Системные эффекты кок

Видео: Сода. Как я применял пищевую соду.Последствия

Уже спустя несколько лет после появления комбинированных пероральных контрацептивов на мировом рынке лекарственных препаратов стали накапливаться данные о негативном их воздействии на различные органы и системы. Наиболее серьезными осложнениями при приеме КОК принято считать возможное развитие нарушений циркуляторной и коагуляци-онной систем организма, а также влияние на функциональную активность печени.

Влияние КОК на сердечно-сосудистую систему

В литературе широко обсуждается вопрос о связи гормональной контрацепции с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность изучения влияния ОК на развитие сердечно-сосудистой патологии обусловлена имеющимися данными о ее ведущей роли среди причин смертности.

Эпидемиологическая связь между КОК, особенно ранних поколений, и сосудистой патологией доказана многими исследователями. Однако следует помнить, что любое эпидемиологическое исследование в состоянии установить лишь связь между двумя событиями, но не прямую причинную зависимость.

Одним из основных возможных побочных эффектов ОК является развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а именно: венозного тромбоза, осложненного легочной тромбоэмболией или без таковой- цереброваскулярных поражений (инсульт или субарахноидальные кровоизлияния)- острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца. В 1970 г. были опубликованы результаты двух больших проспективных исследований (Королевский колледж практикующих врачей и Оксфордская организация планирования семьи), посвященных оценке влияния дозировки эстрогенного компонента в КОК на развитие ССЗ. Было выявлено наличие повышенного риска венозных тромбозов (см. рис. 2.10), инфаркта миокарда и инсультов при использовании КОК, содержащих более 50 мкг эстрогена. В дальнейшем были проведены другие исследования, основанные на использовании низкодозированных КОК (менее 50 мкг эстрогенного компонента). Повышения риска развития инфаркта миокарда в этих исследованиях отмечено не было. Авторы высказали предположение, что различия в результатах исследований могут быть обусловлены как применением КОК с низкой дозировкой, так и изменениями в практике их назначения, связанными с лучшим обследованием женщин с целью выявления противопоказаний. Риск возникновения инфаркта

width="650" height="135" alt="Состав липопротеинов" />

Видео: OM Chanting @ 432 Hz

В различных липопротеинах содержание липидов различно. ЛПНП содержат главным образом холестерин, ЛПОНП — триглицериды (табл. 2.6).

Органом, ответственным за метаболизм и экскрецию липопротеинов, является печень. Метаболизм липопротеинов — это постоянный динамический обмен частицами между их фракциями. ЛПОНП являются основной транспортной формой триглицеридов (ТГ). Они образуются в печени в результате комплексирования свободного холестерина, триглицеридов, фосфолипидов с белками — апопротеинами. При распаде ЛПОНП в плазме крови образуются ЛПНП, содержащие в основном холестерин. Это самый богатый свободным ХС класс липопротеинов, являющийся его транспортной формой. Некоторые из ЛПНП возвращаются из плазмы в печень, другие циркулируют. Большая часть ТГ разрушается, и молекула уменьшается почти до чистого холестерина. ЛПНП соединяются с рецепторами клеток. Холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПНП) служит источником для синтеза стероидных гормонов. Его избыток перемещается обратно в печень под видом ЛПНП или их метаболитов благодаря альтернативному рецепторонезависимому механизму.

В результате эстерификации и обогащения фосфолипидами свободного ХС с участием фермента липопротеинлипазы в клетках печени и тонкого кишечника происходит образование ЛПВП. Если транспорт ХС в клетку по современным представлениям осуществляют липопротеины низкой и очень низкой плотности, то лишь один класс — ЛПВП — способны акцептировать ХС с клеточных мембран и транспортировать его в печень. Кроме того, ЛПВП могут, в известной степени, регулировать поступление ХС в клетки, конкурентно ингибируя связывание ЛПНП со специфическими рецепторами плазматических мембран, т.е. ЛПВП являются ключевым звеном, контролирующим

width="650" height="152" alt="Влияние препаратов третьего поколения на уровни липопротеинов после 12 мес. применения КОК (Teichman A., 1994)" />

(—) — уровень не изменяется.

Таким образом, доказано, что эстрогены обладают защитным действием в отношении атеросклеротических изменений сосудов. При введении эстрогенов существенно увеличивается уровень ЛПВП, что также является защитным фактором против ССЗ. Положительное действие эстрогенов на метаболизм липидов может нейтрализовать неблагоприятное действие гес-тагенов, особенно обладающих высокой степенью андроген-ности. Поэтому современные низкодозированные препараты последнего поколения, в которых хорошо сбалансирован состав компонентов, не влияют на развитие сердечно-сосудистой патологии у здоровых женщин.

Влияние гормональных контрацептивов на углеводный обмен

Данные о механизмах метаболического действия (Ж на углеводный обмен противоречивы.

Некоторые авторы считают, что ОК снижают толерантность I к углеводам и приводят к гипергликемии. Вследствие этого рекомендуется проводить натощак исследования уровня глюко- I зы в крови и при его повышении — соответствующую коррекцию (Diamond P., 1991). Другие исследователи полагают, что КОК не обладают таким эффектом (Harvengt С, 1992).

Вопрос об эстрогенной или гестагенной зависимости угле- I водного обмена обсуждался с самого начала использования ОК. Первоначально считалось, что гестагены не оказывают влияния на изменение толерантности к глюкозе, в то время как эстрогены оказывают двойной эффект: сначала происходит снижение толерантности к глюкозе и, как результат, диагностируется гипергликемия, затем следует повышение толерантности с после-



дующей нормализацией углеводного обмена. Кроме того, эстрогены и КОК могут вызывать снижение периферической активности инсулина, т.е. инсулинорезистентность, влекущую за собой компенсаторную гиперинсулинемию.

При большой прибавке массы тела до или на фоне приема КОК также наблюдается резкое усиление периферической ин-сулинорезистентности, поскольку именно жировая ткань снижает периферическую активность инсулина. А у женщин групп повышенного риска (к ним относятся женщины с диагностированным метаболическим синдромом, диабетом и др.), ввиду недостаточности адаптационных механизмов функции поджелудочной железы, толерантность к углеводам еще более снижается. Имеются также сведения о том, что эстрогены могут действовать прямо или косвенно в качестве периферического антагониста инсулина.

Ряд авторов считает, что гипергликемия при использовании КОК реализуется через переднюю долю гипофиза посредством гиперсекреции соматотропного гормона (СТГ). Другие ученые не разделяют этого мнения, хотя и отмечают слабое повышение СТГ на фоне приема ОК, при этом увеличение концентрации инсулина в крови на этом фоне не зависит от роста уровня СТГ. Возможен и третий вариант: действие эстрогенов в качестве косвенного антагониста инсулина — увеличение в крови белка, связывающего инсулин (Махарадзе Т.Г., 1985- Бердык-лычеваАА., 1995).

Некоторые исследователи полагают, что эстрогены повышают в крови количество белка, связывающего кортикостеро-иды, усиливают активность энзимов печени, отвечающих за распад гликогена, и ингибируют ферменты, благодаря которым происходит утилизация глюкозы тканями (Начинки-наЮ.О., 1994).

Имеется большое количество доказательств того, что КОК первого поколения, содержащие 50 мкг эстрогенного компонента и большое количество гестагенного, тоже снижают толерантность тканей к глюкозе и повышают уровень инсулина в плазме (Wine et al., 1989). В последующих исследованиях было продемонстрировано, что именно гестагенный компонент отвечает за это снижение. В результате снижения дозы и активности гестагенов отмечалось уменьшение выраженности нарушений толерантности тканей к углеводам. Каждое увеличение количества норэтистерона, норэтистерона ацетата или диэти-нодиола диацетата на 1 мг при проведении перорального двухчасового теста на толерантность тканей к глюкозе (ТТГ) сопровождалось увеличением уровня глюкозы в крови на 5-10 мг/%. Увеличение дозы норгестрела и левоноргестрела



на 1 мг сопровождалось увеличением уровня глюкозы на 18—35 мг/%. Авторами был сделан вывод, что гестагены оказывают антиинсулиновый эффект на мышечные и жировые клетки, увеличивая периферическую инсулинорезистентность. Кроме того, они увеличивают количество находящегося в печени гликогена, т.е оказывают подобный инсулину эффект. Эстрогены, в свою очередь, оказывают противоположный прогестерону эффект, увеличивая чувствительность мышечной и жировой ткани к инсулину. То, что левоноргестрел вызывает более значимые изменения со стороны углеводного обмена при проведении ТТГ, чем норэтистерон, подтверждается далеко не всеми исследователями.

При изучении влияния на метаболизм углеводов низкодо-зированных ОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, у женщин через 2 и 6 мес. их использования статистически значимых изменений выявлено не было. У женщин с нормальной массой тела в течение 6 мес. использования ОК уровень иммунореактивного инсулина в ходе проведения ТТГ значительно увеличился, но изменений толе-` рантности к глюкозе выявлено не было (Radberg Т. et al., 1982- GibbD. etal., 1994).

Результаты некоторых исследований показывают, что нарушения толерантности к глюкозе, отмечающиеся во время приема микродоз гестагенов, менее выражены и отмечаются лишь в течение первых 3—6 месяцев приема препарата. В последующие же 6—10 месяцев эти изменения сглаживаются. Авторы связывают это с развитием резистентности к инсулину и снижением скорости утилизации глюкозы периферическими тканями на фоне приема чисто прогестиновых таблеток (Spe-roff L., Glass R.H., N.G. Kase., 1994).

Di Paola (1970) считает, что организм, очевидно, обладает пока еще не известными механизмами адаптации к данным препаратам. Поэтому первую фазу после начала приема ОК, во время которой у определенных лиц наблюдаются заметные сдвиги толерантности к глюкозе, автор назвал адаптационной, а вторую, когда толерантность к углеводам возвращается к норме, — постадаптационной. Этим же объясняется отсутствие изменений толерантности к глюкозе у женщин, длительно (да 25 мес.) принимающих КОК и мини-пили. При использовании КОК влияние на углеводный обмен зависит от отношения концентрации эстро генного и гестагенного компонентов в препарате. Использование прогестагенов третьего поколения или низких доз прогестагенов второго поколения оказывает минимальный эффект на уровень глюкозы, иммунореактивного инсулина и глюкогона в крови у здоровых женщин (Sir! L., 1996).



Таким образом, как эстрогены, так и гестагены, входящие в состав КОК, в некоторых ситуациях могут вызывать снижение толерантности к глюкозе и влиять на уровень инсулина в крови. Транзиторная гипергликемия на фоне использования КОК встречается очень редко, приблизительно у 3% женщин. Эти изменения обратимы и быстро возвращаются к нормативным значениям после отмены препаратов.

Особое внимание необходимо уделять женщинам группы риска по возникновению гипергликемии на фоне использования гормональной контрацепции. К этой группе относятся пациентки с нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, сахарным диабетом, имеющие в анамнезе роды крупным плодом и гестационный диабет. Это определяет целесообразность определения уровня гликемии до и в процессе гормональной контрацепции у пациенток группы риска. У женщин, не страдающих сахарным диабетом, длительный прием КОК не приводит к его возникновению.

Гепатобилиарная система и КОК

Гепатобилиарная система (ГБС) принимает активное участие в метаболизме КОК.

Выделяют 2 фазы метаболизма лекарственных препаратов в печени. Первая — это связанные с цитохромом Р450 окислительно-восстановительные реакции, которые модифицируют лекарственные средства, вторая — конъюгация лекарственных препаратов водорастворимыми веществами, такими как глю-куроновая кислота, сульфаты и глутатион. Лекарственные препараты могут метаболизироваться последовательно в первой и второй фазах или только во второй фазе. При патологии печени реакции первой фазы почти целиком вытесняются реакциями второй фазы.

Подавляющее большинство лекарственных средств, в том числе и КОК, характеризуется высоким печеночным клиренсом, т.е. при пероральном применении подвергается активному метаболизму в печени и лишь затем поступает в систему кровообращения для реализации биологической активности (Бороян Р.Г., 1999). После приема внутрь все компоненты КОК быстро и почти полностью всасываются в ЖКТ. 40% этинилэс-традиола при первичном прохождении через печень подвергается быстрому метаболизму и конъюгации. Этинилэстрадиол в виде сульфатов и глюкуронидов вновь поступает в просвет кишечника, где под воздействием микрофлоры кишечника происходит отщепление глюкуроновых и сульфатных групп, высвобождение свободного этинилэстрадиола и повторное его всасывание (энергогепатическая циркуляция). После связыва-



ния со специфическими глобулинами, связывающими половые гормоны, он поступает к органам и тканям.

Согласно данным литературы, длительное бесконтрольное применение КОК без учета противопоказаний может вызывать изменения функции печени (ухудшение исходно нормальных печеночных биохимических показателей и проб) и способствовать формированию функциональных и структурных изменений ГБС (Караченцев А.Н., 2004).

Женщинам, имеющим в анамнезе заболевания ГБС, перед началом использования КОК необходимо провести исследования биохимических показателей крови для определения противопоказаний.

Известно, что гепатоцеллюлярная недостаточность снижает скорость метаболизма липидорастворимых лекарственных средств (в том числе стероидов, содержащихся в составе КОК) и нарушает их связывание, а патология желчеотделения уменьшает их всасывание и выведение с желчью. При приеме КОК крайне редко может повыситься содержание связанного билирубина и появиться холестатическая желтуха, являющаяся показанием для прекращения приема КОК. У небольшого числа` женщин может наблюдаться повышение уровня щелочной фосфатазы и трансаминазы.

При наличии камней в желчном пузыре в анамнезе или в настоящее время использование КОК является относительным противопоказанием (категория 3, ВОЗ 2004), при этом КОК могут быть назначены женщинам после холецистэкто-мии (категория 2, ВОЗ 2004). Тяжелый цирроз печени и острый гепатит являются абсолютным противопоказанием к применению КОК (категория 4, ВОЗ 2004).

В литературе имеются единичные сообщения о связи развития опухолевой патологии печени (аденома, нодулярная гиперплазия) с длительным бесконтрольным применением КОК (Буеверов А.О., 2001- Никитин И.Г., Сторожаков Г.П., 2002- Шерлок Ш., Дули Д., 2002). Это свидетельствует о необходимости динамического контроля за состоянием печени в период длительного использования гормональной терапии без врачебного наблюдения.

Эстрогенный компонент КОК может индуцировать развитие холелитиаза путем снижения синтеза желчных кислот и повышения коэффициента насыщенности желчи со снижением растворимости желчных кислот. Эстрогены и производные 19-нортестостерона оказывают более выраженное влияние на гепатоцеллюлярную систему по сравнению с натуральным прогестероном и его производными. Следует отметить, что гес-тагены последнего поколения (дезогестрел, гестоден, норгес-

химат, диеногест) практически лишены гепатоцеллюлярной активности и соответственно гепатотоксичности (Арзамасцев А.П., Садчикова Н.О., 2001- Межевитинова Е.А., 2001).

Биохимические показатели крови позволяют распознать характер повреждения гепатоцеллюлярной системы при ис-пользованиии эстроген-гестагенных препаратов. Так, синдром холестаза проявляется повышением в сыворотке уровня щелочной фосфатазы, общего билирубина, общего холестерина, синдром нарушения целостности гепатоцитов — повышением активности АЛТ, ACT, ЛДГ, уровня общего билирубина, ГГТ (Спасова А.А., 1995). Значительный рост содержания общего билирубина при снижении уровня общего холестерина, альбумина, протромбина и других синтезируемых в печени факторов коагуляции является признаком развития гепатоцеллюлярной недостаточности.

Важными клиническими проявлениями холестатического ге-патоза и гепатотоксичности являются: диспептические явления, дискомфорт (боль) в правом подреберье, нарушения липидного обмена, упорные дерматиты и дерматозы, кожный зуд, желтуха, коагулопатии, нервно-психический синдром, лихорадка.

В системе печеночного микросомального метаболизма женских половых гормонов и их аналогов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р-450 (CYP-450) (Micha-lets E.L., 1998). Ингибирование активности изоферментов CYP-450 может существенным образом нарушить печеночный метаболизм эстрогенов и гестагенов, приводя к резкому возрастанию их концентрации в крови и усилению неблагоприятных эффектов, направленных на органы-мишени. При этом также повышается риск гепатотоксичности и холестаза. Различные гестагены неодинаково изменяют активность системы CYP-450. Так, диеногест не вызывает ингибирования указанной системы, в то время как гестоден индуцирует прямую инактивацию изофермента CYP-450 (Michalets E.L., 1998).

Профилактика неблагоприятных эффектов при использовании КОК должна основываться на выявлении у пациенток индивидуальных противопоказаний к контрацептивам, прогнозировании вероятных нежелательных эффектов, лаборатор-но-инструментальном обследовании пациенток в случаях сомнений.

Влияние гормональных контрацептивов на молочные железы

Известно, что нет практически ни одного органа в женском организме, который бы не подвергался действию половых стероидов. Это относится и к молочным железам.

Видео: Как создать глитч эффект в Фотошопе. ( Glitch effect )

Рис. 2.15. Примерная схема маммогенеза (по Л.М. Бурдиной, 1993).

Молочная железа начинает интенсивно развиваться в возрасте 12—16 лет, когда усиливается функциональная активность коры надпочечников и половых желез. В репродуктивном периоде все процессы, связанные с ростом и развитием молочных желез (маммогенез), являются гормонально обусловленными (Ли Л. А., МартынюкВ.А., 1998). Основными гор-1 монами, оказывающими действие на молочную железу, являются стероидные гормоны яичников (эстрогены и прогестерон). В маммогенезе участвуют также гормоны гипофиза, щи-] товидной железы, надпочечников и другие биологически активные соединения (рис. 2.15). Функционирование молочных



желез тесно связано с менструальной функцией и во многом обусловлено ее особенностями (Бурдина Л.М., 1998).

Большое влияние на рост молочной железы в пубертатном периоде оказывают эстрогены. Первый ответ на повышение уровня эстрогенов - это увеличение размеров молочной железы и пигментация ареолы соска. Развитие эстрогеновых рецепторов невозможно без участия пролактина. Известно, что для полной дифференцировки молочной железы требуется синергизм в действии инсулина, кортизола, тироксина, пролактина и гормона роста.

По мере становления менструальной функции под влиянием циклически выделяемых гормонов (эстрогенов, прогестерона) изменяется морфологическая структура молочной железы. В лютеиновую фазу, главным образом под влиянием прогестерона, происходит разрастание протоков и эпителия, в клетках накапливается секрет (Бурдина Л.М., 1985). Безусловно, большое значение имеет состояние рецепторного аппарата молочной железы, что особенно интенсивно изучается последние годы (Bat-rat J. et al., 1996).

В развитии молочных желез большую роль играет пролактин. Совместно с эстрогенами и прогестероном пролактин контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочных желез, стимулируя лактацию. В опытах in vitro было показано, что пролактин способствует активному росту эпителиальных клеток, особенно в синергизме с прогестероном. Во время беременности эти гормоны потенцируют пролиферативную активность и дифференцировку тканей. Пролактин стимулирует синтез протеинов, липидов и углеводов молока. На фоне физиологического снижения уровня эстрогенов и прогестерона после родов резко усиливается лакто-генный эффект пролактина. Вне беременности функциональная гиперпролактинемия обуславливает возникновение галак-тореи и ановуляции. Патологическое повышение уровня пролактина может явиться причиной напряжения, болезненности, увеличения объема молочных желез.

Важное влияние на секрецию пролактина оказывают эстрогены. Они активно связываются на мембранах нейронов арку-атного ядра гипоталамуса и ингибируют активность тирозин-гидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции эндогенного дофамина. Снижение дофаминергического тонуса способствует увеличению секреции пролактина. Кроме того, эстрогены можно считать непосредственными стимуляторами секреции пролактина, так как они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина. Эстрогены сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующим влияниям других





к^,«^1ип-рилизинг-факторов, например к гонадотропин-ри-лизинг-гормону Пролактинстимулирующими свойствами обладают не только натуральные эстрогены, но и их синтетические аналоги (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000).

В настоящее время определено большое количество факторов, способствующих возникновению и развитию патологии молочных желез. К ним относятся:

• наследственный фактор (наличие доброкачественных и злокачественных новообразований у родственниц по материнской линии)-

• нейроэндокринные нарушения (нарушение нейрогумо-ральной составляющей репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в гормональнозави-симых органах, в том числе в тканях молочных желез)-

• возраст старше 40 лет-

• искусственное прерывание беременности." на самых ранних сроках беременности гормональное влияние вызывает выраженную перестройку железы, гиперплазию железистого компонента- искусственное прерывание беременности прерывает пролиферативные процессы в молочных железах, в связи с чем гиперплазированная ткань подвергается обратному развитию. Эти регрессивные изменения происходят неравномерно, развитие желез может приобрести патологический характер и явиться пусковым механизмом для формирования диффузных и узловых мастопатии-

• ожирение: известно, что при сочетании ожирения с диабетом и артериальной гипертензией риск рака молочных желез повышается втрое-

• длительный психический стресс, который, как известно, приводит к изменению секреторной функции эндокринных желез-

• поздняя первая беременность-

• отсутствие, короткий или продолжительный период грудного вскармливания-

• возраст женщины к моменту первых родов (женщины, родившие двоих детей до 25 лет, имеют втрое меньший риск развития заболеваний молочных желез по сравнению с имевшими только одного ребенка)-

• раннее менархе и поздняя менопауза.

Следует отметить, что решающая роль в развитии заболеваний молочных желез в настоящее время отводится прогесте-рондефицитным состояниям, при которых избыток эстрогенов вызывает пролиферацию тканей молочной железы и нарушение функции рецепторного аппарата.

Наиболее интересные дискуссии в течение последних десятилетий ведутся вокруг вопроса о связи между риском возникновения рака молочной железы (РМЖ) и приемом перораль-ных контрацептивов. Эта проблема является безусловно важной ввиду того, что РМЖ является наиболее часто встречающимся злокачественным заболеванием среди женщин и составляет основную причину смертности.

Изучение взаимосвязи между раком молочной железы и пе-роральными контрацептивами крайне затруднено.

Длительное время считалось, что наследственные формы РМЖ встречаются в 5% всех случаев и женщины, в семейном анамнезе которых имелась указанная патология, не могли принимать ОК. Накопленные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что женщины с семейным анамнезом РМЖ, использующие ОК, не имеют достоверного увеличения случаев этого заболевания по сравнению с теми, кто не использовал этот метод контрацепции. Это дало основание не ограничивать использование ОК у женщин с семейным анамнезом РМЖ. При этом препаратами первого выбора считаются низкодози-рованные О К, обладающие малой андрогенной активностью (ВОЗ, категория 2).

К сожалению, в отличие от защитного эффекта от рака эндометрия и яичников, ОК не оказывают столь выраженного эффекта против РМЖ. Однако последние исследования показали, что общая частота РМЖ у женщин в возрасте 60 лет, использовавших и не использовавших ранее КОК, абсолютно одинакова.

Проведенное в 1991 г. многоцентровое исследование обнаружило, что относительный риск развития РМЖ уменьшается с возрастом: с 1,4 в 25-летнем возрасте до 1,0 и 0,9 в возрасте 35-44 и 45—54 лет. Также было показано, что длительность использования ОК не влияет на увеличение этого риска. Женщины в возрасте 45—54 лет имели четырехкратное снижение риска развития РМЖ в зависимости от времени, прошедшего с начала использования этого метода: с 1,9 через 8—9 лет после начала использования ОК до 0,5 — после 25 лет приема. Такие же результаты были получены в возрастной группе 35—44 лет, где относительный риск развития РМЖ снижался соответственно с 1,5 до 0,4 (SchJesselman J.J., 1997).

Длительное время дискуссионным являлся вопрос о возможном влиянии использования ОК женщинами до первой беременности на развитие в последующем РМЖ. В более ранних исследованиях отмечалось, что прием ОК молодыми нерожавшими женщинами до 25 лет приводит к увеличению риска РМЖдо 1,4. Исследования последних лет не подтвердили этих Данных.



Если проанализировать результаты всех исследований в отношении возможной зависимости риска развития РМЖ от возраста и продолжительности использования ОК, то окажется, что никакой зависимости не существует.

Защитный эффект КОК, связанный с подавлением овуля! пии, очень важен в возрастной группе старше 35 лет. Известно, что рак органов-мишеней чаще встречается в позднем репродуктивном возрасте, и их пик приходится на возрастную группу старше 50 лет. Учитывая, что защитный эффект КОК длит-1 ся в течение 10 лет после окончания их использования, применение этих препаратов до наступления менопаузы может cnoJ собствовать снижению риска развития рака эндометрия и яичч ников.

Результаты проведенных клинических исследований, в которых участвовали женщины, принимавшие Депо-Прове-ру 150, также подтвердили отсутствие риска развития РМЖ у этой группы женщин.

Таким образом, результаты проведенных многочисленных исследований свидетельствуют о том, что использование КОК не увеличивает риска развития РМЖ и других органов репродуктивной системы вне зависимости от времени начала и длительности использования метода.

На основании имеющихся в настоящее время данных, касающихся применения ОК и риска развития РМЖ, ВОЗ не рекомендовала вносить изменения в принятую ныне практику на-1 значения ОК.

Женщины, имеющие в анамнезе РМЖ, но без признаков заболевания в настоящее время, не должны использовать КОК или чисто прогестиновые контрацептивы, за исключением тех| случаев, когда более подходящие методы недоступны или неприемлемы (ВОЗ, категория 3). Женщины, страдающие РМЖ, не должны использовать КОК или чисто прогестиновые контрацептивы (ВОЗ, категория 4).

Среди женщин и врачей бытует мнение, что женщинам с доброкачественными заболеваниями молочных желез не рекомендуется гормональная контрацепция, так как эта группа является угрожаемой по развитию РМЖ.

Результаты ряда исследований выявили, что прием КОК хотя бы в течение одного года уменьшает риск развития доброкачественных заболеваний молочных желез на 50-75%, причем защитные свойства увеличиваются по мере увеличения длительности приема. Это может быть связано как с прямым анти-пролиферативным действием на гиперпластические процессы в молочных железах, так и с восстановлением нарушений в репродуктивной системе.



Считается, что правильно подобранная низкодозированная гормональная контрацепция обладает профилактическим действием в отношении диффузных доброкачественных заболеваний молочных желез. Механизм действия комбинированных оральных контрацептивов включает в себя подавление гона-дотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции. Доказано и непосредственно тормозящее действие КОК на функцию яичников: секреция эстрогенов снижается почти в 2 раза. Симптомы мастопатии нередко уменьшаются или даже полностью исчезают уже в течение первых 2 месяцев приема КОК, при этом наблюдается прогрессивное снижение частоты (на 40%) фиброзно-кистоз-ной мастопатии. В США, например, применение гормональных контрацептивов ежегодно предупреждает госпитализацию по поводу мастопатии 20 000 женщин. Считается установленным, что, снижая частоту доброкачественных заболеваний молочных желез, гормональные контрацептивы опосредованно уменьшают риск развития рака молочной железы в 2 раза (Савельева И.С., 1999).

При выборе контрацептивного средства важное значение имеют свойства и дозы его составных компонентов. Предпочтительны низкодозированные и микродозированные КОК, такие как Марвелон, Мерсилон, Логест, Фемоден, Силест, Регу-лон, Новинет, Линдинет.

Основными задачами гинекологов в профилактике заболеваний молочных желез, безусловно, являются:

1) профилактика аборта и, особенно, повторных абортов-

2) своевременное лечение гинекологических заболеваний-

3) рациональная контрацепция-

4) раннее выявление патологии молочных желез-

5) правильное ведение беременности, родов и послеродового периода.

В ведении пациенток большую роль играет динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе контрацепции.

Гормональная контрацепция и шейка матки

Как известно, шейка матки состоит из соединительной ткани и сосудов- влагалищная часть ее (экзоцервикс) покрыта многослойным плоским эпителием (МПЭ) — высокодиффе-ренцированной тканью, состоящей из четырех слоев. Церви-кальный канал — эндоцервикс — выстлан однорядным цилиндрическим эпителием. Между цилиндрическим эпителием слизистой оболочки цервикального канала и многослойным



плоским эпителием имеется переходная зона, которая называется зоной трансформации. Под цилиндрическим эпителием! располагаются резервные клетки, которые обладают бипотент-ными свойствами, т.е. могут дифференцироваться как в МПЭ, так и в цилиндрический эпителий. Вероятно, этим можно объяснить гистоструктуру опухолей шейки матки (плоскоклеточный, железисто-плоскоклеточный рак, аденокарпинома, недифференцированный рак и др.) и их гистогенез (Петров СВ., Райхман Н.Г., 2000). По-видимому, соседство дву)| биологически различных видов эпителия создает предпосылку для всех процессов, происходящих в экзоцервиксе на протяжении всей жизни.

Эпителиальные клетки МПЭ содержат рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Концентрация рецепторов прогрессивно уменьшается от тела к шейке матки (Железное Б.И., 1993- Хмельницкий O.K., 2000). Количество эстрогеновых рецепторов в первой фазе менструального цикла значительно больше, чем во второй. С помощью иммуногистохимических исследований выявлены рецепторы к эстрогенам в ядрах клеток ба-зального и парабазального слоев МПЭ шейки матки.

Гормональные рецепторы — это белки, регулирующие транскрипцию генов. Известно, что гормональная стимуляция усиливает транскрипцию определенного числа генов. Причем ответ одних генов в разных тканях и разных генов в одной ткани может быть различным, что создает необходимую специфичность реакции на гормональное воздействие (Берш-тейнЛ.М.,2000).

Особенностью гормональных рецепторов является то, что для каждого типа стероидов имеется свой рецептор, и в одной и той же клетке могут одновременно находиться рецепторы для разных типов стероидов (Jungblut P.W., 2000). Необходимым элементом передачи сигнала стероидных гормонов внутрь клетки является связывание стероида со своим рецептором, ц котором происходят конформационные изменения (активация или трансформация) и образование комплекса, обладающего повышенным сродством к ДНК. В настоящее время из-| вестно, что стероидные рецепторы локализуются преимущественно в клеточном ядре и обладают возможностью в определенных ситуациях проникать в цитоплазму и возвращаться обратно. Исследования показали, что стероидные рецепторы являются членами большого суперсемейства ядерных рецепторов (MangelsdorfDJ., 1995).

Представляют интерес немногочисленные иммуногистохи-мические исследования локализации и количества рецепторов в нормальном и патологически измененном экзоцервиксе. Ре-



зультаты исследования J.L.Gonzalez Sanchez и соавт. (2001) свидетельствуют о том, что количество эстрогеновых рецепторов у здоровых женщин выше, чем у пациенток с дисплазией. Кроме того, в той же работе выявлено достоверное снижение концентрации рецепторов к эстрогенам в тканях, содержащих вйрус папилломы человека.

Результаты иммуногистохимического исследования рецепторов к эстрогенам и прогестерону при тяжелей дисплазии и микроинвазивной карциноме (Fonseca-Moutinho J.EM. et al., 2002) свидетельствуют об отсутствии эстрогеновых рецепторов при тяжелой дисплазии в 80% случаев и во всех случаях — при микроинвазивной карциноме.

Подобные результаты получены И.И.Фроловой и соавт. (2002): иммуногистохимическое исследование распределения рецепторов к эстрогенам в экзоцервиксе показало, что по мере нарастания диспластического процесса количество эстрогеновых рецепторов прогрессивно уменьшается.

Таким образом, большинство исследователей приходит к выводу о том, что нарастание диспластических процессов связано с постепенной утратой чувствительности клеток к гормонам в результате исчезновения их рецепторов на клеточной мембране.

Нарушения чувствительности тканей к гормональным рецепторам могут быть разделены на изменения количественного и качественного характера, а также на их сочетания. Известно, что при длительной эстрогенной стимуляции клеток рецепторы меняются количественно, становясь менее чувствительными к эстрогенам (Jeng M.-H. et al., 1998). Исследования показали, что при активации рецепторов данной ткани к гормонам последние могут играть роль факторов роста опухоли (Israels L., Israels E., 1999).

Следует отметить, что гормонозависим не только МПЭ шейки матки, но также и строма (Хмельницкий O.K., 2000). Специфичность воздействия гормонов-регуляторов на зависимую ткань проявляется в генетически закрепленных универсальных реакциях адаптивного типа. Эти реакции проявляются и в развитии морфогенетических процессов — гиперплазии, гипертрофии, гипотрофии, атрофии и апоптозе гормонозависимых клеточных структур. Развивающиеся под влиянием неадекватной гормональной стимуляции в зависимых тканях процессы могут Приводить к появлению в тканях новых биологических свойств и нередко являются причиной патологического процесса.

Существуют большие разногласия относительно влияния гормональной контрацепции на шейку матки. По мнению экспертов ВОЗ (2002), женщин, принимающих КОК, можно



условно отнести в группу риска по развитию рака шейки матки (РШМ), так как они раньше начинают половую жизнь, чаще! меняют сексуальных партнеров. Показано незначительное! увеличение частоты выявления дисплазии у женщин, пользующихся КОК, по сравнению с общей популяцией. Показано, что у женщин, которые используют КОК, чаще выявлялись эк-1 топии, чем у тех, которые не пользовались ими (Walsh T.L. et al. J 1994).

В нескольких проспективных исследованиях было показа-1 но, что в процессе применения гормональной терапии у больных увеличивается количество клеток с паракератозом при цитологическом исследовании мазков с шейки матки. Однако многие авторы не подтверждают этих данных и не выявили негативного влияния КОК на шейку матки (Veein G.I. et al.- Kirkman R. et al.- Geissler U., 1993), другие - отмечают их про-тективный эффект. Так, Н.М.Назарова с соавт. (1993) наблюдали молодых женщин с эктопией, использующих трех- и монофазные гормональные оральные контрацептивы. Было выявлено, что оба вида препаратов не вызывают негативного влияния на состояние эпителия, при этом трехфазные препараты способствовали формированию плоскоклеточной метаплазии в участках эктопии. Идентичные результаты получены А.Ф.Ку-пертом (2000) при исследовании влияния трехфазного гормонального контрацептива Три-регол у женщин с неосложнен-ной эктопией шейки матки: препарат обеспечивал не только контрацептивный, но и лечебный эффект.

Другое исследование, в задачу которого входило изучение морфофункциональных и ультраструктурных особенностей слизистой оболочки канала шейки матки у женщин репродуктивного возраста в процессе применения КОК, а также определения частоты возникновения у них гиперплазии эндоцервик-са, показало, что прием трехфазных контрацептивов сопровождался возрастанием частоты плоскоклеточной метаплазии и резервноклеточной гиперплазии, отмечено также появление различных видов гиперплазии эндоцервикса, однако частота] их невелика- 14% (Шахламова М.Н., 1988).

Как считают многие исследователи, взаимосвязь между цервикальной неоплазией и КОК может зависеть от сексуального поведения (Swan В., Brown J., 1989). 51 исследование, проведенное A.Deglado-Rodriguez и соавт. (1988), свидетель-1 ствует об относительном риске, равном 1,5 (1,3—1,8), для цервикальной дисплазии и карциномы in situ и относительном риске в 1,2 (1,1 -1,4) — для инвазивного рака шейки матки.

Исследование оксфордской Ассоциации по планированию семьи обнаружило, что частота возникновения цервикальной



неоплазии возрастает с 0,9 на 1000 женщин, использовавших таблетки 2 года или менее, до 2,2 на 1000 женщин после 8 лет их приема (VesseyM. etal., 1993). F.Parazzini и соавт. (1990) установили, что относительный риск во время оральной контрацепции выше у женщин, имеющих много сексуальных партнеров, другие исследования выявили большую роль генитальных инфекций (Brinton С. et al., 1991).

В настоящее время с развитием молекулярно-биологичес-1сих технологий доказана роль инфекционных агентов в развитии предраковых состояний и рака шейки матки. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что основной причиной развития патологических состояний шейки матки является вирус папилломы человека (ВПЧ) 16-го и 18-го типов (Munoz В. et al., 1989). ДНК папилломавируса присутствует в 93-100% образцов цервикального рака и предраковых заболеваний. Исследования продемонстрировали тот факт, что гены папилломавируса Е6 и Е7 способны интегрироваться в геном хозяина и что трансформирующие протеины делают их способными к пролиферативным процессам и развитию опухолей.

На сегодняшний день идентифицировано более 100 типов ВПЧ. Только 23 из них являются причиной патологических процессов на шейке матки, и лишь половина из них строго ассоциируется с предраковыми состояниями и инвазивным раком шейки матки. Вирусы папилломы классифицируются на низкоонкогенные, такие как ВПЧ 6 и 11, и высокоонкоген-ные — 16, 18, 31 и 45-й типы, которые определяются в большинстве образцов инвазивного рака шейки матки.

К кофакторам, которые способствуют развитию папилло-мавирусной инфекции (ПВИ), относятся раннее начало половой жизни, беспорядочные половые связи, курение, использование гормональных контрацептивов, иммунодефицитные состояния, различные вирусные и бактериально-протозойные ИППП (вирус простого герпеса, хламидиоз, гонорея, трихомо-ниаз, кандидоз, сифилис и др.).

Поскольку вопрос о возможной взаимосвязи гормональных контрацептивов и ВПЧ продолжает оставаться противоречивым, в настоящее время во многих странах проводятся исследования, направленные на изучение данной проблемы. В последние годы накоплен значительный экспериментальный материал по изучению взаимодействия гормонов и папилломави-Русов человека. Исследование L.Knebel-Doeberitz (1997) показало, что стероидные гормоны влияют на течение папиллома-вирусной инфекции. Считается, что гормоны могут усиливать экспрессию вирусных онкопротеинов Е6 и Е7, которые обеспечивают онкогенную активность папилломавирусов, влияют





на апоптоз (программированную клеточную гибель), в част ности за счет ингибирования белка р53, транскрипционную трансактивацию генов, вовлеченную в процесс апоитоза.

Свидетельства активации ВГТЧ в ответ на введение прогестерона и эстрогенов у мышей in vivo были получены американскими исследователями (Michelin D. et al., 1996).

Существует несколько гипотез, согласно которым эстроген-гестагенные препараты могут изменять восприимчивость к вирусной инфекции. Некоторые исследователи обнаружили уве-личение риска развития НИН в связи с длительностью использования ОК, объясняя это тем, что гормоны могут стимулировать активность онкопротеинов вируса. Другие авторы считают, что эстрадиол увеличивает транскрипцию ВПЧ.

Представляет интерес исследование J.Monsonego и соавт. (1993), которые определяли концентрацию гормональных ре цепторов в тканях здоровой шейки матки, а также при различной патологии - ЦИН, плоскоклеточном РШМ, папиллома-вирусной инфекции (ПВИ), остроконечных кондиломах. Было обнаружено, что при РШМ имеется очень мало рецепторов, при высоких степенях ЦИН, ПВИ - очень высокий уровень прогестероновых рецепторов, а при кондиломах, вызванных ВПЧ 6-го и 11-го типов, определялось много эстрогеновых рецепторов. Полученные данные позволили авторам предположить, что прогестерон является кофактором ЦИН.

Таким образом, влияние оральных контрацептивов на эпителий шейки матки недостаточно изучено, а мнения по этому поводу противоречивы. Однако несомненно, что женщинам, использующим гормональную контрацепцию, один раз в год необходимо исследование мазков по Папаниколау (ВОЗ, 2004).<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!