Контрацепция у женщин с гиперандрогенией
Видео: Как "правильно" отменить гормоны / Схемы выхода из ОК
Характеристика патологииГиперандрогения (ГА) — это состояние, обусловленное избыточной продукцией или нарушением различных звеньев метаболизма андрогенов («мужских» гормонов). Они являются основной причиной гирсутизма — избыточного роста волос на теле женщины, который встречается у 5—10% населения земного шара, себореи — избыточной жирности кожи и волос, встречающейся в различные периоды жизни у 60—70% женщин, а также acne vulgaris — угрей, которые беспокоят от 20 до 50% молодых женщин, а также встречаются и в более зрелом возрасте. ГА вызывает различные нарушения функции репродуктивной системы, может быть причиной бесплодия, а также психоэмоциональных рассройств в связи с косметическими проблемами.
Известно, что состояние кожных покровов нередко связано с репродуктивной функцией. При выраженных косметических дефектах кожи у многих женщин развиваются невротические состояния, которые опосредованно отражаются на состоянии репродуктивной системы. Так, исследованием И.В.Кондратенко (2001) было показано, что длительное существование acne vulgaris и их нерациональное лечение у молодых женщин вызывало выраженные психоличностные изменения, что, в свою очередь, усугубляло течение других заболеваний. У большинства обследованных женщин невротизация выражалась в тревожности, напряжении, беспокойстве, растерянности, раздражительности, безынициативности и ряде других переживаний, связанных с неудовлетворенностью и социальной недооценкой. Ранее такие женщины не могли рассчитывать на полноценную медицинскую помощь, которая, как правило, сводилась к редким визитам к косметологу и назначению малоэффективных наружных средств.
В настоящее время известно, что многие аспекты состояния кожных покровов связаны с метаболизмом гормонов, в частности недостатком выработки эстрогенов и повышенной продукцией андрогенов, поэтому возможности терапии заболеваний кожи значительно расширились, и первое место в терапии занимают гормональные контрацептивы.
Выявлено, что не только акне, но и некоторые другие дефекты со стороны кожи, которые могут беспокоить женщину, являются андрогензависимыми. Так, повышение роста волос,
сальность кожи и волос наряду с развитием акне, алопеция или характерное выпадение волос на голове также напрямую связаны с повышением продукции или активности отдельных фракций андрогенов.
Достижения последних лет в различных областях науки позволили расширить понимание метаболизма андрогенов в женском организме. Стало известно, что половые стероиды андрогены не только определяют мужскую половую дифференциацию у мужчин, но и активно участвуют в функционировании женского организма, поскольку рецепторы к андроге-нам имеются во многих органах: в коже и мышцах, головном мозге и почках, яичниках и др. Андрогены играют важную роль не только в состоянии репродуктивной системы женщины (участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках, стимулируют синтез лептина и др.), но также участвуют в созревании костной ткани, синтезе липидов различной плотности, выработке факторов роста, обмене инсулина, напрямую связаны с состоянием иммунной системы и т.д.
В физиологических концентрациях андрогены стимулируют функцию сальных и потовых желез, а также волосяных фолликулов, поскольку в данных дериватах кожи имеются андро-гензависимые рецепторы. Как известно, к волосяному фолликулу примыкают следующие структуры кожи: сальная железа (их обычно 2—3), потовая железа и мышца, поднимающая волос. Волосяной фолликул хорошо иннервируется на всем протяжении от луковицы до эпидермиса и обильно кровоснабжа-ется, будучи окруженным капиллярами. Считается, что реакция волосяных фолликулов на андрогены зависит от их локализации, а наиболее чувствительными к повышенной активности данных гормонов являются сальные железы.
Известно, что общее количество сальных желез у человека достигает 200 000, а суммарное количество вырабатываемого сала за сутки достигает 50 г. В результате этого на коже образуется защитная водно-липидная пленка, которая имеет слабокислую среду (рН = 4,5—6,5) и способна препятствовать размножению микробов на поверхности кожи. Частое употребление мыльных средств с щелочной реакцией разрушает защитную пленку, поэтому предпочтительным является применение жидких сортов мыла с нейтральной средой. Активность сальных желез определяется рядом факторов: половой принадлежностью, возрастом, окружающей средой, состоянием эндокринной, нервной, репродуктивной систем и др.
Важную роль в повышении салообразования играет гипер-андрогения, одним из симптомов которой может быть себорея. Себорея рассматривается как заболевание кожи, при котором
имеется избыточное салообразование и изменение состава сального секрета вследствие накопления большого количества свободных жирных кислот. Кроме гиперандрогении на развитие себореи влияют стресс, желудочно-кишечная патология, недостаток витаминов, другие соматические заболевания, которые влияют на качество и количество кожного сала. При себорее подавляются бактерицидные свойства водно-липидной пленки, кожное сало скапливается в протоках желез и на поверхности кожи, создавая условия для развития пиококковой и другой инфекции. Вслед за этим развиваются acne vulgaris.
Acne vulgaris в настоящее время считаются полиморфным мультифакторным заболеванием волосяных фолликулов и сальных желез, которое встречается чаще у женщин молодого возраста. Акне наблюдаются у лиц и мужского (35%), и женского (23%) пола. В этиологии акне кроме гиперандрогении важную роль играют также дисбаланс липидов, возрастание патогенности таких возбудителей, как Propionibacterium acne (P. acne), Staphylococcus epidermidis и других кокков, липофиль-ных дрожжей типа Pitirospporum (P. ovale et orbiculare), и нарушение процессов кератинизации. Кожное сало у больных с акне нередко содержит меньше линолевой кислоты, чем у здоровых людей, что способствует десквамации эпителиальных клеток и образованию ретенцио иного гиперкератоза акроворонки сального фолликула. В результате активизируются указанные выше возбудители, которые продуцируют липазу, усиливают десквамацию кератинизированных клеток устья фолликула, приводя его к закупорке и воспалительной реакции.
Выделяют невоспалительные и воспалительные акне. Невоспалительные можно подразделить на закрытые (белые) и открытые (черные) комедоны. Воспалительные бывают поверхностные (папуло-пустулезные), глубокие (конглобатные, индуративные) и осложненные (абсцедирующие, флегмоноз-ные, келлоидные и т.п.). Конглобатные акне характеризуются появлением на спине, груди, лице крупных узлов, располагающихся глубоко в дерме, иногда захватывающих верхние отделы подкожно-жировой клетчатки. Такие узлы очень болезненны, остро выражено перифокальное воспаление. Образования со временем разрешаются, оставляя пигментированные пятна и РУбцы.
Характеристика волос определяется расовой принадлежностью и индивидуальными особенностями человека. Обновление волоса происходит каждые 5—6 лет. Удлиняется волос в среднем на 1 см в месяц. В сутки выпадает от 40 до 80 волос. Толщина волоса зависит от возраста. Так, в младенчестве их толщина составляет 20—40 мкм, у взрослого человека —
70—100 мкм, в старости — 50—70 мкм. Самые толстые волосы наблюдаются у рыжих (до 100 мкм), самые тонкие — у блондинов (50 мкм). Кроме этого, здоровый волос эластичен, способен удлиняться на 30% своей длины и вернуться в исходное состояние. Его пористость способствует возможности задерживать влагу и увеличиваться в диаметре на 20%. Если эти параметры изменяются, в комплекс лечения включают увлажняющую терапию.
Волосяной фолликул и сам волос претерпевают несколько стадий в своем развитии: анаген, телоген и катаген. Анагеном принято считать фазу роста волоса, телогеном — период покоя катагеном — фазу перехода от одного состояния к другому. Эффективность эпиляции зависит от той фазы, во время которой производится удаление волоса. Выпадающие в течение дня волосы, как правило, находятся в стадии телогена. У взрослых людей примерно 79% волос находятся в стадии анагена, около 20% — катагена и около 1% — стадии телогена. По-видимому, взаимосвязи между фазами роста волоса также находятся в прямой зависимости от активности андрогенов в организме и чувствительности их рецепторов.
Жирность кожи, как правило, соответствует типу волос: на жирной коже растут жирные волосы, на сухой — сухие. Жирные волосы требуют более частого мытья, выглядят неопрятно и так же, как и акне, вызывают психологический дискомфорт, особенно у молодых женщин и девушек-подростков. При изменении жирности кожи и волос развивается себорея, на фоне которой создаются условия для активизации условно патогенного гриба Pityrosporum ovale или Malassezia furfur. Результатом этого процесса является изменение цикла развития эпидер-мальных клеток, который укорачивается от положенного месяца до одной недели, поэтому накапливается большое количество жирных белесовато-желтых чешуек, которые становятся видны невооруженным глазом, т.е. появляется перхоть.
Волосы подразделяются на 3 вида: пушковые, щетинистые и длинные. Имеются также некоторые виды переходных волос, свойственные конкретному возрасту человека.
Пушковые волосы мягкие, короткие, непигментирован-ные, не имеют мозгового вещества и покрывают кожу рук, ног, туловища. Щетинистые волосы, как правило, пигментированы, короткие, образуют брови, ресницы, растут в ноздрях. Длинные, или стержневые, волосы растут на голове, лице в виде бороды и усов, наружных половых органах, подмышечных впадинах. Форма волоса определяется локализацией, композицией кератина волосяного стержня и другими индивидуальными особенностями.
Для определения избыточного роста волос в литературе применяются термины «гирсутизм» и «гипертрихоз».
Гирсутизмом принято считать избыточный рост андрогенза-рисимых волос у женщин по мужскому типу, а именно: на гру-ди, липе в виде бакенбард, бороды, усов, на белой линии живота на крестце, ягодицах, внутренней поверхности бедер и наружных половых органах по мужскому типу. При этом другие признаки андрогенизации (акне, андрогенетическая алопеция, низкий тембр голоса, увеличение мышечной массы, увеличение клитора, повышение либидо, нарушения менструального цикла) могут быть слабовыраженными или отсутствовать.
Причиной гирсутизма считается не только повышенная продукция андрогенов или изменение соотношения между метаболитами андрогенов (больше тестостерона, чем других метаболитов), но и повышение активности фермента 5а-редукта-зы, который катализирует в коже переход тестостерона в более активный для кожи дегидротестостерон, а также повышение чувствительности андрогеновых рецепторов.
Облысение (алопеция) на голове также может явиться следствием андрогенизации. Андрогенетическое облысение составляет 95% всех типов облысения, как у мужчин, так и у женщин. Механизм развития андрогенетичсекой алопеции не совсем понятен. Объясняют его повышенной продукцией в фолликуле дегидротестостерона, который вызывает атрофию фолликула, спазм сосудов. В связи с укорочением анагеновой фазы длина волоса становится короче, теряется пигмент. В результате стержневой волос переходит в пушковый, фолликул уменьшается в размерах и полностью атрофируется. У женщин андрогенетическая алопеция развивается в большинстве случаев к 30 годам. Причем выпадение волос нередко сочетается с повышением продукции кожного сала, что заставляет женщин чаще мыть голову и еще больше усиливает выпадение волос.
Кроме кожных проявлений ГА проявляется нарушениями функции репродуктивной системы (ановуляция, нарушение менструального цикла, бесплодие, невынашивание беременности), а также симптомами вирилизации и дефиминизации (низкий голос, высокий рост). Нередко ГА сопутствует метаболическому синдрому. В данном разделе мы не рассматриваем тяжелые формы ГА, которые требуют специального лечения и не требуют контрацепции ввиду выраженной патологии репродуктивной системы.
Гиперандрогенные состояния могут возникать не только при повышении продукции андрогенов. Важными факторами являются также увеличение числа андрогеновых рецепторов или повышение их чувствительности к андрогенам, изменение
баланса между различными их фракциями, повышение или снижение их связывания белками, а также изменение ферментативной активности на различных этапах их превращений в организме и ряд других причин.
Основными задачами контрацепции при АГ являются:
• отсутствие негативного влияния на имеющиеся симптомы-
• торможение повышенной продукции андрогенов-
• уменьшение гонадотропной стимуляции (снижение ЛГ ФСГ, АКТГ)-
• снижение эффектов андрогенной стимуляции на органы-мишени (блокада рецепторов)-
• повышение продукции ГСПГ и снижение активных свободных фракций тестостерона-
• снижение активности 5а-редуктазы и за счет этого уменьшение кожных проявлений андрогенизации.
Методы контрацепции
Барьерные методы контрацепции, спермициды и медьсодержащие ВМС могут быть использованы женщинами с ГА, поскольку перечисленные средства не оказывают отрицательного влияния на уровень андрогенов.
Однако наиболее приемлемыми контрацептивными пера-паратами при ГА, которые помимо предупреждения беременности обеспечивают лечебный эффект при данной патологии, являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК).
Основными ожидаемыми эффектами при использовании КОК являются снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла и снижение андрогенной стимуляции в кожных дериватах.
В зависимости от гестагенного компонента при использовании КОК могут иметь место как интенсификация, так и регресс признаков андрогенизации. Так, известно, что гестагены второго поколения, содержащие производные нортестостеро-на левоноргестрел и норгестрел, обладают андрогенной активностью и не должны быть контрацептивными средствами первого выбора при ГА.
Гестагены последнего поколения, содержащие гестоден, дезогестрел, норгестимат, обладают минимальным андроген-ным эффектом и за счет хорошей сбалансированности эстро-генного и гестагенного компонентов не оказывают отрицательного влияния на имеющиеся симптомы ГА. Поэтому низ-кодозированные КОК последнего поколения, такие, как Три-Мерси, Логест, Фемоден, Марвелон, Мерсилон, Регулон, Но-винет, Линдинет и др., целесообразно рекомендовать для
применения женщинами при слабых проявлениях андроге-низации.
Наиболее эффективны комбинированные контрацептивы последнего поколения при гиперандрогении яичникового происхождения. Механизм их действия заключается в подавлении овуляции, торможении секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в том числе и андрогенов. днтиандрогенный эффект КОК последнего поколения проявляется, как правило, не сразу, иногда требуется индивидуальный подбор длительности приема препарата.
В клинических исследованиях было показано, что применение трехфазного дезогестрелсодержащего контрацептива (Три- Мерси) приводит к трехкратному повышению уровня сывороточного ГСПГ и соответствующему значительному уменьшению уровня свободного тестостерона в сыворотке крови (Katz et al., 2000). По сравнению с плацебо выработка кожного сала при использовании Три-Мерси на щеках снижается на 61%, на коже лба — на 30% (Katz et al., 2000). Также прием Три-Мерси уменьшает количество активных сальных желез (Kranz-lin H.T et al., 2004). В наших исследованиях с участием 60 женщин 18-30 лет выявлено статистически значимое уменьшение количества элементов угревой сыпи у женщин уже после 1 и 3 циклов лечения Три-Мерси. При «физиологической гиперандрогении», характерной для подросткового возраста и сопровождающейся акне и себореей, Три-Мерси может быть препаратом выбора.
На трех уникальных прогестагенах, обладающих выраженным антиандрогенным действием, следует остановиться подробнее. Так как препараты, содержащие эти гестагены, сочетают в себе все необходимые лечебные свойства, применимые ко всем звеньям в генезе ГА, они на сегодняшний день расцениваются как наиболее эффективные, безопасные и доступные в клинической практике.
Одним из наиболее активных и давно применяемых геста-генов-антиандрогенов является ципротерона ацетат (ЦПА) — синтетический гидроксипрогестерон с выраженной антианд-рогенной и антигонадотропной активностью. В виде монопрепарата ЦПА выпускается под названием Андрокур-10 и Андро-кур-50.
Механизм действия ЦПА объясняется прежде всего его способностью замещать андрогеновые рецепторы, снижать активность 5а-редуктазы и подавлять выброс гонадотропинов, за счет чего снижается синтез половых гормонов в яичнике.
По данным Ю.Б.Белоусова и соавт. (1993), ЦПА обладает и некоторой глюкокортикоидной активностью, подавляя секре-
цию гипофизом АКТГ, уменьшая секрецию андрогенов не только яичниками, но и надпочечниками. Поэтому в комплексной терапии патологии надпочечников для уменьшения симптомов андрогенизации и регуляции менструального цикла ЦПА используется также широко. Кроме того, ЦПА повышает уровень эндорфинов, что благотворно сказывается на сексуальной функции, болевых рефлексах, эмоциональном состоянии больных.
Назначают ЦПА по 10-50 мг с 5-го по 14-й день цикла как монотерапевтическое средство или в сочетании с эстрогенами. Наиболее известным в гинекологической практике является препарат Диане-35 — комбинированный гормональный контрацептив, каждая таблетка которого содержит 35 мкг этинил-эстрадиола и 250 мг ципротерона ацетата. При выраженной андрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии Диане-35 рекомендуют включить в терапию дополнительно к Андрокуру в 1-ю фазу цикла по 1 табл. или больше с 1-го по 15-й день цикла в течение 3—6 мес. Такая комбинированная терапия является более эффективной и оказывает более быстрый эффект. Рекомендуемая продолжительность приема Диане-35 для снижения выраженности симптомов гирсутизма — 12 мес. и более, при акне и себорее эффект наступает быстрее — в среднем через 3—6 мес. Опыт показывает, что к концу 1-го года использования препарата 57% женщин отмечают, что волосы стали более тонкими и тепм их роста значительно замедлился, особенно при сочетании приема Диане-35 с эпиляцией.
Таким образом, ЦПА является единственным антиандроге-ном, охватывающим практически все звенья патогенеза гипер-андрогении, как правило, хорошо переносится пациентками и опыт его применения при различных заболеваниях, в том числе и при идиопатических формах гирсутизма, достаточно широк.
В настоящее время появился новый прогестаген — диено-гест, который сочетает в себе свойства прогестерона и норсте-роидов и обладает выраженным гестагенным эффектом и ан-тиандрогенным действием. Диеногест относят к новому классу гибридных гестагенов за счет отсутствия в химической структуре 17а-этинильной группы (см. рис. 2.5), типичной для других производных нортестостерона. Интересно, что подавление овуляции диеногестом связано в основном с его влиянием на яичники и в меньшей мере — на гипоталамо-гипофизарную систему. Однако в сочетании с этинилэстрадиолом диеногест в значительной мере подавляет секрецию гонадотропинов.
Механизм антиандрогенного действия диеногеста разносторонний, включает в себя подавление активности 5а-редук-тазы, снижение биосинтеза андрогенов, отсутствие эффекта
связи с ГСПГ, за счет чего снижается концентрация активного эндогенного тестостерона.
Диеногест является компонентом комбинированного орального контрацептива Жанин. В одном из рандомизированных исследований, посвященньгх изучению эффекта Жанина на акне, сальность кожи и волос, С.Moore и соавт. (1999) показали, что, помимо выраженного клинического эффекта, препарат уменьшал площадь сечения сальных желез кожи головы и снижал уровень андрогенов периферической крови. Через 6 мес. приема препарата Жанин уровень тестостерона снижался на 43%, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГА-С) - на 32%, дегидротестостерона (ДГТ) — на 26%, а уровень ГСПГ повышался на 282%.
В другом крупном исследовании 11 000 циклов помимо всех других позитивных эффектов Жанина как современного гормонального контрацептива оценивался эффект препарата на состояние кожи. Важно отметить, что на полное излечение или значительное улучшение состояния кожи указали более чем 80% пациенток уже через 6 мес. приема данного контрацептива. Большинство женщин, принимающих Жанин, указали также еще на один важный аспект препарата: снижение частоты мытья волос. По своему благотворному действию на кожу и на уровни эндогенных андрогенов Жанин приближается к препарату Диане-35. По данным В.Н.Прилепской и соавт. (2004), дерматотропный эффект этих препаратов при акне и себорее одинаково высок.
Дроспиренон — это новый прогестаген, активно входящий в практику, который наряду с уникальными антиминералокор-тикоидными свойствами также имеет антиандрогенную активность. Дроспиренон является аналогом спиронолактона и в дозе 3 мг обладает антиминералокортикоидной и антиандроген-ной активностью, аналогичной 20-25 мг спиронолактона.
Механизм его антиандрогенного действия многогранен: он способен блокировать рецепторы, препятствуя накоплению андрогенов в органах-мишенях, снижает уровень тестостерона в плазме крови, увеличивает уровень синтеза ГСПГ, снижает активность ферментов, которые катализируют превращение тестостерона в дегидротестостерон, в комплексе с этинилэст-радиолом блокирует гонадотропую функцию гипофиза. В результате наблюдается положительный эффект при гиперандро-генных состояниях.
Дроспиренон обладает биологическими свойствами, близкими к таковым эндогенного прогестерона, при этом по способности блокировать андрогенные рецепторы он несколько Уступает диеногесту и ЦПА. Дроспиренон в комбинации с
30 мкг этинилэстрадиола содержится в низкодозированном монофазном препарате Ярина.
Препарат Ярина обладает достаточно выраженными анти-андрогенными свойствами, которые уменьшают проявления угревой сыпи и других кожных заболеваний. Антиандроген-ный и, в частности, дерматотропный эффект Ярины изучался в нескольких крупных исследованиях. Так, рандомизированные сравнительные исследования, в которых сравнивали клинический эффект данного контрацептива на акне и себорею с Ди-ане-35, отметили соизмеримый клинический эффект у обоих препаратов. По данным M.Sillem (2005), опрос 10 947 европейских женщин, принимавших Ярину, показал, что 74% из них отметили улучшение состояния кожи через 6 мес. его регулярного приема. Опыт использования Ярины в качестве лечебного средства при более выраженных гиперандрогениях различного генеза продолжает накапливаться.
С.И.Роговская и Н.Н.Шулятьева (2005) отметили снижение числа акне у 40% женщин на фоне контрацепции препаратом Ярина уже к концу 2-го месяца его приема.
Помимо перечисленных КОК одним из современных и перспективных препаратов последнего поколения является Белара, в составе которого кроме этинилэстрадиола содержится геста-генный компонент хлормадинона ацетат. Хлормадинона ацетат является производным 17а-ацетокси-6-хлор-6,7-дигидропро-гестерона (см. рис. 4.1), обладающим выраженной прогестаген-ной активностью и некоторыми антиандрогенными свойствами без антиминералокортикоидного воздействия. Препарат обладает свойствами конкурентного ингибирования андрогенных рецепторов, снижая их количество, блокирует 5а-редуктазу, снижает секрецию андрогенов (Куземин А.А., Яглов В.В., 2005).
Таким образом, в настоящее время имеется достаточно широкий спектр контрацептивов-антиандрогенов, которые можно с успехом использовать у женщин с признаками гидрогенизации. В соответствии с показаниями целесообразно комбинировать препараты различной направленности действия. Для достижения эффекта следует придерживаться определенных принципов консультирования и диагностики. Следует также учитывать возможные побочные реакции.
Большую роль играет предварительная консультация пациенток, во время которой им следует объяснить, что лечебный эффект может проявиться не сразу, не всегда достигается желаемый эффект и что после прекращения контрацепции некоторые признаки вирилизации могут рецидивировать. При выраженных кожных проявлениях ГА целесообразно рекомендовать сочетание медикаментозного лечения с косметическими
процедурами. Адекватное консультирование и совместное с дерматологом и косметологом ведение позволяет повысить эффективность и приемлемость гормональной контрацепции у женшин с симптомами гиперандрогении.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
