Бигуанид метформин в клинической онкологии: день сегодняшний и возможные перспективы
Л.М. БерштейнФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург
О возможном применении бигуанидов как противоопухолевых средств исследователи стали задумываться достаточно давно, о чем свидетельствует тот факт, что доступные публикации такого рода появились, по крайней мере, более полувека назад. При этом бигуаниды рассматривались в тот период как химические соединения определенного класса (по аналогии с некоторыми дезинфектантами и антималярийными средствами), и не привязывались к диабету. Затем наибольшее внимание стали привлекать и привлекают до сих пор бигуаниды с антидиабетическим действием, совершающие в течение нескольких последних десятилетий постепенную экспансию в область практической онкологии (опять–таки, необязательно связанную с диабетом) [1], чему собственно и посвящено настоящее сообщение.
Единственным представителем антидиабетических бигуанидов, используемым в медицине, в настоящее время является диметилбигуанид, или метформин. Помимо лечения диабета, он применяется в терапии поликистоза яичников и неалкогольного ожирения печени/стеатоза. По имеющимся расчетам, метформином пользуются не менее 100 млн человек ежедневно (https://en.wikipedia.org/wiki/Metformin), чему в немалой степени способствовали сведения о практическом отсутствии риска развития каких-либо серьезных осложнений у больных, длительно принимавших этот препарат. На протяжении 20-25 лет в клинике применялись фенетил – (фенформин) и бутил – (буформин) дериваты бигуанидов, которые, однако, были удалены из обращения в 1970-80 х гг. практически во всех странах мира из-за ассоциированных с ними случаев молочнокислого ацидоза.
В этом отношении необходимо кратко упомянуть, что до наступления упомянутого запрета фенформин с успехом и без каких-либо осложнений применялся в системе метаболической реабилитации на адъювантном этапе у не страдающих диабетом больных раком органов ЖКТ и РМЖ [4–6] до тех пор, пока на смену ему не пришел диформин/метформин. Для справки следует добавить, что назначение метформина, равно, как и фенформина, здоровым людям утром натощак не снижает уровень глюкозы в крови. Это позволило некоторым исследователям называть данные препараты «условно эугликемическими», а не гипогликемическими средствами, хотя постпищевую гипергликемию они ограничивают [7].
О достаточной серьезности современных «онкологических планов» в отношении метформина свидетельствует тот факт, что с 2009 г. под эгидой NCI (Betesda) начата серия клинических испытаний, которые развернуты в целом ряде стран и частично перечислены в табл. 1.
Проведению этих исследований способствовали, как минимум, три основных обстоятельства:
а) связь гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с ухудшением прогноза у онкологических больных-
б) сведения о более низкой онкологической заболеваемости у лиц, стра дающих диабетом, лечившихся метформином, по сравнению с пациентами, использовавшими инсулинотерапию и препараты сульфонилмочевины-
в) обнаружение прямого эффекта бигуанидов на клеточные процессы, ассоциированные с пролиферацией и апоптозом и, тем самым, имеющие «выходы» на опухолевый рост.
В отстаивании значимости уровня инсулинемии немалая заслуга принадлежит канадским исследователям, возглавляемым Памелой Гудвин (P.Goodwin). Являясь руководителем проектов в области рака молочной железы при Университетской клинике Торонто, д-р. Гудвин в начале первого десятилетия этого века, очевидно, не будучи знакома с литературой по метаболической реабилитации, пришла к выводу о важности тощаковой гиперинсулинемии как плохого прогностического маркера при раке молочной железы (у больных без диабета) и стала рассматривать данный параметр как объект для воздействий, в том числе, с помощью метформина [8- 9]. Сходные данные в отношении связи между уровнем инсулина в крови и течением опухолевого процесса и следующими из этого практическими рекомендациями были получены и при других локализациях новообразований, в частности, при раке эндометрия [10]. Материалы Goodwin et al. [8] наложились на сведения о метформине, как о препарате, умеряющем проявления инсулинорезистности [7], ослабляющем (хотя и не на всех моделях) рост новообразований в эксперименте [11- 12] и демонстрирующем разной степени выраженности тенденцию к снижению онкологической заболеваемости или смертности у больных диабетом [13-17].
Надо сказать, что отмечаемое на протяжении достаточно длительного времени увеличение частоты сахарного диабета является основанием для беспокойства в отношении роста числа и большей агрессивности течения других основных неинфекционных заболеваний, включая рак, что подтверждено материалами недавнего консенсуса, подготовленного экспертами Американской Диабетической Ассоциации и АмериканскогоТаблица
Примеры клинических испытаний, начатых под контролем NCI по проблеме «метформин и рак»
.
Противоракового Общества [18]. Вопрос о том, модифицируются ли каким-либо образом онкологическая заболеваемость или смертность в зависимости от варианта терапии диабета, стали изучать относительно недавно. Сознательно акцентируя внимание на метформине, можно систематизировать накопленные данные на основании того, проводилось ли исследование в отношении всех новообразований или же опухолей отдельных локализаций. При анализе en masse было обнаружено снижение риска возникновения онкологических заболеваний [13] или смертности от них [14- 16] у больных, лечившихся метформином, в сравнении с лечившимися другими антидиабетическими препаратами. Кроме того, было отмечено, что выявленный благоприятный эффект нарастал по мере увеличения длительности приема метформина и количества принятого препарата за все время лечения [13- 16]. Оценка по локализационному принципу выявила определенную вариабельность результатов (в частности, в отношении рака молочной и предстательной железы) и отметила их большее постоянство (позитивный эффект приема метформина), преимущественно, в случае рака толстой кишки и гепатобластомы. Наконец, поскольку сравнение, как правило, велось с последствиями терапии инсулином и дериватами сульфонилмочевины – этот анализ подчеркнул желательность учета различий в механизмах действия и точках приложения сравниваемых антидиабетических препаратов [15- 17]- так, метформину приписывается способность ограничивать некоторые эффекты инсулина, в то время как препараты сульфонилмочевины усиливают секрецию последнего.
Возможно, не менее, а еще более важным оказался тот факт, что, как выяснилось, в течение недавнего времени в экспериментах in vitro, действие бигуанидов и, в частности, метформина нельзя сводить только к непрямому механизму (коррекции инсулинорезистености и гиперинсулинемии). Обнаружено, что в зависимости от клеточной линии и ряда других условий эти препараты способны «впрямую» уменьшать число опухолевых клеток, угнетая систему mTOR, ограничивая клеточное размножение, стимулируя апоптоз и воздействуя на стволовые клетки [см.: 19-21]. Более не останавливаясь на этом и возвращаясь к вопросам сугубо практического характера, отметим лишь, что реализация и непрямых, и прямых эффектов метформина базируется на процессах как не обусловленных, так и по большей части обусловленных вовлечением аденозинмонофосфаткиназы (AMPK) – мишени онкогена-супрессора LKB1 [3].
С учетом вышесказанного и прикладной значимости проблемы следует проанализировать, что известно о влиянии метформина не столько на те или иные лабораторные параметры, сколько на более непосредственные «конечные точки» (end-points), которые в клинической онкологии достаточно хорошо отработаны.
Среди работ профилактической направленности должны быть отмечены данные об использовании бигуанида при уже упоминавшемся поликистозе яичников, как факторе риска рака тела матки, и при атипической (единичные наблюдения) и простой гиперплазии эндометрия [1- 22]. Нельзя также пройти мимо т.н. Plotina и Milano Study, реализуемых в Италии в целях предупреждения рака молочной железы и наметивших привлечь для этого 16 000 женщин [23].
Имеющийся к настоящему времени опыт применения антидиабетических бигуанидов в терапии онкологических заболеваний (не считая материалов по метаболической реабилитации и сведений о недавно начатых клинических испытаниях, табл. 1) можно свести к следующему. Значительный резонанс вызвало исследование, ретроспективно оценивавшее эффективность дооперационной химиотерапии у больных раком молочной железы, не страдающих и страдающих сахарным диабетом. При оценке 3-летней ОВ ее уровень был равен в группах «метформин», «без метформина» и «без диабета», соответственно, 81%- 78% и 86%, и, следовательно, наиболее неблагоприятным прогностическим моментом здесь оказалось наличие диабета. Тем не менее, полный морфологический ответ (pCR) в результате неоадъювантной химиотерапии был выявлен у 16% больных, не страдавших диабетом, в 24% наблюдений – у диабетиков, лечившихся метформином, и всего в 8% у диабетиков, бигуанид не получавших (р 0,03)- в итоге, по данным многофакторного анализа, использование метформина явилось независимым предиктором более высокого уровня pCR (ОР 2,95) [24]. Практическое применение стало находить дополнение метформином химиотерапии онкологических больных, не страдающих диабетом. В частности, в рандомизированном исследовании, получившем название METTEN Study и проводящемся в Catalan Institute of Oncology (Жирона, Испания), больных HER2+ раком молочной железы распределяют по двум группам, в одной из которых на дооперационном этапе назначаются 12 циклов паклитаксела и 4 цикла FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид), дополненные еженедельным введением трастузумаба/герцептина, а в другой эта терапия сочетается с ежедневным приемом 1,5 г метформина/сут [25].
Заманчиво выглядит комбинация бигуанида с гормонотерапией новообразований, на необходимость чего указывается уже достаточно давно [2- 6- 9] и что тоже начинает постепенно реализоваться. На первом месте в силу целесообразности и возможности достаточно быстрого учета результатов здесь стоит дооперационное использование такой комбинации, причем, не только при раке молочной железы, но и, не исключено, при раке эндометрия, предстательной и щитовидной желез, а также применение подобного лекарственного сочетания при прогрессировании практически всех этих заболеваний, включая случаи резистентности к гормональной терапии. Тяга к применению того же подхода как варианта адъювантного лечения, несомненно, вырастет, если будут получены позитивные результаты уже начатых рандомизированых клинических испытаний, основанных, по большей части, на самостоятельном использовании бигуанидов. Немалые надежды связываются с назначением этих препаратов в группе т.н. cancer survivors, прошедших различные этапы стандартного лечения, на фоне или в результате которого возникли признаки метаболического синдрома и других предвестников повышенной общей и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. Говоря же о постепенной реализации идеи необходимости сочетания метформина (а, может быть, в перспективе, и фенформина [2]) с гормонотерапией, можно сослаться, в первую очередь, на исследования, проводившиеся на «диких», тамоксифен-резистентных и длительно лишенных эстрогенов клетках рака молочной железы [26] в комбинации с тамоксифеном и в комбинации с бикалутамидом (касодексом) на клетках рака предстательной железы [27]. В том и другом случае был обнаружен аддитивный рост-ингибирующий эффект подобных сочетаний метформина с антигормональными средствами, причем, применительно к раку простаты такой эффект был наиболее заметен в клеточных линиях, которые характеризовались присутствием рецепторов андрогенов [27]. В данном отношении заслуживает внимания, что при анализе рецепторного фенотипа ткани опухолей молочной железы у больных, подвергавшихся до установления диагноза злокачественного новообразования различным вариантам антидиабетической терапии, включая применение бигуанидов, различий в частоте ЭР+ новообразований в зависимости от типа лечения выявлено не было. В то же время, у больных, терапия диабета у которых включала применение метформина, частота ПР+ опухолей была достоверно выше, чем в группе, лечившейся препаратами сульфонилмочевины (СМ), или в объединенной группе «СМ+инсулинотерапия».
Это позволило прийти к выводу о репарации нарушений в передаче эстрогенного сигнала/восстановлении гормоночувствительности опухолевой ткани под воздействием метформина и, соответственно, о возрастании шансов на более эффективную гормонотерапию заболевания у данной группы пациенток [28].
Участие стероидного компонента в реализации эффектов бигуанидов не исчерпывается только значимостью рецепторного аппарата. Накоплены сведения о влиянии метформина на активность ароматазы [29- 30], его воздействии на экскрецию эстрогенов у больных раком молочной железы [31] и на уровень белков, связывающих стероиды и обеспечивающих их транспорт [32]. Все эти параметры, наряду с атрибутами инсулинорезистентности, морфологическими, трансляционными (экспрессия mTOR, AMPK/LKB1, p53, MAPK, ИПФР-1, VEGF и др.) [3, 20] и ПЭТ-характеристиками [33] опухолевой ткани, сведениями по фармакогенетике [34] и т.д., могут быть причислены к числу маркеров индивидуальной чувствительности и резистентности к метформину, рациональный отбор которых, не исключено, будет способен дополнительно обосновать применение препаратов данной группы при злокачественных новообразованиях и улучшить результаты лечения.
Кроме проблемы предсказания чувствительности к метформину, уточнения максимально переносимой дозы, предупреждения нежелательных реакций (которые, что уже отмечалось, как правило, незначительны), весьма важен пока не полученный ответ на вопрос о том, насколько те закономерности, которые присущи реакции на метформин при гипергликемии, сохраняют свое значение в условиях нормогликемии, т.е. у большинства онкологических больных, а также уточнение, за счет какого из механизмов (непрямого или прямого, см. выше) преимущественно реализуется потенциальный противоопухолевый эффект препарата.
Хотя с позиций сегодняшнего дня наиболее разумным считается признание возможности сочетания двух упомянутых механизмов, не исключено, что в будущем отбор новых лекарственных средств данной группы для применения в онкологии будет осуществляться на основе осознанной селекции лишь по одному из них.
Приведенные и иные примеры недостатка информации в важных для онкологической клиники вопросах использования бигуанидов являются характерным свидетельством «болезни роста». Эта болезнь связана с опережающим темп изучения проблемы вниманием к ней и, несомненно, преодолима, причем, прежде всего, в том случае, если в параллельно ведущихся разработках будут представлены новые и серьезные основания для оптимизма.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
