Комбинированные гормональные пероральные контрацептивы (кок)

Видео: Гормональные контрацептивы(комбинированные оральные контрацептивы)

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) относятся к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости и содержат в своем составе эстроген ный и геста-генный компоненты.

В качестве эстрогенного компонента КОК используется синтетический эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ), в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены.

В настоящее время КОК пользуются большой популярностью во всем мире, обеспечивая:

• высокую контрацептивную надежность-

• хорошую переносимость-

• доступность и простоту применения-

• отсутствие связи с половым актом-

• адекватный контроль менструального цикла-

• обратимость (полное восстановление фертильности в течение 1-12 мес. после прекращения приема)-

• безопасность для большинства соматически здоровых женщин-

• лечебные эффекты:



— регуляцию менструального цикла,

— устранение или уменьшение симптомов дисменореи,

— уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактику железодефицитной анемии,

— устранение овуляторных болей,

— уменьшение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ),

— лечебное действие при предменструальном синдроме,

— лечебное действие при гиперандрогенных состояниях-

• профилактические эффекты:

— снижение риска развития рака эндометрия и яични-j ков, а также колоректального рака,

— снижение риска возникновения доброкачественных новообразований молочной железы,

— снижение риска развития железодефицитной анемии,

— снижение риска внематочной беременности-



• снятие «страха нежелательной беременности»-

• возможность «отсрочки» очередной менструации, например во время экзаменов, соревнований, отдыха и по медицинским показаниям.



Виды и состав современных КОК, механизм действия

Все существующие комбинированные оральные контрацептивы для удобства определения их свойств классифицируется по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего Б каждую таблетку этинилэстрадиола и по составу. Наличие различных классификационных признаков явилось результатом длительной, почти полувековой истории создания КОК.

По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки КОК подразделяются на:

• высокодозированные — 50 мкг ЕЕ/сут. (Овидон)-

• низкодозированные — не более 30-35 мкг ЕЕ/сут. (Диа-не-35, Жанин, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регу-лон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерси и т.д.)-

• микродозированные - 15—20 мкг ЕЕ/сут. (Логест, Ми-релль, Новинет, Мерсилон, Линдинет и т.д.).

Синтезированные в настоящее время КОК в зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена подразделяются на два основных типа:

• монофазные: с постоянной на протяжении приема ежедневной дозой эстрогена и гестагена-

• многофазные: трехфазные, с переменной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие колебания содержания естественных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотношением эстроген/прогестаген).

Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов продолжает совершенствоваться и расширяться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстрогенного компонента в КОК, использующихся с целью плановой контрацепции, не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола (низкодозированные контрацептивы). Следует подчеркнуть, что с целью плановой контрацепции следует использовать низко- и микродозированные препараты (см. табл. 2.3). Высокодозированные КОК применяются в основном для экстренной контрацепции и иногда в лечебных целях.

Внедрение трехфазных комбинированных эстроген-геста-генных препаратов в клиническую практику явилось следующим этапом развития контрацепции. Переменное содержание стероидов в этих препаратах позволило почти на 40% снизить общую курсовую дозу гестагенного компонента по сравнению с дозой, получаемой при применении аналогичных монофазных препаратов. Ступенчатый режим применения трехфазных препаратов обеспечивает хорошую переносимость препаратов. В этой связи многофазные оральные контрацептивы возможно назначать не только женщинам репродуктивного возраста, но





Таблица 2.3

Комбинированные оральные контрацептивы, зарегистрированные в РФ

Состав

width="650" height="647" alt="Комбинированные оральные контрацептивы, зарегистрированные в РФ" />

и девушкам и подросткам, у которых гормональные параметры менструального цикла еще недостаточно стабильны.

С учетом прогестагенного компонента КОК подразделяются по поколениям, считая от времени их первого синтеза. В начале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного происхождения, обладающего хорошим контрацептивным свойством, были синтезированы прогестагены первого поколения (но-рэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вешества прогестагенной природы обладали определенными андрогенными свойствами.

Исследования показали, что прогестагены первого поколения в организме человека трансформируются в норэтистерон. Это позволило к 1970 г. наладить его синтез, а затем синтез новых С-19-норстероидов (норгестрел и левоноргестрел) — второе поколение. Причем прогестероновая активность левонор-гестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная — во столько же раз ниже.

Появление в 80-х годах XX века дериватов, химически близких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное остаточное сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало начало производства КОК последнего, третьего поколения (дезо-гестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспиренон). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподоб-ными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции.

Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органах-мишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством к рецепторам прогестерона обладают гестоден и дезогестрел. Кроме того, у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестре-ла) более низкое сродство к рецепторам андрогенов, что обеспечивает его выраженную селективность, т.е. выборочность взаимодействия с прогестероновыми рецепторами. Норгестимат достаточно быстро в организме превращается в левоноргестрел, и его дериваты приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.

Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего Поколения, заключаются в минимизации их влияния на углеводный обмен и резистентность к инсулину, на холестерино-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемостаза.

Комбинированные оральные контрацептивы — самый популярный метод контрацепции. Так, в Германии эти препараты





используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, и Бельгии и Франции — 50%. В России число пользователей дан- ного метода составляет 8%, по данным Госкомстата России (2004).

Помимо высокой эффективности и низкой частоты побочных эффектов, оральные контрацептивы удобны в применении (в отличие от многих методов контрацепции), не создают неудобств в интимной сфере.

Эти препараты повсеместно получили широкое распространение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился со-]став этих препаратов, что привело к повышению их приемле-!мости и безопасности.

Механизм действия КОК (рис. 2.1) одинаков для всех препаратов, он не зависит от состава препарата, дозы его компонентов и фазности.

Контрацептивное действие ОК осуществляется на различных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—матка—маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гор-монов, что приводит к торможению овуляции и временной сте-рильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, содержат много атретических фолликулов, секреция эстрогенов яичниками сни- жается почти в два раза. Эндометрий также претерпевает изме-нения: подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказывают антиимплантационный эффект. Также под влиянием гормональных контрацептивов замедляется перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.

КОК способствуют изменению биохимического состава цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических измене-ний, свойственных нормальному менструальному циклу, дела- ет ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию сперматозоидов.

Таким образом, КОК при правильном применении обладают практически стопроцентной контрацептивной эффектов-ностью. Как уже было сказано, в настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года применения препа-

width="650" height="511" alt="Биологическая активность прогестагенов" />

+ активная- ± слабоактивная- - неактивная

Прог - прогестагенная- Агт - антигонадотропная- Аэ -антиэстрогенная- Э — эстроген-

ная- Анд — андрогенная- Аанд — антиандрогенная- Гк — глюкокортикоидная- Амк —

антиминералежортикоидная

образованием активного метаболита 3-кето-дезогестрела. Т12 для дезогестрела составляет в среднем 31 ч. В исследованиях было установлено, что 3-кето-дезогестрел обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и низким — к рецепторам



аНдрогенов, низким сродством к ГСПГ и даже в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены. В дозе 60 мкг дезогестрел надежно подавляет овуляцию. Для полной трансформации эндометрия достаточно 2 мкг дезогестрела.

Гестоден

Гестоден не относится к категории пропрепаратов и всасы-ватеся без трансформации, поэтому его биодоступность составляет практически 100%. После приема внутрь гестоден быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Стах гестодена достигается через 1 ч и составляет 3,5 нг/мл. Гестоден в основном (около 69%) связывается с ГСПГ. При ежедневном приеме (например, 1 драже Логеста) наблюдается накопление гестодена в сыворотке крови, при этом средний уровень гестодена во второй половине цикла (после 2 нед. приема) приблизительно в 4 раза выше, чем в начале приема препарата. Благодаря специфическому связыванию гестодена с ГСПГ повышение уровня последнего сопровождается практически параллельным повышением уровня гестодена в сыворотке крови. После 3 циклов приема препарата степень индукции ГСПГ в цикле больше не меняется. Гестоден выводится из организма только в виде метаболитов. Скорость метаболического клиренса из сыворотки составляет 0,8 мл/мин/кг. Метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 6:4. Т1/2 метаболитов гестодена составляет 24 ч.

Норгестимат

Норгестимат является гестагеном, производным 19-нортес-тостерона с оксимной группой в положении СЗ. Норгестимат сроден с норэтиндроном в том плане, что оба они являются 19-норстероидами, образующимися в результате отщепления С19-метильной группы от основной стероидной молекулы (см. рис. 2.4). В норгестимате, однако, с С13 связана этиловая группа (-СН2-СН3), в то время как в молекуле норэтинодрона на С13 обнаружена метиловая группа (-СН3). Кроме того, норгестимат является ацетатом, в котором ацетильная группа (О-СО-СН3) связана с С17. Ключевое различие состоит в том, что молекула норгестимата имеет оксимную группу (C=N-OH) в положении 3, тогда как в молекуле норэтиндрона в этом положении находится кетогруппа (С=0)5. Норгестимат является полностью биологически активной левовращающей формой. Поскольку кетогруппа, связанная с СЗ, является типичной для соединений, обладающих андрогенной активностью, ее замена оксимной группой может способствовать снижению андрогенной активности норгестимата по сравнению с норгестрелом.





Через 5 ч после применения в сыворотке крови женщины обнаруживаются лишь небольшие уровни норгестимата. Он быстро всасывается, метаболизируется и превращается в свой основной метаболит, 17-деацетата норгестимат (норэльгестро-мин), который реализует его гестагенные эффекты.

Прогестагенная активность норгестимата и его основного метаболита сходна с таковой у прогестерона.

Норгестимат обладает слабой андрогенной активностью и не влияет на позитивные метаболические эффекты эстрогенов, в особенности на эстрогензависимое увеличение уровней ли-попротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Диеногест

Особенность «гибридных» гестагенов, к которым относится диеногест, заключается в том, что они объединили преимущества 19-НС и производных прогестерона (рис. 2.5).

Фармакологический профиль диеногеста отличается высокой специфичностью в отношении гестагенных рецепторов (связывается только с данным типом рецепторов). Обладая сильным и избирательным действием на эндометрий, диеногест не имеет эстрогенной, антиэстрогенной и андрогенной активности. В то же время препарат имеет клинически значимую антиандрогенную активность (рис. 2.6). Антигонадотропное действие, т.е. способность ингибировать секрецию фоллику-лостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, выражено у диеногеста слабо. Антиовуляторный эффект у женщин достигается в основном за счет периферических механизмов, таких как подавление преовуляторного пика 17-(3-эстрадиола.

Рис. 2.5. Химическая структура диеногеста.

Важной особенностью диеногеста является его благоприятное действие на ЦНС. Клинические исследования показали, что при применении диеногеста улучшается сон, повышается

Рис. 2.6. Антиандрогенное действие диеногеста.

концентрация внимания и способность к запоминанию, уменьшается раздражительность и депрессия (Bocker R., Но-ЬегН., 1994).

Диеногест полностью всасывается в ЖКТ, не подвергается пре-системному метаболизму и имеет высокую биодоступность (более 90%). Для диеногеста характерна высокая Стах (23,4 нг/мл), которая в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона, и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.

Наличие андрогенной активности - это дополнительные показания к назначению диеногеста при лечении акне, гирсу-тизма, андрогенетической алопеции и себореи.

На российском рынке имеется низкодозированный монофазный комбинированный оральный контрацептив Жанин, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста.

Дроспиренон

Дроспиренон является производным спиронолактона и с фармакологической, клинической и физиологической точек зрения тесно связан с прогестероном (см. рис. 2.7).

На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив Ярина, каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, который обладает антиминералокортикоидной активностью, что обуславливает умеренный диуретический эффект дроспирено-

Спиронолактон - Дроспиренон

антагонист альдостерона

Рис. 2.7. Химическая структура дроспиренона.

на, без изменения электролитного баланса. Дроспиренон обладает умеренно выраженным антиандрогенным эффектом, хотя он менее выражен, чем у ципротерона ацетата. В основном этот эффект проявляется благоприятным косметическим действием контрацептива на кожу. Подобно прогестерону, дроспиренон имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона и минералокортикоидов и низкое сродство к рецепторам андрогенов. Но в отличие от прогестерона, дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами (см. табл. 2.4).

Биологическая активность прогестагенов

Прогестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип прогестагенов имеет свои преимущества и свои недостатки. Как известно, все прогестагены, поступая в кровь, могут связываться с различными рецепторами (к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д.), с чем связаны особенности их биологического действия, но все они обладают в первую очередь гестагенным действием различной степени выраженности, однако могут обладать и другими свойствами (см. табл. 2.4).

Производные прогестерона обладают гестагенным действием и не оказывают ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся к нор-этинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта.

Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организ-



ма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.

Все прогестагены индуцируют характерные изменения эндометрия. Конечный результат прогестагенной активности зависит от метода и времени введения препарата. Эта активность широко варьирует и часто зависит от дозы, необходимой для трансформации эндометрия, называемой «дозой трансформации».

Синтетические половые гормоны проникают в клетки-мишени путем пассивной диффузии. Способность половых гормонов проникать в клетки-мишени регулируется глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и другими белками, например альбуминами. Глобулины связывают природные половые стероиды и большинство синтетических прогестагенов в большей степени, чем альбумины- поэтому ГСПГ является главным регулятором скорости распределения в плазме и метаболического клиренса большинства половых гормонов. Пока половой стероид связан с ГСПГ, он не может выполнять свою биологическую функцию, которая осуществляется свободной или не связанной с ГСПГ фракцией стероида. Чем выше в крови концентрация ГСПГ, тем ниже концентрация свободной фракции используемого полового стероида.

Норгестрел и гестоден обладают относительно высоким аффинитетом к ГСПГ. Степень связывания с ГСПГ дезогестрела намного ниже и в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены, а норгестимат и его основной метаболит норэльгестромин обладают практически нулевым аффинитетом к ГСПГ. Действительно, 98% циркулирующих в крови норгестимата и норэльгестромина связано с альбумином, и поэтому они легче проникают в клетки-мишени, обеспечивая быстрый фармакологический эффект.

С клинической точки зрения важно, что ГСПГ связывает тестостерон. При достаточно высоких концентрациях ГСПГ способен снижать уровни тестостерона и уменьшать его превращение в дегидротестостерон в некоторых тканях.

Эстрогены стимулируют гепатоциты к выработке ГСПГ и Других глобулинов, тогда как некоторые гестагены уменьшают этот эффект, отчасти вследствие присущего им андрогенного эффекта. У женщин, использующих оральные контрацептивы, содержащие в качестве прогестинового компонента левонор-гестрел и норэтиндрон, циркулирующий в крови ГСПГ не дос-





тигает уровней, достаточных для клинически значимого связывания свободного тестостерона. В отличие от левоноргест-рела и норэтиндрона, норгестимат не уменьшает стимулированную эстрогенами выработку ГСПГ. ОК, содержащие норгестимат, в 3 раза повышают концентрацию ГСПГ в крови, что в свою очередь приводит к снижению на 50% уровня свободного тестостерона. Эти изменения трансформируются в клинически благоприятные эффекты при некоторых гиперандроген-ных состояниях. Способность дезогестрелсодержащих КОК повышать уровень ГСПГ и снижать содержание свободного тестостерона объясняет их лечебное действие в отношении кожных проявлений акне и себореи.

Более подробное описание возможного системного действия прогестагенов на организм женщины представлено в разделе «Пероральные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген».

Антиминералокортикоидный эффект прогестагенов

Рис. 2.8. Схематическое изображение циклического контроля РААС.

Не очень широко известно, что эстрогены, особенно слабо метаболизируюшийся этинилэстрадиол, так же как прогестерон, частично обладают антагонистическим действием на ре-нин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует солевой баланс и артериальное давление. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система — это функциональная система, очень важная для жизни (рис. 2.8), которая регулирует содержание в организме натрия и калия, а также кровяное давление.



Ренин — это энзим, который образуется в почках и секрети-руется в повышенном количестве, если падает кровяное давление или имеется дефицит натрия. Ренин расщепляет ангиотен-зин I в плазме путем гидролиза ангиотензина (субстрат ренина), образующегося в печени- затем происходит дегидратация ангиотензина I, что превращает его с помощью ангиотензин-конвертирующего энзима в ангиотензин II и дипептид. Ангио-тензин П является мощным вазоконстриктором, кроме того, он — главный стимулятор секреции альдостерона корой надпочечников. Альдостерон связывается с внутриклеточными рецепторами дистальных отделов нефронов и увеличивает резорбцию натрия и жидкости- экскреция калия также увеличивается. Если дефицит натрия вызывает активацию РААС, то возвращение системы в состояние равновесия происходит за счет увеличения уровня альдостерона в плазме, в результате чего увеличивается канальцевая резорбция натрия. Если причиной активации РААС было падение кровяного давления, нарушение корректируется за счет вазоконстрикторного действия ангиотензина II и повышения чувствительности кровеносных сосудов в результате натрийсохраняющего эффекта альдостерон.

Физиологический 17|3-эстрадиол и синтетический этинил-эстрадиол вызывают увеличение уровня ангиотензина в печени в 3,5 раза в течение нескольких дней. Индуцированный эстрогенами ангиотензиноген, как показано выше, превращается в ангиотензин I с помощью ренина и в ангиотензин II с помощью ангиотензин-конвертирующего энзима.

В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодействует этому эффекту: он связывается с альдостероновыми рецепторами и препятствует минералокортикоидному эффекту адренокортикальных гормонов. Прогестагены в составе КОК не обладают этой диуретической способностью прогестерона, поэтому они не могут противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами.

Половые гормоны не только оказывают влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, но также и на задержку натрия и жидкости в интерстициальных пространствах организма. Это свидетельствует о том, что некоторые стероидные гормоны яичников играют важную роль в балансе жидкости в организме и, следовательно, в развитии отеков.

Дроспиренон — первый прогестаген, включенный в состав КОК, который обладает антиминералокортикоидной активностью и может противодействовать возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов. Этим объясняется умерен-





ный диуретический эффект дроспиренона, при этом он не вызывает изменений электролитного баланса при назначении его] в комбинации с этинилэстрадиолом.

Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода в зависимости от возраста, состояния здоровья и переносимости препарата.

Биологическое действие различных прогестагенов пред-1 ставлено на рисунке 2.9.

Рис. 2.9. Прогестероновое дерево (Gynaecology Forum Vol.9, №2, 2004).

Таким образом, в настоящее время синтез новых прогести-нов, и в том числе прогестинов с антиминералокортикоидны-ми свойствами, позволяет дифференцированно подойти к назначению контрацепции и вносит еще один серьезный вклад в эволюцию контрацепции.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!