которая в 1,5 раза выше, чем у нор-этистерона и практически в 10 раз выше, чем у других произ-

Клиническая фармакология современных гестагенов 381

водных 19-НС. Ттах составляет 1—2 ч, т.е. эффект препарата развивается быстро. Диеногест связывается с альбуминами плазмы на 91%, его удельный объем распределения равен 0,7 л/кг. Т1/2 составляет 6,5—12 ч, он существенно короче, чем у большинства других гестагенов, поэтому эффекты диеноге-ста хорошо контролируются. Диеногест не подавляет активность цитохрома Р450, экскретируется почками и фекалиями на 86%.

Все 19-НС в той или иной мере связываются с ГСПГ, следовательно могут вытеснять тестостерон, чем частично обусловлена их андрогенная активность. Диеногест не связывается с этим типом глобулинов, не вытесняет тестостерон, что безусловно усиливает его антиандрогенные свойства. Обращает на себя внимание высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%), что выше, чем у других представителей 19-НС. Именно свободная фракция препарата фармакологически активна и именно этот показатель во многом объясняет высокую активность диеногеста.

Благодаря своим уникальным фармакологическим характеристикам и прекрасным фармакокинетическим показателям диеногест нашел широкое применение в гормонотерапии. Сегодня на российском рынке появился новый низкодо-зированный монофазный комбинированный оральный контрацептив Жанин (фирма Schering), который содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста.

Жанин прошел клинические исследования (Zimmer-mann Т. et al., 1999- Moore C. et al., 1999), в которых приняло участие 2290 женщин. Наблюдение велось в течение 22 циклов, всего было прослежено 28 183 цикла приема. По результатам исследования индекс Перля составил 0,21, т.е. Жанин оказывает надежное контрацептивное действие. Безусловным преимуществом препарата является его антиандроген-ная активность, что обусловливает его благоприятное влияние на липидный и углеводный обмен, отсутствие влияния на массу тела, улучшает состояние кожи и волос. Другая ценная особенность препарата заключается в благоприятном действии на ЦНС: улучшается структура сна и когнитивные функции. Жанин является препаратом широкого применения, он может использоваться женщиной на протяжении всего репродуктивного периода. Жанин хорошо контролирует менструальный цикл, не вызывает отеков, развития депрессий и изменения либидо, поэтому, как правило, хорошо переносится женщинами и характеризуется высокой комплаентностью.

382 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

К новому классу гестагенов относится дроспиренон, входящий в состав контрацептивного препарата Ярина (30 мкг эти-нилэстрадиола и 3 мг дроспиренона).

Дроспиренон близок по своим биологическим свойствам к натуральному (эндогенному) прогестерону в его антагонистическом взаимодействии с рецепторами минералокортикоидов, в то время как другие синтетические прогестагены не обладают этим свойством. В отличие от других современных гестагенов, дроспиренон является аналогом спиронолактона с выраженной антиминералокортикоидной активностью. Он противодействует вызываемой альдостероном задержке натрия и жидкости, которая наблюдается в качестве некоторых побочных эффектов эстрогенов (увеличение массы тела и нагрубание молочных желез). Результаты исследований свидетельствуют о том, что дроспиренон, подобно натуральному прогестерону, обладает аль-достерон-антагонистическим эффектом, в том числе и в комбинации с этинилэстрадиолом. В то же время (что важно) вызываемая дроспиреноном потеря натрия не сопровождается клинически значимым повышением уровня калия.

Исследования показали, что препарат Ярина, благодаря ан-тиандрогенным свойствам дроспиренона, положительно влияет на легкую и умеренно выраженную угревую сыпь у молодых женщин и другие кожные заболевания (Foidart J.-M., 2000- Mansour D., 2002). Уровни свободного (несвязанного) тестостерона и ГСПГ также свидетельствуют о благоприятных изменениях на фоне терапии препаратом Ярина. Кроме того, препарат обеспечивает хороший контроль менструального цикла, редко вызывая межменструальные кровотечения и аменорею. Доказано, что контрацептивный препарат Ярина эффективен при лечении предменструального синдрома, в частности, оказывает положительное влияние на самочувствие женщин и качество их жизни.

К новым контрацептивным препаратам с антиандрогенны-ми свойствами относится Белара, содержащая в своем составе в качестве гестагенного компонента производное прогестерона — хлормадинон ацетат. Препарат содержит 30 мкг этинилэстра-диола и 2 мг хлормадинон ацетата- оказывает положительное влияние на легкие проявления гиперандрогении.

Таким образом, можно сделать вывод, что преимущества новых контрацептивных препаратов (Жанин, Ярина, Белара) обусловлены биологическими эффектами входящих в их состав гестагенов последнего поколения, так как именно гестаген во многом определяет свойства гормонального контрацептива.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!