Биохимия общей воспалительной реакции при тяжелой сочетанной травме

Сразу же после травмы и гипоперфузии тканей в крови появляются вещества пептидной природы, по своей структуре и функциям относящиеся преимущественно к медиаторам воспаления [55, 56, 93]. Благодаря свойству являться (наряду с катехоламинами) основными регуляторами микроциркуляции медиаторы воспаления причисляются к медиаторам шока. Появившиеся медиаторы в свою очередь вызывают высвобождение и активацию других медиаторов и совместно определяют характер патофизиологических процессов не только в остром периоде, но и в последующих периодах травматической болезни [63, 65, 69, 89, 98].

Высвобождение медиаторов воспаления происходит в результате активирования гуморальной и клеточных систем. Триггерный механизм гуморальной активации не известен. Клеточное активирование происходит чаще всего через гуморальную систему, однако может также осуществляться при непосредственном клеточном взаимодействии: тромбоциты—ПЯЛ (полиморфноядерные лейкоциты) или ПЯЛ-макрофаги [62. 85].

Гуморальная основа медиаторов воспаления представлена тремя системами: системой комплемента, системой свертывания крови и фибринолиза, калликреин-кининовой системой. Каждая из этих систем через свои активированные компоненты может стимулировать не только две другие, но и инициировать метаболизм арахидоноваой кислоты, продукты которого составляют мощную систему медиаторов [90]. Все системы образуют хемотаксические факторы для полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов, которым отводят ведущую роль в патогенезе полиорганной недостаточности [70. 72].

Система комплемента. Активирование системы комплемента происходит в механически поврежденных или ишемизированных тканях альтернативным путем. Этот путь приводит к образованию СЗа- и С5а-фрагментов, обладающих важными биологическими свойствами.

Особого внимания заслуживают их анафилатоксические свойства. Анафилатоксины СЗа, С5а. повышая проницаемость сосудистой стенки и выделяя хемотаксические факторы, вызывают диапедез и передвижение ПЯЛ непосредственно в места повреждения. Обладая свойствами лизосомального рилизинг-фактора, С5а-фрагмент стимулирует оксидантный обмен в ПЯЛ, тем самым вызывая дегрануляцию лизосом и высвобождение лизосомальных протеиназ — активных медиаторов воспаления. Таким образом, в очаге повреждения формируется клеточная инфильтрация тканей со значительным воспалительным процессом. Эти механизмы воспаления в случае их функциональной избыточности составляют основу посттравматического респираторного дистресс-синдрома у взрослых [87. 88, 96, 98].

В физиологических условиях 98 % молекулярного кислорода подвергается тетравалентному восстановлению с образованием Н2О в митохондриях в биохимическом процессе, связанном с генерацией АТФ:

02 + 4е- + 4Н+ = 2Н2O.

1—2 % от общего количества потребляемого 02 подвергается последовательному одновалентному восстановлению с образованием так называемых свободнорадикальных соединений, то есть соединений, имеющих неспаренный электрон.

В этом процессе молекулярный О, восстанавливается сначала в супероксидный анион-радикал О2-, который затем может превращаться в Н2О2. Последующее одновалентное восстановление Н2О2 приводит к образованию гидроксильного радикала -ОН и Н2О. На заключительном этапе последовательного одновалентного восстановления кислорода -ОН присоединяет протон и превращается в Н2О (104). Образующиеся в процессе одновалентного восстановления радикальные (О2-, -ОН) и нерадикальные (Н2О2) соединения представляют собой реакционно-способные активированные формы О2.

В нормальных условиях жизнедеятельности активированные формы кислорода необходимы как обязательные компоненты реакций синтеза катехоламинов и простагландинов и воспалительной реакции организма. Однако избыточное образование их ведет к функциональным и структурным нарушениям клетки. Для зашиты клеток от неблагоприятного воздействия активированных форм 02 существует система их инактивации: ферментная (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, пероксидазы) и неферментная (восстановленный глутатион, витамин С, витамин Е и другие токоферолы, таурин, белки, содержащие ионы металлов переменной валентности, — трансферрин, церулоплазмин и альбумин, а также высокомолекулярные гликопротеины слизистой оболочки трахеобронхиального дерева и желудочно-кишечного тракта [83, 86].

Некомпенсированная антиоксидантной системой генерация активированных форм О2 может оказывать повреждающее действие на эндотелий и базальную мембрану сосудов непосредственно или опосредованно через инактивацию антиоксидантных систем и, таким образом, на активацию перекисного окисления липидов в клеточной мембране [82].

Метаболизм арахидоновой кислоты. Типичным примером воздействия радикалов на клеточную мембрану является индуцирование метаболизма арахидоновой кислоты посредством активации мембранной фосфолипазы А.

Метаболизм арахидоновой кислоты осуществляется двумя путями: липоксигеназным и циклооксигеназным. Метаболиты липоксигеназного пути — лейкотриены А4, В4, С4, D4 образуются главным образом в лейкоцитах и тромбоцитах и представляют собой короткоживущие соединения с полупериодом жизни, исчисляемым секундами [98]. Они обладают хемотаксическими свойствами (LB4), повышают проницаемость капилляров (ILB4—LD4), вызывают вазо- и бронхоконстрикцию (TC4—TD4). При гипоксии оказывают токсическое действие на печень — место их метаболической инактивации. По характеру патофизиологических свойств лейкотриены относят к медиаторам шока и связывают их появление с его необратимостью [84, 98].

Центральное место в циклооксигеназном обмене арахидоновой кислоты принадлежит простагландиновой эндоперекиси PGG2, образующейся под действием циклоокигеназы. В лабилизированных тромбоцитах под действием активированной микросомальной тромбоксан-синтетазы PGG2 превращается в тромбоксан А2 — вазоконстриктор и мощный индуктор агрегации тромбоцитов. В сосудистом эндотелии под действием активированной специфической простациклинсинтетазы PGG2 метаболизирует с образованием простациклина PGI2 — вазодилататора и мощного ингибитора агрегации тромбоцитов.

При нормальном гемостазе активность этих противоположных по действию процессов уравновешивается простациклинсинтетазой сосудистого эндотелия. При механическом, особенно гипоксическом, повреждении сосудистого эндотелия активность простациклинсинтетазы становится недостаточной. В этих условиях преобладает активность тромбоксансинтетазы и связанные с этим образование тромбоксана А2, агрегация тромбоцитов, тромбоз и спазм сосудов, то есть все типичные симптомы воспаления. Совершенно очевидно, что соотношение простациклин/тромбоксан А, имеет важное значение для нормального функционирования гемокоагуляционной системы.

В процессе метаболизма простагландиновых эндоперекисей PGG, высвобождаются также гидропероксипростагландины РСЕ2, PGI2, PGD2, образующие свободные радикалы с центральным атомом кислорода. Свободные радикалы типа “гидроперокси” считают дополнительными факторами воспаления, вызывающими агрегацию тромбоцитов [5], значительное повреждение клеточных мембран, в том числе лизосомальных, высвобождение лизосомальных ферментов. Неспецифическим, но хорошо измеряемым побочным продуктом этого процесса является малоновый диальдегид.

Высвобождение вазоактивных веществ, таких как тромбоксан А2, эндоперекиси, лейкотриены из активированных тромбоцитов и ПЯЛ приводит к ранней вазоконстрикции в легочном периферическом кровотоке, повышению легочного сосудистого сопротивления — начинающемуся респираторному дистресс-синдрому [107].

Калликреин-кининовая система. Тотчас же после травмы в крови отмечается значительное повышение калликреин-кининовой активности, находящееся в прямой зависимости от величины кровопоте-ри, тяжести шока, тяжести повреждений мягких тканей [41, 97]. Активация калликреин-кининовой системы приводит к потреблению кининогена, образованию кининов, снижению в крови емкости ингибиторов протеаз (альфа-2-макроглобулина, альфа-1-антипротеазы, комплекса антитромбин-3-гепарина). Предполагают, что высокая концентрация кининов, повышая синтез глюкозы и ее утилизацию скелетными мышцами, макрофагами и разными тканями, способствует усилению энергетического обмена и тем самым реализует свою защитную функцию при травматическом шоке. В этой связи отмечаемое при рефракторном шоке резкое снижение уровня кининов в результате неконтролируемой активации калликреина (более чем в 20 раз выше нормальных величин) и полного потребления кининогена приводит к резистентности клеточных рецепторов к глюкозе и к необратимым нарушениям энергетического обмена. Такая концепция участия калликреин-кининовой системы в патогенезе травматического шока [97] потребовала пересмотра некоторых позиций шоковой терапии. А именно, применение препаратов, ограничивающих высвобождение кининов (ингибиторы протеаз), патогенетически оправдано лишь в ранней стадии шока, когда еще имеются достаточные запасы кининогена. В поздней стадии в результате истощения депо кининогена показаны препараты, не лимитирующие образование кининов, а инактивирующие и расщепляющие их.

В постшоковом периоде с 3-х по 7-е сутки (период наибольшего риска для развития осложнений) отмечается повторное повышение активности калликреин-кининовой системы с последующей ее нормализацией к 21-м суткам (при неосложненном течении травматической болезни) [41, 47].

Как уже отмечалось, активирование калликреин-кининовой системы связано с активацией свертывания крови и фибринолиза, системы комплемента, метаболизма арахидоновой кислоты, с высвобождением из ПЯЛ неспецифических протеаз.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!