Новые гестагены - новые перспективы

Видео: Ошибки девушек в начале отношений с парнями. 4 ошибки девушек в отношениях.

В.Н.Прилепская, Л.И.Острейкова

Интенсивные исследования и разработки в области гормональной контрацепции в течение последних 40 лет казалось бы сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Они безопасны и, как правило, хорошо переносятся. Однако, сосредоточив внимание в первую очередь на дополнительных эффектах гестаге-нов, ученым удалось разработать совершенно новый геста-ген — диеногест, обладающий не только хорошей переносимостью, но и сочетанием преимуществ природного прогестерона и метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов. Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и не влияет на все основные виды обменов — белковый, липидный и углеводный. Таким образом, беспокойство о возможном повышении веса, которое более всего тревожит женщин при использовании гормональных контрацептивов, становится необоснованным. Кроме того, он обладает антиандрогенными свойствами и поэтому нейтрализует повышенные реакции на мужские гормоны, вырабатываемые в организме женщин. Эти реакции выражаются в появлении повышенной жирности кожи, акне и других неблагоприятных эффектах.

width="650" height="132" alt="Фармакологические свойства некоторых 19-норгестагенов" />

Видео: Лекция "Климатерический синдром - новые грани проблемы"

Таблица 2 Свойства диеногеста

width="650" height="311" alt="Свойства диеногеста" />

Химическая структура

Диеногест был синтезирован в Германии К.Понсольдом и М.Губнером. По своими химическим характеристикам этот гестаген представляет собой 17а-циано-метил-17-р-оксиэст-ра-4,9-диен-3-он (C20H25N02). При попытке найти 19-норге-стагены со свойствами, подобными производным прогестерона, данное соединение было выбрано из множества 17-а-замещенных 19-норгестагенов вследствие его наивысшей ге-стагенной активности. Диеногест — это 19-норгестаген, отли-

Новые гестагены - новые перспективы 385

Таблица 3 Фармако-эндокринологические эффекты некоторых 19-норгестагенов

width="650" height="152" alt="Фармако-эндокринологические эффекты некоторых 19-норгестагенов" />

Видео: Родинки - Для чего они нам и каковы их функции

Примечание. Эффект отсутствует (—)- эффект присутствует (+).

чающийся от обычных гестагенов наличием 17а-цианомети-ловой группы вместо этиниловой. Данная химическая структура, присутствующая, например, в природном витамине В12, встречается во многих лекарственных средствах. Гестагенный эффект усиливается благодаря двойной связи в положении 9 (см. рис. 1).

Фармакокинетика

После приема внутрь Диеногест быстро и почти полностью всасывается, его биодоступность составляет около 95%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается между 1-м и 2-м часом после приема. Через 12 ч после приема 2 мг дие-ногеста концентрация в сыворотке крови составляет от 14,2 до 29,6 мкг/л. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 9ч — относительно короткий срок по сравнению с другими современными гестагенами. Таким образом, преимуществом диеногеста является отсутствие кумуляции (накопления) в организме при ежедневном применении. Другим преимуществом является его относительно высокая — около 10% — свободная фракция, которая является биологически активной. 90% диеногеста связывается с белком.

В отличие от остальных 19-норгестагенов диеногест не связывается со специфическими транспортными белками: глобулином, связывающим половые стероиды, (ГСПС) и кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Поэтому диеногест не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из связи с КСГ, а значит, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов.

386 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

Приблизительно 87% принятой дозы диеногеста выводится в течение 5 дней, причем большая часть выводится с мочой в течение первых 24 ч. В моче обнаруживается лишь минимальное количество диеногеста, большая часть выводится в виде метаболитов. Гормональная активность метаболитов очень низкая. В процессе метаболизма цианометиловая группа в 17-а положении не изменяется.

Фармакодинамика

Благодаря особенностям своей химической структуры ди-еногест обладает широким спектром фармакологических эффектов, соединяя в себе свойства 19-норгестагенов и производных прогестерона (см. табл. 2).

Ввиду своего специфического воздействия диеногест был включен в обширную программу исследований репродукции человека Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Связь с рецепторами и дополнительные эффекты

Исследование связи с рецепторами доказали ее высокую избирательность. Сродство к другим стероидным рецепторам по сравнению с рецепторами к прогестерону является ничтожно малым. Диеногест имеет выраженное гестагенное действие на эндометрий (доза, вызывающая секреторную трансформацию эндометрия, составляет 6 мг/цикл).

Антиандрогенный эффект

В ряде экспериментальных исследований был подтвержден антиандрогенный эффект диеногеста. Благодаря отсутствию у диеногеста антиэстрогенного действия он не препятствует положительному влиянию эстрогенов на метаболизм. Кроме того, у диеногеста не было выявлено эстрогенных, андроген-ных и минералокортикостероидных эффектов (табл. 3).

В дозе, ингибируюшей овуляцию, не было выявлено влияния диеногеста на концентрацию ГСПС, КСГ, ренина и про-лактина. Благодаря эффективному подавлению овуляции, выраженному воздействию на секреторную трансформацию эндометрия и другим положительным эффектам диеногест представляет собой новый гестагенный компонент для современных оральных контрацептивов.

Нежелательные метаболические эффекты диеногеста почти полностью исключены по причине отсутствия у него анд-рогенных эффектов и благодаря наличию антиандрогенных свойств. Препарат отлично подходит в качестве гестагенного компонента пероральных контрацептивов вследствие его хо-

Новые гестагены - новые перспективы 387

рошей переносимости и лишь минимального количество побочных эффектов.

Контрацептивная надежность

Используя в качестве гестагенного компонента диеногест, ученым удалось разработать пероральный комбинированный монофазный контрацептив Жанин®, каждая таблетка которого содержит 2 мг диеногеста и 30 мкг этинилэстрадиола. Перед внедрением в медицинскую практику препарат подвергся всесторонним доклиническим испытаниям, которые доказали его высокую контрацептивную надежность при отсутствии видимых побочных эффектов.

При изучении противозачаточной надежности препарата Жанин® с помощью радиоизотопного метода была прослежена концентрация прогестерона в сыворотке крови на 8-й, 22-й и 24-й день цикла у 27 здоровых женщин, принимающих Жанин® в течение 6 циклов. Было принято, что максимальная концентрация прогестерона при ановуляторном цикле равна 3,5 нмоль/л. Ни у одной из женщин, принимающих Жанин®, не было обнаружено ни на 22-й, ни на 24-й день цикла увеличение концентрации прогестерона до уровня, соответствующего овуляции.

Контрацептивная надежность Жанина® была подтверждена многочисленными исследованиями, в которых приняли участие 2356 женщин, при этом было прослежено более 2000 циклов. В ходе этих исследований был определен индекс Перля, равный 0,24.

Таким образом, Жанин® является высокоэффективным оральным контрацептивом, который надежно подавляет созревание фолликулов, ингибирует овуляцию и тем самым препятствует зачатию.

Контроль менструального цикла

Во всех проведенных исследованиях был доказан очень хороший контроль менструального цикла при применении Жанина®. Менструальноподобное кровотечение во время перерыва в приеме препарата появилось у 96% женщин уже во втором цикле применения. Примечательно, что нарушения цикла в виде межменструальных «прорывных» кровотечений или мажущих кровянистых выделений наблюдались относительно редко даже в первых циклах применения препарата. Количество случаев межменструальных кровотечений значительно снижается в процессе дальнейшего приема препарата.

388 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

Перед началом применения Жанина® межменструальные кровотечения отмечались у 6,6% исследуемых женщин, а мажущего характера кровянистые выделения — у 8,1 %. В начале применения количество случаев нарушения цикла несколько возросло (с 9,2 до 13,6%) в первом цикле, однако при дальнейшем применении постепенно снижалось. Уже во втором цикле приема эти показатели были ниже исходных величин.

При изучении влияния Жанина® на характер менструального цикла можно наблюдать четкую тенденцию к стабилизации средней продолжительности, равной 27—29 дням. Средняя длительность менструальноподобного кровотечения снизилась с 4,7 дня перед применением до 4,2 дня в третьем цикле и 4,0 дня в двенадцатом цикле применения. Необходимо также отметить, что количество женщин со скудным «кровотечением отмены» возросло с 17,5% перед применением Жанина® до 45,2% в третьем цикле применения и до 48,2% в девятом цикле.

При использовании препарата значительно снизилось число женщин с дисменореей. Если перед началом применения Жанина® на слабую, среднюю или тяжелую дисменорею жаловались 28,9% женщин, то после 6 циклов применения лишь у немногих из них были такие жалобы. Важность результатов этих исследований еще более возрастает, если принять во внимание, что 64,2% исследуемых женщин до назначения Жанина® использовали другие оральные контрацептивы.

Субъективная переносимость

Степень переносимости оценивалась по количеству случаев появления головной боли, нагрубания молочных желез, тошноты или рвоты, отеков, изменения полового влечения и депрессии. Количество этих побочных эффектов в начале применения Жанина® не отличалось от показателей, зафиксированных при применении других низкодозированных препаратов. Проявление нежелательных гормонозависимых эффектов в процессе дальнейшего приема Жанина® значительно снизилось. Даже те женщины, которые ранее принимали другие пероральные противозачаточные средства, отмечали значительное улучшение самочувствия после перехода на прием Жанина®. Например, у женщин, принимающих Жанин®, отеки практически отсутствовали, что свидетельствует о том, что доза эстрогена, а также гестагенный компонент не способствуют увеличению задержки натрия и воды в организме. Важным является также факт отсутствия у жен-

Новые гестагены - новые перспективы 389

щин, принимающих Жанин®, депрессии и снижения полового влечения. Во время первого цикла только 2,5% женщин отмечали снижение полового влечения, а у 3,1% женщин наблюдались депрессивные состояния. В третьем цикле эти цифры снизились до 1,9 и 1,5%, а после двенадцатого цикла — до 1,2 и 0,9% соответственно.

Влияние на жировой и углеводный обмен

Обширные исследования подтвердили предположения, что благодаря исключительным свойствам гестагенного компонента — диеногеста — Жанин® не оказывает нежелательного влияния на концентрацию липидов и липопротеинов в сыворотке. В отличие от остальных 19-норгестагенов диеногест не противодействует положительным эффектам эстрогенов на метаболизм липидов, каковыми являются повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Ввиду того что обусловленное андрогенным действием гестагенов нежелательное влияние на липиды крови может привести к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, положительный эффект на метаболизм липидов считается одним из критериев качества современных пероральных контрацептивов. У 63 женщин, принимающих Жанин® в течение 6 циклов, определяли концентрации триглицеридов, общего холестерина, ЛПВП и ЛПНП и соотношение ЛПНП/ЛПВП. Результаты показали незначительное повышение концентрации общего холестерина по сравнению с исходным значением за счет увеличения уровня ЛПВП. Соотношение ЛПНП/ЛПВП в ходе исследований значительно снизилось — с 1,99 перед началом применения препарата до 1,75 после 6 циклов (т.е. на 12,1%). Все показатели оставались в пределах физиологической нормы.

Воздействие на метаболизм углеводов может зависеть от андрогенного влияния гестагенов. Гестагенный компонент может увеличивать резистентность к инсулину в результате уменьшения количества инсулиновых рецепторов или снижением их сродства к рецепторам инсулина. В связи с этим может снижаться толерантность к глюкозе и увеличиваться концентрация инсулина в плазме, т.е. возникает состояние, которое метаболически соответствует диабету.

Исследование, в котором участвовали 73 женщины, показало, что даже после 6 циклов применения Жанина® не произошло значительных изменений концентрации глюкозы в крови. В ходе последующих исследований было подтвер-

390 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

ждено отсутствие значительных изменений инсулина и гли-козилированного гемоглобина. У женщин с нормальной массой тела результаты теста на толерантность к глюкозе также были в физиологических пределах.

Влияние на функцию печени

У 97 женщин, принимающих препарат Жанин® в течение 6 циклов, изучали его действие на функцию печени. Определяли активность печеночных ферментов: аспартата-минотрансферазы, аланинаминотрансферазы и у-глута-милтрансферазы, увеличение которых указывает на нарушение функции печени. Также были определены активность щелочной фосфатазы и уровень билирубина. В ходе наблюдений не обнаружено увеличения значений этих показателей. Поскольку показатели активности печеночных ферментов по сравнению с исходными не менялись, можно исключить неблагоприятное воздействия Жанина® на функции печени.

Влияние на артериальное давление

Артериальное давление определяли у 2000 женщин в рамках III фазы клинических исследований. Было установлено, что средние значения систолического и диастолического давления оставались без изменений через 3, 6, 9 и 12 мес. применения Жанина®. Никаких изменений артериального давления не наблюдалось и в ходе проведения другого исследования, в котором 77 женщин принимали Жанин® в течение 6 мес. Подобный результат можно объяснить низким содержанием эстрогена, а также отсутствием у диеногеста воздействия на концентрацию ренина в сыворотке или минерало-кортикоидного эффекта.

Влияние на массу тела

Увеличение массы тела при приеме оральных контрацептивов может быть связано с негативным влиянием на жировой и углеводный обмен гестагена с остаточной андроген-ной активностью. Подобное воздействие также может привести к постепенному возрастанию массы тела у женщин на фоне усиления аппетита. Из результатов исследований вытекает, что применение Жанина® не ведет к значительным изменениям массы тела. Перед началом применения средняя масса тела составляла 62,4 кг, по истечении 3 мес. -62,8 кг, после 6 мес. — 62,8 кг, а после 9 мес. применения Жанина® — 63 кг.

Новые гестагены - новые перспективы 391

Влияние на свертываемость крови

Широкомасштабные исследования доказали связь между применением пероральных противозачаточных средств и наличием тромбоэмболических нарушений. Предполагается, что этот риск в первую очередь зависит от дозы эстрогенов. Поэтому совершенствование оральных контрацептивов шло по пути снижения дозы эстрогенного компонента. Для Жани-на® была выбрана доза 30 мкг этинилэстрадиола, которая, с одной стороны, поддерживает равновесие между коагуляцией и фибринолизом, а с другой стороны, необходима для хорошего контроля менструального цикла. В ходе исследований у 32 женщин оценивали такие важные параметры коагуляции и фибринолиза, как фактор VII, фибриноген, плазминоген, комплекс плазмин-антиплазмин, тканевый активатор плаз-миногена, антитромбин III и протеины С и S. В процессе применения Жанина® не было выявлено никаких клинически значимых изменений этих параметров. В других исследованиях у 97 женщин, принимающих Жанин® в течение 6 мес, не было выявлено изменений нормальных физиологических значений уровня антитромбина III.

Дерматотропные эффекты

Кожа, волосяные фолликулы и сальные железы относятся к типичным гормонозависимым органам-мишеням. Андроге-ны усиливают выработку кожного сала, а также активность волосяных фолликулов.

В соответствии с изменением гормонального фона активность сальных желез кожи у женщин зависит от возраста. В переходном возрасте значительно возрастает число женщин с повышенной активностью сальных желез. Приблизительно половина женщин имеет более или менее повышенную выработку кожного сала, что увеличивает жирность кожи.

Себорея — следствие повышенной выработки сала, которая проявляется в жирности волос и кожи и чрезмерном образовании перхоти- представляет, в первую очередь, косметическую проблему. Гормонального лечения обычно не требуется. Если женщины с подобными нарушениями хотят принимать гормональные противозачаточные препараты, можно использовать эффект препаратов с антиандрогенным гестаге-ном. В то же время прием гестагенов с андрогенной активностью может в зависимости от вида и дозировки приводить к обострению себореи или даже вызывать ее. Кроме того, имеет значение доза содержащегося в оральном контрацептиве эстрогена.

392 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

Разумеется, если к повышенному образованию кожного сала добавляется также гиперкератоз фолликулов и, как следствие, появление первичной и вторичной сыпи в виде коме-донов, папул и пустул, подобная ситуация перестает быть сугубо косметической проблемой. Снижение выработки сала, следовательно, можно считать одной из профилактических мер возникновения угревой сыпи. Существенное уменьшение проявлений себореи в большинстве случаев наступает уже после 2—3 циклов приема Жанина®. Однако после прекращения применения препарата кожные нарушения, как правило, возвращаются.

Заключение

В настоящее время очень важно знать, что агонисты и антагонисты половых гормонов оказывают специфическое действие на гормонально-зависимые органы и ткани. Это может быть использовано для создания новых контрацептивных средств, которые обладали бы влиянием на органы-мишени. Такие лекарственные средства могут применяться у пациенток при заболеваниях органов и тканей, чувствительных к половым гормонам (эндометрий, молочные железы, костная ткань, сердечно-сосудистая система).

Таким образом, монофазный низкодозированный контрацептив Жанин®, который содержит в своем составе гестаген нового класса — диеногест, наиболее близкий по своим свойствам к натуральному прогестерону, обладающий селективным прогестагенным действием на эндометрий, с низкой ан-тигонадотропной активностью, с антиандрогенным действием, отсутствием токсичности и потенциальной канцерогенности в отношении печени, а также возможной антипроли-феративной активностью в отношении ткани молочных желез, несомненно расширит возможности применение гормональных препаратов и будет способствовать сохранению здоровья женщин и гармонизации семейных отношений.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!