lovmedgu.ru

Антитромбоцитарная терапия

Видео: к.м.н., доцент Лапина Т.Л.: "Двойная антитромбоцитарная терапия и ИПП"

Антитромбоцитарная терапия проводится с целью профилактики “обострений” ИБС, а также возникновения нестабильной стенокардии и ИМ. Она направлена на предотвращение пристеночного тромбообразования и, в известной степени, на сохранение целостности фиброзной оболочки атеросклеротической бляшки.

Выше неоднократно упоминалось о том, что в основе “обострений” ИБС и возникновения нестабильной стенокардии (НС) или ИМ лежит разрыв атеросклеротической бляшки в КА с формированием на ее поверхности вначале тромбоцитарного (“белого”), а затем фибринного (“красного”) пристеночного тромба. Начальный этап этого процесса, связанный с адгезией и агрегацией тромбоцитов, подробно описан в разделе 5.2. Упрощенная схема этого процесса, протекающего на поверхности атеросклеротической бляшки, представлена на рис. 5.43.

Упрощенная схема образования тромбоцитарного сгустка в области «осложненной» атеросклеротической бляшки

Видео: Антитромбоцитарная и антигипертензивная терапия 2014 года

Рис. 5.43. Упрощенная схема образования тромбоцитарного сгустка в области «осложненной» атеросклеротической бляшки. Фактор Виллебранда. Объяснение в текстеНапомним, что в результате разрыва атеросклеротической бляшки обнажаются субэндотелиальные тканевые структуры и липидное ядро бляшек, содержимое которого попадает на поверхность разрыва и в просвет сосуда. Обнажившиеся компоненты соединительнотканного матрикса (коллаген, фактор Виллебранда, фибронектин, лиминин, витронектин и др.), а также детрит липидного ядра, содержащий тканевой тромбопластин, активируют тромбоциты. Последние с помощью гликопротеидных рецепторов (Iа, Ib), расположенных на поверхности тромбоцитов, и фактора Виллебранда прилипают (адгезируют) к поверхности поврежденной бляшки, образуя здесь монослой тромбоцитов, рыхло связанных с поврежденным эндотелием.

Активированные и изменившие свою форму тромбоциты высвобождают индукторы последующей взрывной самоускоряющейся агрегации: АДФ, серотонин, фактор 3 и фактор 4 тромбоцитов, тромбоксан, адреналин и др. (“реакция высвобождения”). Одновременно активируется метаболизм арахидоновой кислоты и при участии ферментов циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы образуется тромбоксан А2, который также обладает мощным агрегирующим, а также вазоконстрикторным действием.

В результате возникает вторая волна агрегации тромбоцитов и образуется тромбоцитарный агрегат (“белый” тромб). Следует помнить, что в процессе этой стадии агрегации тромбоциты плотно связываются друг с другом с помощью молекул фибриногена, которые, взаимодействуя с рецепторами IIb/IIIа тромбоцитов, плотно “сшивают” кровяные пластинки между собой. Одновременно с помощью фактора Виллебранда тромбоциты прикрепляются к подлежащему субэндотелию.

В дальнейшем активируется система коагуляции гемостаза и образуется фибринный тромб (см. главу 6).

Таким образом, адгезия и агрегация тромбоцитов — это первый начальный этап тромбообразования, важнейшими звеньями которого являются:

• функционирование специфических рецепторов тромбоцитов (Iа, Ib, IIb/IIIа и др.), обеспечивающих адгезию и окончательную агрегацию кровяных пластинок, и

• активация метаболизма арахидоновой кислоты.

Как известно, арахидоновая кислота входит в состав клеточных мембран тромбоцитов и сосудистого эндотелия. Под действием фермента циклооксигеназы она переходит в эндопероксиды. В дальнейшем в тромбоцитах под действием тромбоксансинтетазы эндопероксиды превращаются в тромбоксан А2, являющийся мощным индуктором дальнейшей агрегации тромбоцитов и одновременно обладающий вазоконстрикторным действием (рис. 5.44).

Схема метаболизма арахидоновой кислоты и механизм действия аспирина (А) и курантила (К).

Видео: И.И. Староверов Антиагрегантная терапия ОКС: вчера, сегодня, завтра

Рис. 5.44. Схема метаболизма арахидоновой кислоты и механизм действия аспирина (А) и курантила (К). Красными стрелками оьозначено ингибирование антиагрегантами соответствующих превращенийВ сосудистом эндотелии пероксиды превращаются в простациклин, отличающийся противоположными эффектами: он ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает дилатирующими свойствами.

Действие тромбоксана А2 (ТхА2) и простациклина на агрегацию тромбоцитов реализуется благодаря их различному влиянию на аденилатциклазу, под действием которой АТФ превращается в цАМФ: тромбоксан А2 ингибирует это превращение, а простациклин — активирует. Следует помнить, что высокие концентрации цАМФ угнетают агрегацию тромбоцитов, тогда как уменьшение концентрации, наоборот, способствует агрегации. Именно поэтому простациклин, активирующий аденилатциклазу и увеличивающий содержание цАМФ, ингибирует адгезию, агрегацию и реакцию высвобождения тромбоцитов, а тромбоксан А2, наоборот, угнетая аденилатциклазу, замедляет переход АТФ в цАМФ. В результате уменьшается концентрация цАМФ, что способствует усилению адгезии и агрегации тромбоцитов.

С практической точки зрения большое значение имеют также дальнейшие превращения цАМФ и АТФ (см. рис. 5.44): цАМФ инактивируется (уменьшая свою концентрацию в клетке) адениловой фосфодиэстеразой. АТФ “распадается” под действием АТФ-азы на фосфорную кислоту и аденозин, инактивация которых осуществляется под действием аденозиндезаминазы. При увеличении активности адениловой фосфодиэстеразы уменьшается концентрация цАМФ, что способствует агрегации тромбоцитов. Активация аденозиндезаминазы приводит к снижению концентрации аденозина и преобладанию вазоконстрикторных эффектов.Запомните

1. Метаболизм арахидоновой кислоты регулируется ферментом циклооксигеназой, под действием которой арахидоновая кислота трансформируется в эндопероксиды.2.Дальнейший метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоцитах и сосудистом эндотелии имеет разные следствия: в тромбоцитах эндопероксиды превращаются в тромбоксан А2, являющийся мощным индуктором дальнейшей агрегации тромбоцитов и одновременно обладающий вазоконстрикторным действием, а в сосудистом эндотелии пероксиды превращаются в простациклин, отличающийся противоположными эффектами: он ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает дилатирующими свойствами.3.Действие тромбоксана А2 (ТхА2) и простациклина на агрегацию тромбоцитов реализуется благодаря их различному влиянию на аденилатциклазу, под действием которой АТФ превращается в цАМФ, высокие концентрации которого угнетают агрегацию тромбоцитов, тогда как снижение концентрации цАМФ, наоборот, способствует агрегации.4.Адениловая фосфодиэстераза инактивирует цАМФ, аденозиндезаминаза инактивирует аденозин. При увеличении активности адениловой фосфодиэстеразы уменьшается концентрация цАМФ, что способствует агрегации тромбоцитов. Активация аденозиндезаминазы приводит к снижению концентрации аденозина и преобладанию вазоконстрикторных эффектов.Описанные схемы тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, а также метаболизма арахидоновой кислоты следует учитывать при назначении тех или иных ЛС, обладающих антитромбоцитарным эффектом. В настоящее время наиболее широкое распространение в клинической практике получили следующие антитромбоцитарные препараты:

• аспирин (ацетилсалициловая кислота)-

• тиклопидин (тиклид)-

• клопридогел-

• курантил (дипиридамол).

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Более 20 лет аспирин является одним из основных ЛС для лечения и профилактики ИБС. Механизм антиагрегантного действия аспирина обусловлен ингибированием фермента циклооксигеназы (см. рис. 5.44). При этом следует иметь в виду, что ингибирование циклооксигеназы тромбоцитов сопровождается уменьшением образования тромбоксана А2 и, следовательно, уменьшением агрегации тромбоцитов и вазоконстрикторного действия тромбоксана. Наоборот, угнетение циклооксигеназы сосудистого эндотелия приводит к уменьшению образования простациклина, что способствует уменьшению его вазодилатирующего и антиагрегантного действия.

Важно помнить, что циклооксигеназа тромбоцитов чувствительна даже к малым дозам аспирина (75–325 мг в сутки), тогда как нежелательное угнетение образования простациклина происходит только при сравнительно высоких суточных дозах этого ЛС. Поэтому больным ИБС рекомендуют обычно прием малых доз препарата, не превышающих 75–325 мг в сутки. Действие аспирина на циклооксигеназу тромбоцитов необратимо и эффект препарата сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита, т.е. в течение 8–10 дней.

По данным международного многоцентрового широкомасштабного исследования (Second International Study of Infarct Survival, ISIS-2, 1990), применение аспирина снижало летальность больных от сердечно-сосудистых причин на 23% по сравнению с плацебо. Применение аспирина у больных ИБС и АГ уменьшало частоту летальных и нелетальных ИМ на 36%, а летальность от коронарных осложнений — на 15% (широкомасштабное исследование Hypertension Optimal Treatment, HOT, включавшее 26 000 пациентов).

Характерно, что эффективность малых (менее 160 мг в сутки), средних (160–325 мг в сутки) и высоких (500–1500 мг в сутки) доз аспирина оказалась примерно одинаковой. Это позволяет рекомендовать аспирин в суточной дозе 160–325 мг в сутки для лечения больных ИБС. Обычно используют дозы 100–325 мг в сутки. Более высокие дозы препарата угнетают выработку простациклина и приводят к росту числа побочных эффектов. Лечение аспирином должно проводиться длительно (практически в течение всей жизни больного).

Побочные эффекты. При использовании малых доз препарата серьезные побочные эффекты, требующие отмены препарата, развиваются сравнительно редко. В то же время следует учитывать возможность возникновения следующих нежелательных явлений:

• небольшие болевые ощущения в эпигастрии (примерно в 20–30% случаев при длительном применении)-

• диспептические явления: тошнота, диарея, изредка рвота-

• желудочно-кишечные и другие кровотечения (в 5–8% случаев при длительном приеме)-

• бронхоспазм-

• гиперчувствительность к препарату.

Риск возникновения побочных эффектов при приеме аспирина можно уменьшить, если использовать минимальные дозы препарата или его новые лекарственные формы (напpимер, аспирин-кардио).

Противопоказания. Назначение аспирина противопоказано в следующих случаях:

• при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки-

• при геморрагическом диатезе-

• в возрасте до 12 лет-

• при беременности (последний триместр)-

• при повышенной чувствительности к салицилатам.

С осторожностью следует применять аспирин у больных, страдающих бронхиальной астмой, при неконтролируемой АГ, при одновременной терапии антикоагулянтами, при наличии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, в первом и втором триместрах беременности.

Тиклопидин

Тиклопидин (тиклид) является производным тиенопиридина и обладает отчетливыми антитромбоцитарными свойствами. Под действием тиклопидина блокируются АДФ-рецепторы тромбоцитов, подавляется адгезия кровяных пластинок, а также уменьшается связывание фибриногена с IIb/IIIа рецепторами тромбоцитов на заключительном этапе агрегации (см. рис. 5.43). Хотя эффект тиклопидина сопоставим с таковым аспирина, а по некоторым данным (исследования CATS и TASS) превышает его, он редко применяется для длительного лечения больных ИБС, в частности, в связи с возможными побочными явлениями в виде развития нейтропении, панцитопении и повышения содержания ЛНП и ЛОНП. Тиклопидин используют, в основном, в кардиохирургической практике в виде коротких (до 1–2 месяцев) курсов антитромбоцитарной терапии после операции аортокоронарного шунтирования или чрескожной транслюминальной баллонной ангиоплатстики. Препарат назначают в дозе 500 мг в сутки в 2 приема. Терапевтический эффект наступает только через 3–5 дней после начала лечения и сохраняется в течение10 дней после отмены препарата.

При применении тиклопидина необходим контроль анализа крови каждые 2 недели, по крайней мере, в течение первых 3-х месяцев лечения.

Побочные эффекты при приеме тиклопидина:

• диспептические расстройства-

• крапивница-

• эритематозные сыпи-

• геморрагические осложнения-

• лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения-

• повышение содержания ЛНП и ЛОНП.

Противопоказания. Прием тиклопидина противопоказан в следующих клинических ситуациях:

• геморрагические диатезы, в том числе геморрагические инсульты-

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки-

• лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз в анамнезе-

• тяжелые поражения печени-

• гиперчувствительность к препарату-

• беременность и кормление грудью.

Клопидогрель

Клопидогрель (плавикс) также является производным тиенопиридина и по механизму действия мало отличается от тиклопидина. Его эффективность выше, а риск возникновения нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, геморрагий и диспептических расстройств меньше, чем у тиклопидина. Препарат принимают в дозе 75 мг в сутки (однократно).

Побочные эффекты и противопоказания к применению те же, что и у тиклопидина.

Курантил (дипиридамол)

Курантил (дипиридамол) является высокоэффективным антитромбоцитарным препаратом, обладающим выраженными вазодилатирующими свойствами. Его эффект связан с конкурентным ингибированием адениловой фосфодиэстеразы (см. рис. 5.44) и, соответственно, с повышением содержания цАМФ в тромбоцитах, что способствует снижению их способности к агрегации. Кроме того, препарат угнетает активность аденозиндезаминазы, что приводит к увеличению содержания аденозина — эффективного вазодилатирующего биологического агента. Это объясняет наличие выраженного вазодилатирующего эффекта, проявляющегося преимущественно на уровне резистивных сосудов (артериол). Имеются данные о положительном влиянии курантила на эндотелиальную функцию. Такое сочетание делает препарат незаменимым при длительном лечении больных со стабильной стенокардией. С этой целью курантил назначают в дозе 225 мг в сутки (по 75 мг 3 раза в день). Следует помнить, что теофиллин и некоторые пищевые продукты, содержащие производные ксантинов (кофе, крепкий чай и т.д.), являясь антагонистами курантила, значительно снижают его эффективность.

По данным некоторых широкомасштабных плацебоконтролируемых исследований, длительный прием курантила в дозе 225 мг в сутки позволяет на 24–30% снизить число ИМ и внезапной сердечной смерти и на 15% — уровня смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, терапевтический эффект курантила вполне сопоставим с эффектом аспирина, но число геморрагических осложнений существенно меньше, чем при приеме аспирина.

Побочные эффекты. Нежелательные эффекты при длительном приеме курантила встречаются относительно редко, в основном при назначении дозы препарата, превышающей 200 мг в сутки, и связаны главным образом с вазодилатирующим эффектом курантила: головные боли, головокружения, шум в ушах, гиперемия кожи лица, небольшая тахикардия. Возможны также диспептические явления (тошнота, диарея, боли в эпигастральной области).

Противопоказания. Прием курантила противопоказан в следующих клинических ситуациях:

• острый ИМ или нестабильная стенокардия-

• стабильная стенокардия IV ФК-

• субаортальный стеноз-

• тяжелая почечная и сердечная недостаточность-

• выраженные нарушения сердечного ритма-

• выраженный геморрагический синдром-

• повышенная чувствительность к препарату.

Запомните

1. Аспирин является “золотым стандартом” длительной антитромбоцитарной терапии и показан практически всем больным ИБС (при отсутствии противопоказаний). Его назначают в сравнительно малых дозах (от 75 до 325 мг в сутки) в течение длительного срока (пожизненно).2. При непереносимости аспирина или наличии побочных эффектов от его приема препаратами выбора являются клопидогрель (500 мг в сутки) и курантил (225 мг в сутки).3. Тиклопидин обычно назначают в течение относительно короткого времени (1–2 месяца) в связи с высоким риском побочных явлений, в первую очередь, возможным развитием нейтропении, тромбоцитопении и панцитопении.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!
Поделиться в соцсетях:
Похожие
» » Антитромбоцитарная терапия