Приобретенная аутоиммунная хроническая гемолитическая анемия

Этиология и патогенез. В свете современной иммуногематологии большинство приобретенных хронических гемолитических анемий рассматривается с точки зрения аутоиммунизации организма.

Причиной иммунизации могут быть перенесенные инфекционные, в частности вирусные, заболевания (грипп, пневмонии), под влиянием которых образуются аутоантитела, обладающие специфическими агглютинирующими свойствами по отношению к эритроцитам.

По этиологическому принципу на основе современных представлений, связывающих развитие аутоиммунного гемолиза с реактивной или системной гиперплазией иммунокомпетентной клеточной системы (ИККС), различают следующие три большие группы хронических гемолитических анемий: 1) при наиболее злокачественных формах системной гиперплазии ретикулярно-лимфоидных клеток — ретикуло-саркомах, острых лейкозах- 2) при относительно «доброкачественных» длительно текущих хронических лимфолейкозах и ретикуло-лимфоматозах (включая микроглобулинемию Вальденстрема) и при состояниях лимфоидной инфильтрации костного мозга, соответствующих старому представлению lymphadenia ossium, характеризующихся полным отсутствием наружных аденопатий и кровяного лимфоцитоза- 3) при больших коллагенозах — системной красной волчанке (СКВ).

В иммунологическом аспекте все вышеуказанные формы по данным Gerbal и соавторов (1967) вызываются иммуноглобулинами либо Ig G, либо Ig M. В этом отношении они отличаются от формы гемолитической анемии, вызываемой холодовыми агглютининами. «Идиопатические», т. е. без определенного морфологического субстрата, аутоиммунные гемолитические анемии, по данным тех же авторов, чаще вызываются иммуноглобулинами типа Ig G, реже типа Ig M.

Аутоиммунные гемолитические анемии нередко сочетаются с другими формами аутоиммунной патологии: ревматоидным полиартритом, агранулоцитозами, тромбоцитопенической пурпурой (синдромы Фишера—Ивенса, Мошковица) хронической эритробластопенией, тиреоидитом. Иммунологические пробы обнаруживают наряду с собственно гемолитическими, антиэритроцитарными антителами антиядерные антитела («лупоциты»), гетеро(противобараньи)антитела, антитиреоглобулины, ревматоидный фактор и другие редкие формы антител.

Общими для всех форм хронических аутоиммунных гемолитических анемий является благоприятный эффект кортикостероидной терапии. Менее постоянен благоприятный эффект спленэктомии (см. ниже).

Патогенез. Приобретенная аутоагрессивная гемолитическая болезнь обусловливается наличием в сыворотке больного неполных аутоагглютининов, возникающих в результате аутоиммунизации организма по отношению к антигенам собственных эритроцитов, и вторичным усилением эритрофагоцитарной активности ретикуло-гистиоцитарной системы, главным образом селезенки. В последней происходит эритролиз — окончательный распад эритроцитов, предварительно агглютинированных в глубоких капиллярах различных органов и тканей, где отмечается особенно замедленный ток крови.

До сих пор не существует единого мнения по вопросу о сущности аутоагрессивного гемолитического процесса.

Не вполне изучен еще и механизм распада и растворения эритроцитов. По мнению большинства авторов, содержащиеся в крови больного антиэритроцитарные глобулины, или блокирующие антитела (называемые также неполными, слабыми агглютининами), повреждают эритроциты и подготовляют их к захвату тканевыми, главным образом селезеночными, макрофагами. В последних происходят окончательное разрушение (рексис) и растворение (лизис) эритроцитов.

Аутоиммунный генез приобретенных гемолитических анемий подтверждается многочисленными исследованиями, проведенными на основе предложенных Coombs и сотрудниками тестов, открывающих наличие в организме неполных (блокирующих) антиэритроцитарных антител.

Реакция Кумбса основана на том, что аутоиммунные антитела, как и все антитела, относятся к глобулинам. Поэтому, если смешать эритроциты больного, на поверхности которых фиксированы аутоиммунные антитела, со специфической антиглобулиновой сывороткой, последняя вызовет преципитацию глобулинов (антител), а с ними и эритроцитов.

Антиглобулиновая сыворотка получается путем иммунизации кролика глобулинами человека. Содержащиеся в такой сыворотке видоспецифические («противочеловеческие») антитела могут адсорбироваться отмытыми эритроцитами человека:

Различают прямую и непрямую пробы Кумбса (см. рис. 4).

Положительный результат прямой пробы Кумбса доказывает присутствие «блокирующих», т. е. фиксированных на эритроцитах больного, антител глобулиновой природы, которые преципитируются in vitro специально приготовленной антиглобулиновой (кроличьей) сывороткой. Отрицательный результат прямой пробы Кумбса не исключает иммунной природы гемолитической болезни. Он лишь означает, что в момент выполнения пробы на поверхности эритроцитов больного нет фиксированных (блокирующих) антител, но при этом в плазме больного могут находиться свободные агглютинины (конглютинины). Для обнаружения последних применяется непрямая проба Кумбса.

Значение непрямой пробы Кумбса заключается в том, что при ее помощи обнаруживаются те антиэритроцитарные глобулины (конглютинины), которые на данном этапе не фиксированы на поверхности эритроцитов, но содержатся в плазме больного и потенциально, при наличии благоприятствующих факторов, способны реализовать блокаду эритроцитов и их гемолиз. Принцип «улавливания» имеющихся в плазме конглютининов, resp. потенциальных аутогемолизинов, состоит в том, что сыворотку больного приводят в соприкосновение с нормальными (донорскими) эритроцитами, чтобы последние как бы «переняли на себя» конглютинины больного. В дальнейшем с этими обработанными сывороткой больного и таким образом «блокированными» донорскими эритроцитами производят обычную прямую пробу Кумбса. Отрицательный результат непрямой пробы Кумбса означает отсутствие свободных конглютининов в плазме больного. В редких случаях, однако, встречаются исключения из этого правила. Это бывает в тех случаях, когда эритроциты донора по каким-то точно еще не установленным причинам не фиксируют содержащихся в плазме больного конглютининов.

Свойство крови некоторых доноров давать отрицательную непрямую пробу Кумбса даже при наличии в плазме больного антиэритроцитарных глобулинов (дающих с эритроцитами обычных доноров положительную пробу Кумбса) может быть использовано для практических целей переливания крови больным с приобретенными гемолитическими анемиями (см. ниже — Лечение).

Антиэритроцитарные антитела продуцируются в органах ретикуло-гистиоцитарной системы, главным образом в селезенке. Отсюда вытекает роль гиперплазии селезенки («гиперспленизма») в развитии и формировании приобретенных гемолитических анемий, а следовательно, и показания к удалению селезенки при этих состояниях.

Аутоагрессивные гемолитические анемии встречаются в любом возрасте.

Клиническая картина. По сравнению с врожденной формой приобретенная форма гемолитической болезни протекает тяжелее и характеризуется более выраженной анемией.

О лицах, страдающих приобретенной гемолитической болезнью, можно с полным правом сказать, что они более больны, чем желтушны. Желтуха обычно едва выражена- правильнее говорить о субиктеричности покровов и слизистых. Гемолитический характер желтухи доказывается симптомами повышенного образования и экскреции кровяных пигментов.

Селезенка, как правило, увеличена, плотна и болезненна. Иногда пальпаторно и аускультативно определяется шум трения селезенки — признак периспленита. Печень в период обострения обычно увеличена, болезненна. Нередко у больных появляются симптомы печеночной колики, но вообще образование пигментных камней при приобретенной гемолитической желтухе наблюдается значительно реже, чем при врожденной форме.

Болезнь характеризуется длительным течением и наклонностью к обострению под влиянием различных факторов: интеркурретных инфекций, интоксикаций, у женщин — беременности и пр. Обострение болезни сопровождается повышением температуры- в латентном периоде болезни также наблюдаются повышения температуры до субфебрильных цифр.

Картина крови. Изменения крови обнаруживают периодические колебания. В период обострения отмечается анемия, более выраженная, чем при врожденной форме. В отличие от врожденной формы, при приобретенной гемолитической желтухе сфероцитоз эритроцитов не выражен.

Резистентность эритроцитов в одних случаях нормальная или слегка понижена, в других — повышена. Иногда наблюдается феномен аутоагглютинации эритроцитов. Со стороны белой крови чаще отмечается лейкопения (гранул оцитопения), реже — умеренный лейкоцитоз. Костномозговой пунктат дает картину интенсивной эритронормобластической реакции, особенно в периоды гемолитических кризов.

Патологоанатомическая картина. В основном патологоанатомические изменения соответствуют тем, которые обнаруживаются при врожденной форме гемолитической болезни (см. ниже)- в селезенке отмечаются инфаркты, перисплениты, тромбозы вен. Отложение кровяного пигмента (гемосидерина) наблюдается не только в селезенке, печени, костном мозгу, но и в почках.

Микроскопически в селезенке находят гиперплазию элементов РГС наряду с выраженной макрофагальной реакцией. Гиперплазия лимфоидно-ретикулярных клеток — «иммуноцитов» — в отличие от системной патологии — лимфоретикулоза — носит ограниченный, реактивный характер. Вместе с тем можно полагать, что гиперплазия «иммуноцитов» и является тем материальным субстратом, который обусловливает продукцию иммунных антител, обнаруживаемых при помощи проб Кумбса.

Диагноз. Диагноз приобретенной аутоагрессивной гемолитической болезни ставится на основании признаков повышенного гемолиза (гемолитическая желтуха, анемия) при отсутствии выраженных аномалий со стороны эритроцитов (микросфероцитоза, овалоцитоза и т. п.), наличии увеличенной селезенки и присутствии в крови аутоагглютининов, обнаруживаемых при помощи специфических проб Кумбса.

Прогноз. Предсказание менее благоприятно, чем при врожденной форме гемолитической болезни, хотя гемолитические явления и компенсируются повышенной регенерацией эритроцитов в костном мозгу.

Лечение. Терапия приобретенных форм гемолитической болезни представляет для клиницистов сложную задачу. Обычные антианемические средства, витамин B12, фолиевая кислота и железо — неэффективны.

Переливания крови хотя и не являются противопоказанными, но, как правило, мало эффективны, так как перелитые эритроциты очень быстро разрушаются в организме больного, главным образом в селезенке. В результате переливания крови (эритроцитной массы) нередко возникает бурная реакция с усилением явлений гемолиза.

Ускоренное разрушение перелитых эритроцитов в организме при гемолитической болезни объясняется вторичным гиперспленизмом, т. е. повышенной кроворазрушающей функцией селезенки (см. выше). Имеет значение и наличие в сыворотке больного так называемых неполных (слабых) агглютининов, или конглютининов, которые фиксируются перелитыми эритроцитами, вследствие чего последние становятся более подверженными гемолизу в условиях селезеночного кровообращения. Чтобы избежать гемолиза перелитой крови, было предложено предварительно проверять индивидуальную совместимость донорских эритроцитов на основе непрямой пробы Кумбса.

Значение непрямой пробы Кумбса заключается в том, что она позволяет определить, фиксируют ли эритроциты донора конглютинины реципиента. Эритроциты, фиксирующие конглютинины, после переливания быстро подвергаются лизису. Напротив, эритроциты, не связывающие конглютинины, не подвергаются быстрому лизису- их пребывание в крови реципиента должно соответствовать нормальному сроку.

По данным Ю. И. Лорие, переливание эритроцитов, полученных от специально подобранных на основе непрямой реакции Кумбса доноров, сократило частоту реакций с 42 % (наступавших при гмотрансфузиях без специального подбора доноров) до 8%.

Новые возможности успешного лечения гемолитических анемий, главным образом их приобретенных форм, связанных с аутоиммунизацией организма по отношению к антигенам собственных эритроцитов, появились в связи с открытием кортикостероидных гормонов, снижающих реактивность организма и уменьшающих интенсивность иммунологических процессов. Методика лечения и дозировка препаратов зависят от стадии болезни и степени гемолиза. В острой стадии, на высоте гемолитического криза, рекомендуются большие дозы: 200—300 мг гидрокортизона в инъекциях, или 60—80 мг (из расчета 1 мг на 1 кг веса) преднизона (преднизолона) в день. По мере наступления ремиссии дозы указанных препаратов уменьшают до 100—150 мг гидрокортизона и 30—40 мг преднизона в день.

Условием эффективности гормональной терапии, помимо достаточной дозировки, является ее длительность. Следует помнить, что с отменой гормональных препаратов может вновь возникнуть обострение гемолитического процесса, поэтому лечение в указанных выше поддерживающих дозах следует применять непрерывно в течение длительного времени, в отдельных случаях — в течение 2—3 месяцев и более до наступления полной клинической и гематологической ремиссии. Критерием не только клинико-гематологической, но и биологической ремиссии является снижение титра аутоагглютининов в крови и негативация пробы Кумбса — ее переход из положительной в отрицательную.

Во избежание явлений гиперкортицизма длительное применение кортикостероидных гормонов необходимо сочетать с назначением солей калия и андрогенов анаболического действия (метиландростенолон, метандростендиол, неробол).

Благоприятные результаты лечения приобретенной гемолитической анемии гормональными препаратами в настоящее время ограничивают показания к спленэктомии, оказавшейся при данной форме менее эффективной, чем при врожденной.

По статистическим данным, собранным у 17 авторов Dausset, спленэктомия в случаях приобретенной гемолитической болезни эффективна лишь в 50% случаев (у 66 больных из 120), причем наступает либо полное клиническое и иммунобиологическое выздоровление, либо только клинико-гематологическая ремиссия при сохранении аутоагглютининов в крови (пробы Кумбса остаются положительными).

Аналогичные результаты по материалам ЦОЛИПК представлены Ю. И. Лорие: из 14 больных приобретенной иммуногемолитической анемией, подвергнутых спленэктомии, лишь у 7 была получена нестойкая, с сохранением положительной реакции Кумбса, клинико-гематологическая ремиссия.

Показаниями к спленэктомии следует считать упорно рецидивирующие случаи болезни, не поддающиеся гормональной терапии, протекающие с выраженной спленомегалией и картиной гиперспленизма, т. е. усиленной гемолитической активности селезенки.

В определении последней главная роль принадлежит методам радиоизотопной индикации, позволяющим конкретизировать сравнительные масштабы деструкции («секвестрация») эритроцитов в селезенке.

Первоначально для определения селезеночного «индекса секвестрации» эритроцитов пользовались соотношением радиоактивности селезенка/печень (сокращенно С/П), т. е. соотношением сцинтилляционных импульсов, получаемых с помощью радиометрического счетчика над селезенкой и над печенью после введения больному собственных эритроцитов, меченных Сr51. Нормальное соотношение С/П составляет 0,9—1,1 (в среднем 1). Повышение этого показателя до 2,0—2,5 и выше, по мнению авторов, рассматривается как показатель усиленной секвестрации в селезенке. На практике, однако, оказалось, что соотношение С/П отражает в основном степень кровенаполнения селезенки, ее застойный, конгестивный характер и не всегда соответствует ее гемолитической активности.

Поэтому в настоящее время более принято пользоваться селезеночным индексом секвестрации (СИС), предложенным Jandl и соавторами (1955). Для определения данного индекса производят подсчеты сцинтилляций над селезенкой и над сердцем после введения в кровь исследуемого меченных Сr51 эритроцитов. Первый подсчет производят через полчаса после введения меченых эритроцитов, последующие подсчеты — повторно через каждые 2—3 дня до периода биологического полувыведения радиоактивного хрома из организма больного (T1/2). Разница соотношении радиоактивности селезёнка/сердце, полученных в день введения Сг51 и в день, соответствующий Т1/2 обозначается как селезеночный индекс секвестрации (СИС).

Пример. Соотношение селезёнка/сердце в день опыта составило 3:1. В день, соответствующий T1/2, это соотношение равнялось 4,5:1. Отсюда вычисляют селезеночный индекс секвестрации:

[СИС=4,5—3]-100, т.е. 150.

В норме СИС равен 60. Увеличение его до 100 является признаком умеренного усиления секвестрационной способности селезенки, а свыше 100 — резкого усиления секвестрации эритроцитов в селезенке,<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!