Хирургическая менопауза и 0сте0п0р03
Видео: Менопауза и заместительная гормональная терапия
С.В.ЮреневаВ последние годы отмечен прогрессирующий рост числа гинекологических заболеваний, требующих оперативного лечения и «омоложения» контингента оперируемых женщин. Наиболее частой операцией в большинстве стран мира является гистерэктомия с придатками или без по поводу миомы матки и эндометриоза. В США частота гистерэктомии среди полостных гинекологических операций составляет 36%, в Великобритании - 25%, в Швеции — 38%. В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН частота гистерэктомии составляет, по данным последних лет, от 32,5 до 38,2%.
Средний возраст женщин, которым производят гистерэктомию, составляет 40,5 года. Гистерэктомию с одновременной овариэктомией чаще выполняют в возрасте 40—45 лет. В Великобритании 76,8% гистерэктомии проведены женщинам в пременопаузе, причем у 48,8% из них удалены оба яичника и только у 17,4% сохранен один яичник. В США ежегодно производится около 600 000 гистерэктомии. Причем в 90% случаев гистерэктомия производится по поводу доброкачественных заболеваний матки. При этом 60% женщин во время гистерэктомии одновременно удаляются яичники. Гистерэктомия с билатеральной овариэктомией проводится почти половине оперируемых женщин в возрасте 40—44 лет и в 80% случаев пациенткам в возрасте 45—54 года. Таким образом, за последние 20 лет в США 12 млн женщин была произведена гистерэктомия и 7,5 млн из них одновременно овариэктомия.
Несмотря на то что большинство отечественных и зарубежных гинекологов придерживаются тактики органосо-храняющих оперативных вмешательств, особенно при операциях на яичниках у женщин молодого возраста, целый ряд гинекологических заболеваний (обширные гнойные поражения, некоторые формы эндометриоза и опухолей яичников) требуют проведения радикальных оперативных вмешательств. Онкологическая, настороженность является одной из основных причин удаления яичников во время гистерэктомии, несмотря на то, что относительный риск рака яичников составляет лишь 1,8% в течение жизни женщины.
458 6. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
Хирургическая менопауза после тотальной овариэктомии требует назначения заместительной гормональной терапии в течение длительного времени. У пациенток, не получающих заместительную гормональную терапию, существенно возрастает риск аффективных, урогенитальных расстройте, сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.
Остеопороз — системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению ломкости костей и, следовательно, к повышению риска переломов. По заключению экспертов ВОЗ, остеопороз во всем мире занимает четвертое место после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и заболеваний органов дыхания.
Кость — это динамичная ткань с постоянно протекающими процессами формирования и резорбции. Около 10% костной ткани замещается ежегодно. Известно, что скелет состоит на 80% из компактной костной ткани и на 20% из губчатой. Метаболические процессы в этих тканях протекают с различной скоростью. Скорость обменных процессов происходит в губчатых костях в 4—9 раз быстрее, чем в кортикальных. Позвоночник, диафизы и эпифизы трубчатых костей, пяточная кость и нижняя челюсть содержат большое количество трабе-кулярной костной ткани.
Постменопаузальный остеопороз (ПО) является мульти-факторным заболеванием, в основе которого лежит прогрессирующая потеря костной ткани, которая начинается после естественной или хирургической менопаузы. В развитии ПО ведущую роль играют половые гормоны и генетические факторы. Факторами риска остеопороза после билатеральной овариэктомии являются:
• семейный анамнез остеопороза-
• низкая масса тела (ИМТ<20)-
• овариэктомия в молодом возрасте-
• позднее менархе (после 15 лет)-
• бесплодие (ановуляция)-
• периоды аменореи и/или олигоменореи.
К предотвратимым факторам риска относятся:
• курение-
• злоупотребление алкоголем или кофеином-
• малоподвижный образ жизни-
• избыточные физические нагрузки-
• низкое потребление кальция-
• дефицит витамина D.
Хирургическая менопауза и остеопороз 459
Установлено, что масса и качество костной ткани зависят от основных защитных факторов, к которым относятся физическая активность, полноценное питание и половые гормоны. Максимальная или «пиковая» костная масса достигается в возрасте 20—30 лет. Сохранение трех основных защитных факторов (физическая активность, полноценное питание и половые гормоны) является необходимым условием для здорового старения костной ткани (Сметник В.П., 2003).
Эстрогены играют важную роль в созревании костей скелета посредством их связывания со специфическими рецепторами. Рецепторы эстрогенов были обнаружены на остео-бластоподобных клетках, на остеокластах, на остеоцитах, а также на костных эндотелиальных клетках. Эстрогены регулируют активность генов нескольких факторов роста и цито-кинов, таких как колониестимулирующий фактор роста макрофагов (КСФРМ-1), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6), фактор некроза опухолей (ФНО) (Шварц Г.Я., 2002). В последние 6 лет выдающиеся успехи достигнуты в области понимания молекулярных механизмов, которые регулируют взаимодействия между стромальными клетками, предшественниками остеобластов и гемопоэтическими клетками — предшественниками остеокластов, что ведет к остеокластогенезу. Вслед за открытием остеопротегерина (ОПГ) — белка, являющегося растворимым членом семейства ФНО (факторов роста опухолей) с потенциальной ингибиторной активностью в отношении остеокластогенеза, быстрый прогресс был достигнут в отношении выделения RANKL, трансмембранного лиганда, экспрессированного на стромальных клетках — предшественниках остеобластов, который связывается с RANK, трансмембранным рецептором, расположенном на гемопоэтичес-ких клетках — предшественниках остеокластов. Взаимодействие RANK и RANKL инициирует сигналы и каскад экспрессии генов, результатом которого является дифференци-ровка и созревание клеток — предшественников остеокластов в активные остеокласты, способные резорбцировать кость. Остеопротегерин работает как рецептор-ловушка, он связывается с RANKL и блокирует взаимодействие последнего с RANK, ингибируя таким образом развитие остеокластов. Много кальциотропных гормонов и цитокинов, включая витамин D3, паратиреоидный гормон (ПТГ), простагландин Е2 и интерлейкин-11, способны стимулировать остеокласто-генез двумя механизмами: ингибируя продукцию остеопротегерина и стимулируя продукцию RANKL. Эстрогены, с другой стороны, ингибируют продукцию RANKL и RANKL-сти-
460 6. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
мулируемый остеокластогенез. Недавно полученные результаты первых клинических исследований с использованием остеопротегерина подтвердили его потенциальную роль в качестве терапевтического средства для лечения остеопороза.
Дефицит эстрогенов, возникающий после овариэктомии или вследствие естественной менопаузы, ведет к повышению факторов роста, таких как колониестимулирующий фактор роста макрофагов, воспалительных цитокинов, таких как ин-терлейкин-1, и фактор некроза опухолей с сопутствующим повышенным пополнением миелоидных клеток — предшественников остеокластов, усиленным образованием остеокластов и активацией костной резорбции. Дефицит эстрогенов также повышает активность и снижает апоптоз зрелых остеокластов. Реципрокно заместительная гормональная терапия обеспечивает противоположное действие и оказывает кост-нопротективный эффект. В недавно опубликованных работах L.Hofbauer и соавт. (1999) показано, что эстрогены стимулируют синтез остеопротегерина в остеобластах человека- как уже упоминалось выше, терапия остеопротегерином овариэк-томированных крыс полностью предотвращала потерю костной ткани. Результаты этих исследований позволяют предположить, что повышение уровня остеопротегерина, возможно играет ключевую роль в антирезорбтивном действии эстрогена на кость. Кроме того, эстрогены являются ингибиторами RANKL и RANKL-стимулированного остеокластогенеза. Все эти исследования указывают на множественные эффекты эстрогенов: регуляцию экспрессии стимулирующих резорбцию цитокинов, продукцию остеопротегерина стромальными клетками, а также прямой эффект на предшественников остеокластов путем ингибирования RANKL-индуцированной и КСФРМ-индуцированной дифференцировки остеокластов.
Резкое снижение уровня эстрогенов после овариэктомии сопровождается ускорением дифференцировки предшественников остеокластов, активацией зрелых остеокластов и снижением их апоптоза и, следовательно, повышением костной резорбции.
Кроме того, эстрогены оказывают и опосредованные эффекты за счет активации кальцитонина, а также через снижение чувствительности рецепторов костной ткани к паратгор-мону.
Прогестерон синтезируется желтым телом яичников в период второй половины менструального цикла. Помимо матки и молочных желез специфические рецепторы к прогестерону
Хирургическая менопауза и остеопороз 461
обнаруживаются в головном мозге и костной ткани. Установлено, что прогестерон оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты и усиливает синтез цитокинов и инсу-линоподобного фактора роста II, под влиянием которого происходит выраженное усиление остеосинтеза. Кроме того, прогестерон является по действию на костную ткань антагонистом глюкокортикоидов, ослабляющим их резорбтивное действие путем блокады специфических рецепторов к корти-золу.
Хорошо известно, что все состояния недостаточности функции яичников независимо от вызывающих их причин сопровождаются уменьшением в организме не только эстрогенов, но и прогестерона. Было показано, что в физиологических условиях у здоровых женщин репродуктивного возраста именно овуляция и последующее повышение уровня прогестерона в лютеиновой фазе цикла совпадает по времени с периодом формации нового костного вещества в общем процессе костного ремоделирования. Таким образом, гипопрогесте-ронемия имеет не меньшее значение в механизмах развития остеопороза после овариэктомии, чем дефицит эстрогенов.
Новые данные о применении монотерапии эстрогенами у женщин после пангистерэктомии свидетельствуют о том, что после 5 лет непрерывной терапии эстрогенами их антире-зорбтивный эффект на костную ткань может снижаться. Возможно, это связано с тем, что не менее важным фактором в развитии остеопороза после овариэктомии является дефицит прогестерона, который приводит к снижению активности костеобразования (Lee J., 1996).
Ремоделирование костной ткани зависит и от других половых стероидов: тестостерона, андростендиона, дегидроэпиан-дростерон-сульфата. Эффект андрогенов на костную ткань осуществляется как при прямой стимуляции остеобластов, так и путем метаболической конверсии в эстрогены.
После 35—40 лет начинается физиологическое старение костной ткани, сопровождающееся ежегодной потерей 0,5—1% костной массы. После наступления естественной менопаузы происходит постепенное снижение синтеза половых гормонов яичниками. Снижение уровня эстрогенов сопровождается усилением костного обмена, и прежде всего костной резорбции, что приводит к ускоренной потере костного вещества. В первые годы постменопаузы она может составлять 3—5% в год.
Изменения в костном гомеостазе после билатеральной овариэктомии являются более драматическими по сравне-
462 6. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
нию с нарушениями, возникающими вследствие постепенного снижения продукции половых стероидов яичниками при естественной менопаузе. При хирургическом удалении яичников происходит одномоментное выключение яичникового стероидогенеза. Остро возникающий вследствие овари-оэктомии дефицит половых гормонов (эстрогенов, прогестерона, андрогенов) приводит к нарушению баланса в двух сопряженных процессах костного ремоделирования — костеоб-разования и резорбции- в результате продуцируется меньше костной ткани, чем разрушается. В последующем несоответствие между формированием и резорбцией в каждом цикле ремоделирования приводит к постоянному дефициту костной массы, который не может быть самостоятельно восстановлен, поскольку цикл ремоделирования в этих местах уже закончен. Исследования маркеров костного ремоделирования указывают, что дисбаланс обусловлен возрастанием костной резорбции вследствие повышения активности остеокластов на фоне относительно сниженного костеобразова-ния. Билатеральная овавриэктомия сопровождается снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) во всех отделах скелета. Наибольшие потери костной ткани и возникновение остеопороза отмечены в поясничном отделе позвоночника.
Патогенез остеопороза, развивающегося после билатеральной овариэктомии, аналогичен постменопаузальному ос-теопорозу Морфологически при этом отмечается поражение преимущественно трабекулярной костной ткани, которая теряется в основном за счет остеокластной резорбции костных трабекул целиком, а не вследствие прогрессирующего истончения трабекул, как это имеет место, например, при сениль-ном остеопорозе. Структура губчатой костной ткани несколько напоминает пчелиные соты. Характерным признаком снижения костной массы после овариэктомии является появление свободных трабекул, утративших связь с соседними тра-бекулами, так называемые изолированные контуры. Отмечено, что пенетрация трабекул сама по себе может нарушать связь между резорбцией и формированием с того момента, как опорная площадка, на которой должна базироваться вновь образованная кость, будет утрачена. Это может привести к очень быстрому формированию эрозий трабекул и потере связи между ними. Исходом этих повреждений являются снижение костной массы, нарушение архитектоники костной ткани и в дальнейшем увеличение риска переломов. Медикаментозная терапия нарушений костного ремоделирования
Хирургическая менопауза и остеопороз 463
ведет к утолщению сохранившихся костных пластинок, но не может восстановить предшествующую структуру кости и вернуть прежнюю прочность. В связи с этим сохранение костной массы является более эффективным терапевтическим подходом, чем ее восстановление.
Резкое усиление костной резорбции после билатеральной овариэктомии (БО) приводит к быстрой потере костного вещества. Нарушение процессов костного ремоделирова-ния возникает уже в первые месяцы после оперативного вмешательства. Эти изменения костного метаболизма наиболее выражены в течение первого года после БО. Снижение минеральной плотности костной ткани в первые 12 месяцев после операции может достигать в поясничном отделе позвоночника 7—17%. Причем усиление процессов костной резорбции может отмечаться в течение длительного времени — от 5 до 10 лет и более после оперативного вмешательства. Таким образом, за первые пять лет после овариэктомии женщина может потерять до 20—25% костной массы, что способствует развитию остеопороза и увеличению риска переломов.
Несмотря на системный характер развития остеопороза после БО, потеря костной массы происходит неравномерно в различных частях скелета. Ускоренное снижение костной массы больше выражено в центральных, а не в периферических отделах скелета. Наибольшие потери костной ткани и развитие остеопороза отмечены в поясничном отделе позвоночника- в шейке бедра эти изменения развиваются значительно медленнее. У женщин после билатеральной овариэктомии риск переломов позвоночника повышается в 9 раз, шейки бедренной кости в 5,5 раза.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
