Анемии, обусловленные изменением активности ферментов эритроцитов
Глюкоза является главным источником энергии для эритроцитов. После проникновения в эритроцит она подвергается метаболизму по пути анаэробного гликолиза (цикл Эмбдена-Мейергофа) или по пути пентозного цикла (гексозомонофосфатный цикл). Наследственные гемолитические анемии, обусловленные снижением активности ферментов эритроцитов, наиболее часто связаны с дефицитом ферментов, участвующих в гликолизе, пентозном цикле или в системе глютатиона. В настоящее время описано более 20 эритроцитарных ферментопатий. Далее описаны наиболее частые и важные энзимопатии.Анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы
Анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) - наиболее распространенная эритроцитарная энзимопатия. Дефицит Г-б-ФД в эритроцитах наблюдается более чем у 300 млн. людей на земном шаре.
В эритроцитах фермент Г-6-ФД катализирует реакцию:
Г-6-ФД + НАДО+ = 6-фосфоглюконат + НАДФ • Н
Структурный ген и ген-регулятор, обусловливающие синтез Г-6-ФД, располагаются на Х-хромосоме. Недостаточность Г-б-ФД передается по наследству как неполностью доминантный признак, сцепленный с полом. Активность фермента у мужчин-носителей дефекта обычно ниже 10% от нормы. У женщин с гомо-зиготным носительством дефекта активность фермента в эритроцитах отсутствует, у женщин с гетерозиготным носительством дефекта активность фермента составляет около 50%.
В настоящее время наиболее полно изученными являются два варианта дефицита Г-6-ФД:
• вариант А- (встречается преимущественно у гомозиготных носителей африканского происхождения, африканский тип)-
• вариант В- (наиболее часто встречается в этнических группах Средиземноморья, средиземноморский тип).
Знак «-» означает недостаточность Г-6-ФД-
«А» и «В» характеризуют электрофоретическую подвижность фермента.
Патогенез
Гемолитическая анемия при дефиците фермента Г-6-ФД обусловлена нарушением функционирования пентозного цикла метаболизма, нарушением образования АТФ в эритроцитах и дефектом системы глутатиона. Эти изменения резко снижают способность эритроцитов противостоять перекиси водорода, свободнорадикальным соединениям, возникающим при активации перекисного окисления липидов.
Основным фактором, вызывающим гемолиз эритроцитов у больных с недостаточностью Г-6-ФД, обычно является прием определенные лекарственных препаратов, стимулирующих перекисное окисление липидов в мембране эритроцитов и вызывающих образование перекисей, свободнорадикальных соединений и окислительное денатурирование гемоглобина и белков мембраны. В нормальных эритроцитах, содержащих достаточное количество Г-6-ФД, образуется оптимальное количество глутатиона, который при участии фермента глутатионпероксидазы способствует разрушению перекисных соединений. При дефиците Г-б-ФД эти антиоксидантные механизмы нарушены. Гемолиз эритроцитов происходит преимущественно в сосудистом русле, реже наблюдается внутриклеточный гемолиз.
Перечень лекарственных препаратов, провоцирующих развитие гемолиза у больных с наследственным дефицитом Г-б-ФД, представлен в таблице.
Необходимо подчеркнуть, что, кроме лекарственных препаратов, гемолиз эритроцитов может быть спровоцирован и другими факторами - вирусными и бактериальными инфекциями, диабетическим кетоацидозом, уремией, приемом в пищу конских бобов (vicia fava) и вдыханием пыльцы этих растений (фавизм).
Гемолизу подвергаются, прежде всего старые эритроциты, потому что в них наиболее выражен дефицит Г-6-ФД. Активность этого фермента в молодых эритроцитах и ретикулоцитах снижена незначительно.
Факторы, вызывающие гемолиз у больных с наследственным дефицитом в эритроцитах фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы
1. Противомалярийные средства
• хинин-
• хлорохин, делагил-
• примахин-
2. Нестероидные противовоспалительные средства
• ацетилсалициловая кислота,
• фенацетин-
3. Антибактериальные средства,
• сульфаниламиды-
• нитрофурановые соединения-
• налидиксовая кислота (невиграыон)-
• нитроксолин-
• хлорамфеникол
4. Цитостатики
• доксорубицин
5. Противотуберкулезные препараты
• ПАСК:
• рифамлицин 6 Антиаритмические средства
• хинидин
• прокаинамид (новокаинамид)
7. Употребление в пищу конских бобов (фавизм)
8. Инфекции
• острые респираторные вирусные-
• вирусный гепатит-
• инфекционный мононуклеоз-
• сепсис,
• бактериальная пневмония
9. Диабетический кетоацидоз
10.Уремия
Клиническая картина
Заболевание чаще встречается у афроамериканцев мужчин, у жителей стран Средиземноморья, Средней Азии, Кавказа. Клинические проявления могут быть различной степени выраженности в зависимости от интенсивности гемолиза. У детей заболевание может проявиться уже в периоде новорожденности гемолитической желтухой, которую следует дифференцировать с желтухой, обусловленной серологическим конфликтом.
У взрослых недостаточность в эритроцитах Г-6-ФД может проявляться хронической несфероцитарной гемолитической анемией, острым внутрисосудистым гемолизом, фавизмом или протекать бессимптомно.
Хроническая гемолитическая анемия (несфероцитарная). Эта форма характеризуется симптомами гемолитической анемии - желтухой, неконъюгированной гипербилирубинемией, нормоцитарной анемией.
Указанные симптомы в периоде ремиссии выражены неярко, однако под влиянием интеркуррентных инфекций и после приема определенных лекарственных препаратов анемия и желтуха значительно увеличиваются. Выраженное обострение заболевания может проявиться в виде гемолитического криза, во время которого появляются рвота, лихорадка, усиливаются желтуха и анемия.
Острый внутрисосудистый гемолиз - это тяжелая клиническая форма заболевания, возникает обычно через 3-4 дня после приема лекарственного препарата, способного вызывать гемолиз. Основными клиническими проявлениями этой формы недостаточности Г-б-ФД являются:
• высокая температура тела-
• сильная головная боль-
• неоднократная рвота с примесью желчи в рвотных массах-
• жидкий стул, интенсивно окрашенный-
• выраженная желтуха (кожа окрашена в интенсивный лимонно-желтый цвет)-
• отсутствие спленомегалии-
• значительное падение уровня гемоглобина и количества ретикулоцитов в периферической крови (нередко степень выраженности анемии зависит от дозы принятого лекарственного препарата, вызвавшего гемолиз)-
• выделение мочи интенсивного темного цвета-
• резкое повышение содержания в крови неконъюгированного билирубина.
При тяжелом продолжительном течении острого внутрисосудистого гемолиза возможно развитие острой почечной недостаточности. Отмена препарата, вызвавшего гемолиз, приводит к постепенному (в течение 3-4 дней) прекращению гемолиза. В некоторых случаях острый внутрисосудистый гемолиз возникает в связи с вакцинацией, острой респираторно-вирусной инфекцией, диабетическим кетоацидозом.
Фавизм - форма наследственной гемолитической энзимопатической анемии, связанная с употреблением в пищу конских бобов или вдыханием их цветочной пыльцы. У всех больных фавизмом отмечается недостаточность Г-б-ФД в эритроцитах, однако фактор, непосредственно вызывающий гемолиз при фавизме, окончательно не установлен. Фавизм может возникать при первом употреблении конских бобов, но может проявиться впервые после неоднократного их употребления. Клиническая картина фавизма очень вариабельна. У одних больных это симптомы легкого гемолиза (острого или хронического) с неинтенсивной желтухой и анемией, у других заболевание проявляется тяжелым гемолитическим кризом (симптоматика описана выше) с резко выраженной желтухой, анемией, лихорадкой, рвотой, болями н животе. При этом часто отмечается увеличение печени и селезенки. В моче нередко обнаруживается гемоглобин (моча темного или даже черного цвета). В наиболее тяжелых случаях развивается острая почечная недостаточность.
Бессимптомная форма дефицита Г-б-ФД характеризуется полным отсутствием клинической симптоматики, удовлетворительным состоянием и может быть диагностирована только при целенаправленном определении активности Г-б-ФД в эритроцитах.
Лабораторные данные
Общий анализ крови - при обострении заболевания отмечается нормохромная анемия, повышенное количество ретикулоцитов.
Чрезвычайно характерно обнаружение в эритроцитах телец Гейнца-Эрлиха (чаще в начале гемолитического криза). У больных с нормально функционирующей селезенкой тельца Гейнца-Эрлиха могут быстро исчезать.
Эритроцит с тельцами Гейнца.
Для выявления телец мазок крови инкубируется с ацетилфенилгидразином и затем окрашивается кристаллическим фиолетовым. При этом Нв денатурируется и выглядит в виде округлых синих глыбок. В нормальных эритроцитах можно видеть от 1 до 4 телец Гейнца, при патологических ситуациях 5 и более.
Наиболее важным диагностическим признаком считается обнаружение в мазке крови «обкусанных» эритроцитов. Это эритроциты с небольшими краевыми дефектами, предполагается, что они образуются при разрушении эритроцитов с тельцами Гейнца в селезенке.
«Надкусанный» эритроцит (дегмацит).
Эритроцит выглядит так, как будто его кто-то надкусил.
Во время обострения заболевания в крови увеличивается содержание лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.
Общий анализ мочи - в периоде обострения заболевания в моче обнаруживается уробилин, во время гемолитического криза - белок, иногда гиалиновые цилиндры и эритроциты, часто определяется гемоглобинурия.
Анализ кала - в периоде обострения заболевания отмечается повышенное содержание стеркобилина, что объясняет темный цвет кала.
Биохимический анализ крови - повышено содержание неконъюгированного (непрямого) билирубина, снижена активность Г-6-ФД в эритроцитах, возможно увеличение уровня сывороточного железа, свободного гемоглобина. Миелограмма - в стернальном пунктате выраженная гиперплазия красного, кроветворного ростка.
Диагноз
Диагностика наследствештой гемолитической анемии, обусловленной дефицитом Г-б-ФД, осуществляется на основании вышеописанной клинической картины, обнаружения в эритроцитах в большом количестве телец Гейнца, «надкусанных» эритроцитов (дегмацитов), низкой активности Г-б-ФД в эритроцитах.
Анемия, обусловленная дефицитом пируваткиназы
Заболевание встречается с частотой 1 на 20 000 новорожденных, передается по аутосомно-рецессивному пути. В эритроцитах человека существуют два изофермента пируваткиназы: ПК-R1, (преобладает в молодых эритроцитах) и ПК- R2 (преобладает в старых эритроцитах).
При дефиците пируваткиназы в эритроците нарушаются процессы гликолиза и образования АТФ. Это в свою очередь нарушает транспорт катионов, происходит потеря эритроцитом калия и воды и увеличение содержания кальция, снижается способность эритроцитов менять свою форму, в последующем наступает дегидратация эритроцита и его гемолиз. Заболевание проявляется уже в первые годы жизни, характеризуется симптоматикой хронической гемолитической анемии с выраженным ретикулоцитозом, гипербилирубинемией за счет неконъюгированного билирубина, спленомегалией. В общем анализе крови обращает на себя внимание нерезко выраженный микроцитоз с пойкилоцитозом, фрагментацией эритроцитов, но микросфероцитоза и телец Гейнца нет.
Довольно часто заболевание прогрессирует и развивается стойкая и выраженная анемия.
Диагноз верифицируется с помощью определения сниженной активности пируваткиназы в эритроцитах. Осмотическая стойкость эритроцитов нормальная.
Анемия, обусловленная дефицитом глюкозофосфатизомеразы
Глюкозофосфатизомераза (ГФИ) - второй ключевой фермент в анаэробном гликолизе, под влиянием ГФИ глюкозо-6-фосфат в эритроците превращается во фруктозо-6-фосфат. Ген, контролирующий синтез и активность ГФИ, располагается на 19 хромосоме, мутация в области этого гена приводит к снижению активности ГФИ.
У гетерозиготов болезнь протекает без клинических проявлений, так как активность ГФИ достигает 60% по сравнению с нормой. У гомозиготов активность ГФИ снижена до 15-30% по сравнению с нормой и заболевание проявляется клинически со всеми признаками хронической гемолитической анемии, степень которой может быть различной.
В анализе периферической крови определяется снижение содержания эритроцитов и гемоглобина, иногда выявляются шиловидные эритроциты, овалоциты. Биохимическое исследование крови выявляет гипербилирубинемию. У многих детей хроническая гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом в эритроцитах ГФИ, сопровождается мышечной слабостью, задержкой умственного развития.
К наследственным гемолитическим анемиям, обусловленным ферментопатиями эритроцитов, относятся также очень редкие аномалии: дефицит активности фосфофруктокиназы, альдолазы, триозофосфатизомеразы, 3-фосфоглицераткиназы и 2,3-дифосфоглицератмутазы. Они проявляются симптоматикой хронической гемолитической анемии, верифицируются с помощью определения активности указанных ферментов в эритроцитах.
Анемии, связанные с нарушениями метаболизма нуклеотидов
Анемии, связанные с нарушениями метаболизма нуклеотидов, обусловлены снижением активности ферментов, участвующих в метаболизме нуклеотидов в эритроците. Это приводит к угнетению образования АТФ в эритроците, изменению содержания в них К+, Na+, Са++, нарушению функционального состояния мембраны эритроцитов, снижению синтеза глутатиона и укорочению продолжительности жизни эритроцитов.
В эту группу гемолитических анемий включаются анемии, вызванные следующими нарушениями обмена нуклеотидов в эритроцитах:
• дефицит активности аденилаткиназы-
• гиперактивность аденозиндезаминазы-
• дефицит активности пиримидин-5-нуклеотидазы.
Клинически эти заболевания проявляются хронической гемолитической анемией. Дифференциально-диагностические различия между анемиями, обусловленными нарушениями обмена нуклеотидов, детально не разработаны. Верификация диагноза осуществляется путем определения активности указанных ферментов в эритроцитах.
Анемия, обусловленная дефицитом глутатионредуктазы
Глутатионредуктаза - один из ферментов глутатионового цикла. При дефиците этого фермента нарушается синтез глутатиона в эритроците, что снижает способность последнего противостоять повреждающему действию свободнорадикальных и перекисных соединений.
В последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что дефицит глутатионредуктазы редко бывает наследственным, а чаще приобретенным, обусловленным дефицитом в пище рибофлавина. Гемолиз эритроцитов обычно наступает спонтанно, реже - провоцируется приемом лекарственных препаратов.
Клинико-лабораторные проявления заболевания следующие:
• нормохромная анемия с ретикулоцитозом в периферической крови и тельцами Гейнца в эритроцитах-
• желтуха с высоким содержанием в крови неконъюгированного билирубина-
• гиперплазия красного кроветворного ростка (по данным миелограммы)-
• повышение содержания в крови железа и снижение гаптоглобина-
• снижение содержания в эритроцитах восстановленного глутатиона.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
