Современные внутриматочные контрацептивы

Ф.С.Ревазова

Сохранение репродуктивного здоровья женщин является одним из приоритетных направлений отечественного здравоохранения, и в этой связи вопросам контрацепции уделяется особое внимание. Согласно статистическим данным, на протяжение многих лет одним из наиболее популярных методов предохранения от беременности остается внутриматочная контрацепция.

На протяжении многих лет большой популярностью пользовались пластиковые ВМС типа петли Липпса, однако обильные менструации, высокий процент воспалительных осложнений, болевой синдром, трудности при введение и удалении контрацептива послужили причиной отказа от их применения, что потребовало проведение дальнейших разработок в области внутриматочной контрацепции.

С целью повышения контрацептивной эффективности и уменьшения числи побочных реакций было предложено добавление серебра и меди в стержень спирали в сочетании с изменением формы и размеров контрацептивов. По площади медной поверхности современные медьсодержащие ВМС делятся на 2 группы: с низким содержанием меди — 200-250 мм2 и высоким содержанием — 375—380 мм2. Добавление меди и серебра в стержень ВМС способствовало повышению показателя контрацептивной эффективности данного типа контрацептивов, частота побочных реакций и осложнений снизилась в 2—9 раз.

В настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года применения контрацептивного средства. Если для инертных ВМС этот показатель колебался в пределах 2,8—3,3, то для современных медьсодержащих контрацептивов индекс Перля равен 0,6—1,9.

К ВМС с высоким содержанием меди относятся Multiload Си 375 («Органон», Нидерланды) и Т Си 380А («Прегна», Индия). Внутриматочное средство Т Си 380А — одно из наиболее эффективных средств контрацепции.

По данным многоцентровых исследований, показатель наступления беременности при его использовании составля-

412 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

ет менее 1 случая на 100 женщин в год, а частота осложнений меньше, чем у других ВМС. Срок его использования — 6—8 лет.

Несмотря на достаточно большую историю внутриматоч-ной контрацепции, единая точка зрения на механизм действия ВМС отсутствует и, по-видимому, не может быть одного ведущего фактора. В ответ на введение ВМС в полости матки развивается реакция на инородное тело — так называемое асептическое воспаление, приводящее к увеличению числа лейкоцитов, макрофагов, лимфоцитов, плазматических, тучных клеток и других клеточных элементов. Рефлекторным путем ВМС усиливает сокращение маточных труб, что приводит к ускоренному продвижению оплодотворенной яйцеклетки в полость матки, не подготовленной для имплантации. В случае погружения оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий повышение тонуса и сократительной активности матки в сочетании с биологическими, морфологическими и биохимическими изменениями в эндометрии способствуют отторжению плодного яйца на ранней стадии имплантации.

К третьему поколению внутриматочных контрацептивов относятся гормонсодержащие ВМС, из которых наибольший клинический интерес представляет левоноргестрел-содержа-щая внутриматочная рилизинг-система «Мирена» (ЛНГ-ВМС), сочетающая в себе свойства гормональной и внутри-маточной контрацепции. «Мирена» представляет собой Т-образное пластиковое внутриматочное средство, в вертикальном стержне которого находится контейнер с 52 мг левонор-гестрела. Ежедневно в полость матки из контейнера выделяется до 20 мкг гормона.

Левоноргестрел — синтетический гестаген из группы 19-норстероидов, прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и является 100% биологически активным. Левоноргестрел является самым активным из известных гестагенов, обладает сильным антиэстрогенным и антигонадотроп-ным эффектом, и слабыми андрогенными свойствами.

Механизм контрацептивного действия гормонсодержа-щих ВМС объясняют морфологическими и биохимическими изменениями в эндометрии, препятствующими имплантации оплодотворенной яйцеклетки в полости матки, изменениями физико-химических свойств цервикальной слизи, а также нарушениями процессов овуляции и синтеза гонадотропинов.

Согласно результатам многочисленных многоцентровых исследований, индекс Перля в процессе контрацепции «Ми-

Современные внугриматочные контрацептивы 413

реной» равен 0,1—0,2. Так, по результатам рандомизированного сравнительного исследования, проведенного K.Anderson (1994) и включившего 1821 женщину с ЛНГ-ВМС «Мирена» и 937 женщин с медьсодержащей ВМС Nova-T, индекс Перля за 5 лет составил 0,09 и 1,26 соответственно. В аналогичном исследовании, проведенном I.Sivin (1999) и охватившем 2244 женщины с ЛНГ-ВМС и TCu-380Ag, индекс Перля за 2 года контрацепции составил 0,2 и 0,9 соответственно. Учитывая столь высокую контрацептивную эффективность лево-норгестерел-содержащей рилизинг-системы, некоторые исследователи приравнивают ее к хирургической стерилизации.

В связи с тем что основной механизм действия всех ВМС основывается на их локальном действии в полости матки, вопросам изучения морфологического и функционального состояния эндометрия в процессе внутриматочной контрацепции уделяется большое внимание.

Эндометрий является многокомпонентной системой, клеточные элементы которой находятся в сложной взаимосвязи. Структурно-функциональной единицей эндометрия является маточная железа с окружающей ее стромой и прилегающими кровеносными сосудами, жизнедеятельность которой обеспечивается межклеточными взаимодействиями в условиях влияния стероидных гормонов и паракринных факторов.

Базальный слой эндометрия малочувствителен к циклическим воздействиям половых гормонов, тогда как функциональный слой эндометрия обладает высокой чувствительностью к половым стероидным гормонам — прежде всего к 17-0-эстрадиолу (Е-2) и прогестерону (Р) — под воздействием которых в течение яичникового цикла эндометрий претерпевает ряд циклических изменений. Эстрогены одновременно с пролиферацией клеток эпителия стимулируют в течение фазы пролиферации развитие секреторного аппарата клеток и синтез рецепторов к эстрогенам и прогестерону, подготавливая эндометрий к полноценной секреторной трансформации.

Для сохранения гомеостаза и гомеокинеза тканей эндометрия важное значение имеют функциональная гетерогенность ктеточных элементов железистого эпителия и стромы эндометрия. Строма эндометрия представляет собой специфическую соединительную ткань, клеточные популяции которой — фибробластоподобные клетки, гистиоциты, лимфоциты и плазматические клетки — обеспечивают трофическую, защитную и пластическую функции эндометрия.

Еще в начале 80-х годов В.Т.Каминская и соавт. при изучении образцов эндометрия, взятых у 157 женщин, использую-

414 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

щих петлю Липпса от 2 до 7 лет, в 34% наблюдений выявили признаки хронического эндометрита. При гистологическом исследовании в эндометрии определялись воспалительные инфильтраты, состоявшие преимущественно из плазматических клеток и лимфоидных элементов, лейкоцитов и гистиоцитов. Несмотря на характерные морфологические признаки воспаления, исследователи обратили внимание на отсутствие клинической картины, подтверждающей эндометрит. В пользу этого свидетельствовали результаты бактериологического исследования содержимого матки, проведенного у 40 женщин с петлей Липпса, из которых у 32 посевы были стерильными, а у 8 пациенток обнаружены грамположительные непатогенные стафилококки.

В настоящее время многочисленными исследованиями подтверждено, что в процессе внутриматочной контрацепции в эндометрии вследствие реакции на инородное тело развивается асептическое воспаление, характеризующееся отеком стромы, повышением проницаемости кровеносных сосудов, кровоизлияниями, очаговыми или диффузными скоплениями лимфоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, плазматических и тучных клеток

Одним из спорных вопросов, возникающих при гистологическом исследование эндометрия на фоне ВМС, является вопрос о воспалительных изменениях. Важно четко дифференцировать асептическое воспаление с эндометритом — воспалительным заболеванием, причиной которого является специфическая или неспецифическая бактериальная флора. Морфологические критерии хронического эндометрита следующие: воспалительные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоидных и плазматических клеток с примесью лейкоцитов, признаки некроза, нарушение структурной организации эндометрия, склеротические изменения в стенках сосудов, фиброз стромы.

На фоне медьсодержащих ВМС в эндометрии может наблюдаться несоответствие циклических преобразований его составных компонентов дню менструального цикла, свидетельствующее о неполноценной секреторной трансформации. По данным Б.И.Железнова и соавт., несоответствие строения эндометрия дню цикла наблюдается у каждой 3-й женщины с ВМС. Частота нарушений созревания эндометрия не зависит от длительности применения ВМС.

На фоне медьсодержащих ВМС развиваются значительные изменения в строении кровеносных сосудов — повышается процент «сморщенных» и дегенеративно измененных

Современные внутриматочные контрацептивы 415

эндотелиальных клеток, также развиваются микротромбозы в капиллярах эндометрия. Гемостаз в эндометрии — результат тонкого, сбалансированного процесса между агрегацией тромбоцитов, образованием фибрина и регенерацией тканей, с одной стороны, и ингибированием простагландинами тромбоцитов, вазодилятацией и фибринолизом — с другой. Вследствие деструкции эндометрия и повреждения сосудов в местах прилегания ВМС, дисбаланса уровня простагландинов, активации системы комплемента повышается фибринолити-ческая активность эндометрия, что ведет к развитию эссен-циальной меноррагии на фоне ВМС.

По мнению большинства исследователей, основной механизм действия ЛНГ-ВМС «Мирена» реализуется на уровне эндометрия, в котором создается высокая концентрация ле-воноргестрела. Медленное высвобождение гормона из резервуара приводит к децидуализации стромы эндометрия, истончению и снижению функциональной активности слизистой оболочки матки, атрофии эндометриальных желез.

Некоторые исследователи полагают, что на фоне «Мирены» в эндометрии возможно развитие реакции на инородное тело, характерной для медьсодержащих ВМС. В этом случае в течение первых месяцев, а по мнению F.Sturridge (1997), на протяжение первого года контрацепции на фоне атрофии и децидуализации наблюдаются повышение количества лейкоцитов, макрофагов, плазматических и тучных клеток, а также наличие некрозов в строме.

Согласно большому числу наблюдений, признаки атрофии и децидуаподобной трансформации эндометрия развиваются уже через 1—3 мес. после введения «Мирены» и наблюдаются на протяжении всего периода контрацепции. Большинство авторов утверждают, что характерным изменениям подвергаются не только поверхностные слои эндометрия и места прилегания к ВМС, но и вся слизистая оболочка матки.

Известно, что на фоне медьсодержащих ВМС возможно увеличение объема и продолжительности менструальной кро-вопотери, что у некоторых женщин приводит к развитию анемии. Так, по данным M.Coleman (1997), частота отказов от использования медьсодержащих ВМС по причине кровотечений и болей составляет 3,6 на 100 женщин-лет для Т Cu-380 Ag и Multiload Си 375 и 7,3 на 100 женщин-лет для Nova Т.

Доказано, что на фоне ЛНГ-ВМС наблюдается достоверное уменьшение уровня кровопотери во время менструации по сравнению с таковой до введения ВМС или на фоне медьсодержащих ВМС. По данным K.Anderson (1994), до-

416 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

стоверное снижение кровопотери на фоне ЛНГ-ВМС через 3 мес. контрацепции отмечалось у 86% женщин, а через 12 мес. у 97% обследуемых. Исследование, проведенное в Латинской Америке показало, что к концу первого года контрацепции коэффициент удалений ЛНТ-ВМС по причине кровотечений составил 0,8 на 100 женщин-лет и 7,3 для медьсодержащих ВМС. При увеличении срока использования ВМС частота удалений медьсодержащих ВМС по причине менометроррагий превышала таковую для «Мирены» до 10 раз.

Уменьшение уровня кровопотери препятствует снижению уровня гемоглобина крови, а в некоторых случаях способствует повышению его концентрации. К концу первого года применения ЛНГ-ВМС и медьсодержащей ВМС изменения исходного уровня гемоглобина составили +1,8 г/л и —1,3 г/л соответственно (Luukkainen Т., 1986).

Механизм снижения менструальной кровопотери на фоне «Мирены» мультифакторный и обусловлен рядом причин: атрофией эндометрия, уменьшением его васкуляризации, снижением уровня простагландинов и ингибированием фибри-нолитической активности. В настоящее время рядом исследований продемонстрировано, что локальное действие лево-норгестрела приводит к изменению сосудистой системы эндометрия: уменьшается количество спиральных артерий, стенка их утолщается и подвергается фиброзным изменениям, отмечается тромбоз капилляров.

Результатом локального действия левоноргестрела является полное прекращение циклических изменений в эндометрии, характеризующееся отсутствием менструаций у 20—25% женщин через 12 мес. контрацепции, а по данным некоторых исследователей — у 50%. Важно отметить, что большинство авторов считают неприемлемым использование термина «аменорея», так как в данном случае аменорея не является следствием нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичнико-вой системе, а обусловлена торможением циклических процессов в эндометрии и является полностью обратимой.

Интересные результаты представила M.Ronnerdag, наблюдавшая 82 женщин, которым по окончанию срока действия «Мирены» была введена вторая ЛНГ-ВМС, и таким образом суммарный срок непрерывного применения «Мирены» составил 12 лет. В течение первых 5 лет у 26% женщин отмечено отсутствие менструаций, у 70% — регулярные скудные кровянистые выделения и у 4% нерегулярные скудные кровянистые выделения. В течение последующих 5 лет менструации

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА ЕВРА® (EVRA)®

Регистрационный номер. П №016120/01.

Торговое название. ЕВРА.

Лекарственная форма. Терапевтическая трансдермаль-

ная система (ТТС).

Состав. В каждой терапевтической трансдермальной

системе (ТТС) содержится 6 мг норэлгестромина (НГ) и

600 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ).

Каждая ТТС в течение 24 ч выделяет 150 мкг НГ и 20 мкг ЭЭ.

Фармакологическая группа. Контрацептивное средство.

КодАТХ. G03AA.

i к применению. Контрацепция у женщин.

Противопоказания к преминению

• повышенная чувствительность к компонентам препарата-

• венозный тромбоз, в том числе в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легких)-

• артериальный тромбоз, в том числе в анамнезе (в том числе острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, тромбоз артерий сетчатки) или предвестники тромбоза (в том числе стенокардия или транзиторная ишемическая атака)-

• наличие серьезных или множественных факторов риска артериального тромбоза:



- тяжелая артериальная гипертензия (>160/100 мм рт.ст.),

- сахарный диабет с поражением сосудов,

- наследственная дислипопротеинемия-



• наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, например резистентность активированного протеина С, дефицит антитромбина-Ш, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомо-цистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела против кардиолипина, волчаночный антикоагулянт)-

• мигрень с аурой-

• подтвержденный или подозреваемый рак молочной железы-

• рак эндометрия и подтвержденные или подозреваемые эстроген-зависимые опухоли-

• аденома и карцинома печени-

• генитальное кровотечение-

• постменопаузальный период-

• возраст до 18 лет-

• послеродовый период (4 нед.)-

• период лактации.

Недопустимо применение на область молочных желез, а также на гиперемированные, раздраженные или поврежденные участки кожи. С осторожностью следует применять у лицf страда-

ющих следующими заболеваниями

- венозная или артериальная тромбоэмболия у братьев,сестер или у родителей в относительно молодом возрасте-

- длительная иммобилизация-

- ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2, рассчитываемый как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах)-

- тромбофлебит поверхностных вен и варикозное расширение вен-



- дислипопротеинемия-

- артериальная гипертензия-

- поражения клапанного аппарата сердца-

- фибрилляция предсердий-

- сахарный диабет-

- системная красная волчанка-

- гемолитико-уремический синдром-

- болезнь Крона-

- язвенный колит-

- нарушения функции печени-



- гипертриглицеридемия, в том числе в семейном анамнезе-

- острое нарушение функции печени во время предшествующей беременности или предшествующего использования половых гормонов-



- нарушения менструального цикла-

- нарушение функции почек.

Беременность и лактации.

ТТС Евра противопоказана во время беременности и кормления грудью. Способ применения и дозы. Дозировка. Для достижения максимального контрацептивного эффекта женщи-

ны должны использовать ТТС Евра в строгом соответствии с указаниями.

Контрацепцию с помощью ТТС Евра начинают в первый день менструации. Приклеивают к коже одну ТТС Евра и используют ее всю неделю (7 дней). Одновременно можно использовать только одну ТТС Евра. Каждую использованную ТТС Евра удаляют и сразу же заменяют новой в один и тот же день недели {«день замены») на 8-й и 15-й дни менструального цикла (2-я и 3-я неделя). ТТС Евра можно менять в любое время дня замены. В течение 4-й недели, с 22-го по 28-й день цикла, ТТС Евра не используют.

Новый контрацептивный цикл начинается на следующий день после окончания 4-й недели- следующую ТТС Евра следует наклеить, даже если менструации не было или она не закончилась.

Побочные эффекты. При применении ТТС Евра отмечались следующие побочные реакции: головокружение, мигрень, парестезии, гипостезия, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, бессонница, сонливость, конъюнктивит, нарушения зрения, повышение артериального давления, сердцебиение, отечный синдром, варикозное расширение вен, гингивит, анорексия или повышение аппетита, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, боль в животе, рвота, диарея, метеоризм, запор, геморрой, инфекции верхних дыхательных путей, одышка, астма, боль при половом сношении (диспареуния), вагинит, дисмено-рея, снижение либидо, увеличение молочных желез, нарушения менструального цикла (в том числе межменструальные кровотечения, гиперменорея), изменения влагалищной секреции, изменения цервикальной слизи, лактация, возникающая не в связи с родами, нарушения функции яичников, мастит, фиброаденомы молочных желез, кисты яичников, инфекции мочевого тракта, мышечные судороги, миал-гия, артралгия, осталгия ( в том числе боль в спине, боль в нижних конечностях), тендиноз (изменения сухожилий), мышечная слабость, кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, контактный дерматит, буллезная сыпь, угри, изменение цвета кожи, экзема, усиленное потоотделение, алопеция, фотосенсибилизация, сухость кожи, увеличение массы тела, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гриппо-подобный синдром, чувство усталости, аллергические реакции, боль в груди, астенический синдром, обморок, анемия, абсцессы, лимфаденопатия. Редко (с частотой от 1/10 000 до 1/1 000) наблюдались следующие побочные реакции: гипертонус или гипотонус мышц, нарушение координации движений, дисфония, ге-миплегия, невралгия, ступор, усиление либидо, деперсонализация, апатия, паранойя, доброкачественные опухоли молочных желез, рак шейки матки in situ, боль в промежности, изъязвление гениталий, атрофия молочных желез, понижение артериального давления, энантема, сухость во рту или усиленное слюноотделение, колит, боль при мочеиспускании, гиперпролактинемия, меланоз, нарушения пигментации кожи, хлоазма, ксерофтальмия, снижение массы тела или ожирение, воспаление подкожной клетчатки, непереносимость алкоголя, холецистит, холелитиаз, нарушение функции печени, пурпура, «приливы» крови к лицу, тромбоз (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоз легочной артерии), тромбофлебит поверхностных вен, боль в венах, эмболия легочной артерии.

Лекарственное взаимодействие

Возможны взаимодействия с:

- индукторами печеночных ферментов-

- препаратами, содержащими зверобой продырявленный-

- некоторыми антибиотиками.

Полную информацию см. во вкладыше к препарату. Упаковка Каждая ТТС упакована в пакетик из ламинированной бумаги и алюминиевой фольги, по 3 пакетика вместе уложены в прозрачный пакетик из полимерной пленки. Примечание. Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, внимательно прочитайте полную информацию о лре--iacaie.

Производитель

Янссен-Силаг Интернейшнл Н.В. (Бельгия) произведено на ЛТС Ломанн - терапевтические системы АГ, Германия

Современные внутриматочные контрацептивы 417

отсутствовали у 60% пациенток, у 28% отмечены регулярные и у 12% нерегулярные скудные кровянистые выделения.

Возникновение межменструальных кровянистых выделений по типу «мазни» является обычным при использовании чистых гестагенов и отражает переходное состояние эндометрия от активного к атрофическому. Определенную роль в этом играет повышение проницаемости и ломкости сосудов эндометрия и изменения в спиральных артериях. Одной из причин нерегулярных кровянистых выделений на фоне «Мирены» может быть снижение активности VIII фактора свертывания крови в эндометрии по сравнению с исходным.

Специфическое действие «Мирены» на структуру эндометрия и кровеносные сосуды обеспечивает один из ее терапевтических эффектов — возможность применения при менорра-гиях, что в ряде случаев является альтернативой гистерэктомии. По данным рандомизированного исследования, проведенного в 5 клиниках Финляндии, из 236 женщин, обратившихся в клинику с жалобами на обильные менструации, 117 была произведена гистерэктомия, а 119 с лечебной целью введена ЛНГ-ВМС. В течение последующих 12 мес. «Мирена» оказалась неэффективной у 24 (20%) женщин, что потребовало в дальнейшем оперативного лечения, а у 81 (68%) пациентки отмечен положительный терапевтический эффект. K.Andersson и соавт. (1994) вводили «Мирену» женщинам, имеющим исходный объем менструальной кровопотери более 80 мл. Через 1 год после введения системы средний объем кровопотери снизился с 176 мл до 15 мл.

Исследования последних лет доказали, что антиэстроген-ный и антимитотический эффекты «Мирены» реализуются через непосредственное влияние высоких доз левоноргестре-ла на концентрацию эстрогеновых (ЭР) и прогестероновых рецепторов (ПР) в эндометрии, которые содержатся в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия. Известно, что прогестерон действует как антагонист эстрогенов, подавляя образование эстрогеновых рецепторов и увеличивая активность 17р-дегидрогеназы и сульфотрансферазы. Оба эти фермента участвуют в превращении эстрадиола в слабоактивные метаболиты — эстрон и эстрона сульфат. Ингибирование синтеза ЭР на фоне длительного местного выделения прогестина делает эндометрий нечувствительным к действию эндогенно и экзогенно вводимых эстрогенов.

При изучении морфологической структуры эндометрия и концентрации ЭР и ПР в нем перед введением и через 12 мес. контрацепции H.Critchley и соавт. (1998) обнаружили

418 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

достоверное снижение их числа на фоне атрофии эндометрия с признаками децидуаподобной трансформации. Аналогичные результаты получены и в других работах: уменьшение количества рецепторов может играть ведущую роль в атрофии эндометрия и отсутствии в нем циклических изменений.

В настоящее время полагают, что реализация гормональных сигналов в клетках эндометрия осуществляется при участии факторов роста, продуцируемых клетками стромы эндометрия. Факторы роста (ФР) представляют собой группу пептидов и полипептидов, которые, взаимодействуя со специфическими рецепторами, расположенными на мембране клетки, инициируют включение внутриклеточных сигнальных путей и приводят к делению клеток. ФР могут оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее влияние на деление и дифференцировку клеток.

Выраженным митогенным влиянием на клетки эндометрия обладают семейство эпидермального ФР и система инсу-линоподобного фактора роста (ИПФР), представленная ИПФР-1 и ИПФР-П, группой связывающих их белков (ИПФР-СБ) и специфическими рецепторами к ним. Предполагают, что локальная продукция ФР гормончувствительны-ми тканями посредством активации процессов клеточной пролиферации способствует ростостимулирующему воздействию эстрогенов в них.

Полагают, что циклическая стимуляция эндометрия эстрогенами осуществляется при участии ИПФР-1, который является своеобразным медиатором митогенного эффекта эстрогенов. Эстрогены оказывают стимулирующее влияние на экспрессию м-РНК ИПФР-1 и его рецепторы, а прогестерон ингибирует этот эффект. Биологическая активность ИПФР регулируется на клеточном уровне белками, способными обратимо связываться с ними, так называемыми ИПФР-СБ, секреция которых в эндометрии, в свою очередь, контролируется прогестероном. Таким образом, на примере системы ИПФР — ИПФР-СБ можно представить, что активность ФР усиливается под действием эстрогенов и ослабляется под влиянием прогестерона.

На основании этого предположили: если эстрогены осуществляют свое действие через ИПФР-1, то ослабление его активности под действием прогестерона, стимулирующего синтез ИПФР-СБ, может явиться одним из механизмов антагонизма эстрогенов и прогестерона на молекулярном уровне. Учитывая это, было высказано мнение о том, что снижение функциональной активности эндометрия с последующим

Современные внутриматочные контрацептивы 419

развитием атрофии на фоне ЛНГ-ВМС является следствием локального воздействия левоноргестрела на систему ИПФР — ИПФР-СБ.

Данное предположение нашло свое отражение в работах E.M.Rutanen (1998), изучавшей продукцию м-РНК ИПФР и ИПФР-СБ в эндометрии на фоне ЛНГ-ВМС. Автор доказала, что на фоне «Мирены» в эндометрии стимулируется синтез белка, связывающего ИПФР-1, который, находясь в связанном состоянии, не может оказать стимулирующего эффекта на эндометрий.

В другой работе автор изучала соотношение ИПФР-1 и ИПФР-11 в эндометрии на фоне «Мирены» и доказала повышение экспрессии ИПФР-П, который участвует в дифференциальном ответе эндометрия на прогестаген и блокирует ИПФР-1, который, как известно, является медиатором эстрогенов в клетках эндометрия. В экспериментах E.M.Rutanen и соавт. (1998) также продемонстрировали, что на фоне локального выделения левоноргестрела в эндометрии повышается выработка белков, связывающих ИПФР-1, что в свою очередь подавляет митогенную активность эндометрия. Аналогичные результаты были получены и другими авторами, которые считают, что изменение в системе ИПФР и ИПФР-СБ является ведущим в развитии атрофии эндометрия с децидуа-подобной трансформацией на фоне ЛНГ-ВМС «Мирена».

В последнее время в литературе появились данные о локальном влиянии левоноргестрела не только на пролиферацию эндометрия, но и на процессы апоптоза. Апоптоз — запрограммированная гибель клеток, по сути своей является противоположностью митозу, представляет собой нормальный физиологический процесс, заключающийся в элиминации ненужных или избыточно пролиферирующих клеток, и играет важную роль в регуляции клеточного гомеостаза.

Существуют активаторы и блокаторы апоптоза. К активаторам (индукторам) апоптоза относят ген Fas/APO-I и суп-рессорный ген опухоли Р-53, к ингибиторам — проонкогены ВсГ2 и Bcl-х, которые относятся к факторам выживания клетки и защищают ее от апоптоза. В настоящее время доказана важная роль апоптоза в функционировании репродуктивной системы женщины. Запрограммированная гибель клеток является важным звеном в процессах фолликулогене-за и атрезии фолликулов, регрессии желтого тела и функционировании эндометрия.

С целью изучения влияния ЛНГ-ВМС на процессы пролиферации и апоптоза в эндометрии проводились исследова-

420 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

ния, в которых определяли активность маркеров апоптоза Вс1-2 и гена Fas/APO-I. Было показано увеличение активности факторов запрограмированной гибели клеток на фоне снижения пролиферативных процессов в эндометрии уже через 3 мес. контрацепции. Ускорение процессов апоптоза характеризовалось увеличением активности гена Fas/APO-I и уменьшением экспрессии протеина Вс1-2, что, по мнению авторов, является одним из молекулярных механизмов, лежащих в основе подавления митотической активности эндометрия на фоне «Мирены».

До настоящего времени остаются малоизученными и спорными вопросы влияния внутриматочных контрацептивов на шейку матки. Учитывая, что ВМС находится в полости матки в течение 5—7 лет, можно предположить, что на том или ином этапе в шейке матки возникают цитологические изменения. Большинство исследователей придерживаются мнения, что на фоне ВМС в цитологических мазках шейки матки не наблюдается признаков атипии или их частота не отличается от таковой в группах женщин, не использующих ВМС По данным Ю.А.Петрова и соавт.(1987), изучавших кольпо-цитограммы 638 женщин, длительно использовавших петлю Липпса, в 94,9% отсутствовали изменения в структуре клеток с эндо- и экзоцервикса, однако у части женщин было отмечено увеличение числа лейкоцитов, лимфоцитов и гистиоцитов, несмотря на отсутствие патогенной флоры. Данные изменения авторы предложили расценивать как реакцию на инородное тело и считать их типичными для цитологических мазков, взятых с шейки матки на фоне ВМС.

Аналогичные результаты получены и другими авторами: описаны аналогичные изменения у 95,3% с медьсодержащими ВМС. В процессе применения медьсодержащих контрацептивов от 1 года до 10 лет в 68% случаев выявлены цито-граммы II класса и в 32% — цитограммы I класса.

В результатах проведенного исследования Ю.А.Петров и соавт. (1987) обратили внимание на то, что у 1,8% пациенток с ВМС и у 1,6% в контрольной группе была выявлена ди-сплазия легкой степени, характеризовавшаяся незначительным изменением формы клеток, вакуолизацией цитоплазмы и крупным, гиперхромно-окрашенным ядром. При динамическом цитологическом обследовании не было выявлено про-грессирования процесса, а у части пациенток после удаления контрацептива они подверглись регрессу.

В работе E.K.Risse и соавт. (1984) отмечено увеличение частоты атипических метапластических клеток в цитологи-

Современные внутриматочные контрацептивы 421

ческих мазках на фоне ВМС, но, по их мнению, эти клетки являются клетками поверхностного слоя эндометрия. По мнению авторов, в такой ситуации не требуется удаления контрацептива, а достаточно динамического цитологического контроля. Доброкачественный характер атипических мазков-отпечатков с шейки матки отметили и другие авторы, но они рекомендуют повторное цитологическое исследование после местной противовоспалительной терапии. Дисплазии эпителия шейки матки на фоне ВМС подвергаются самостоятельно регрессу после извлечения ВМС или в процессе контрацепции, но требуют постоянного цитологического контроля.

Изучению вопроса состояния шейки матки в процессе контрацепции ЛНГ-ВМС «Мирена» посвящено небольшое количество работ, и их результаты противоречивы. Свое специфическое действие левоноргестрел оказывает не только на уровне эндометрия, но и на уровне шейки матки, — повышает вязкость и уменьшает количество цервикальной слизи, уменьшает объем крипт, сужает цервикальный канал. Эти изменения препятствуют проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в полость матки и маточные трубы, что способствует повышению контрацептивной эффективности ЛНГ-ВМС и снижает риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза.

Согласно результатам рандомизированных, многоцентровых исследований, проведенных среди женщин использующих медь- и левоноргестрел-содержащие ВМС в течение 5—6 лет, не было выявлено различий в цитологических мазках шейки матки. Результаты обследования женщин, использующих «Мирену» в течение 5 лет, также свидетельствуют об отсутствии признаков атипии в цитологических мазках в процессе контрацепции.

J.S.Misra и соавт. изучали мазки с шейки матки у 686 пациенток с подкожными имплантами левоноргестрела («Нор-плант») и с ЛНГ-ВМС «Мирена». По их данным за период контрацепции было диагностировано 18 мазков с легкой и один со средней степенью дисплазии. В процессе контрацепции ни у одной пациентки не наблюдалось перехода в тяжелую дисплазию- наоборот, во всех наблюдениях произошел регресс. В то же время случаи дисплазии наблюдались в 2 раза чаще на фоне «Мирены» по сравнению с пациентками с «Норплантом» — 4,9 и 2,1% соответственно. Данный факт исследователи объясняют локальным действием самой ВМС и ее нитей в цервикальном канале.

422 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

По данным А.В.Тагиевой (2000), при динамическом коль-поскопическом исследовании 65 женщин с «Миреной» не было отмечено каких-либо отрицательных изменений. При цитологическом исследовании прослеживалась тенденция к повышению числа промежуточных и поверхностных клеток, а также метапластических клеток, свидетельствующих о репаративных процессах в участках эктопии.

На протяжении всей истории внутриматочной контрацепции пытались установить, являются ли ВМС предрасполагающим фактором в развитии воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). По данным различных авторов, частота развития воспалительных процессов составляет от 1,8 до 40%.

По результатам исследований, проведенных в 70—80-е годы, частота воспалительных процессов на фоне внутриматоч-ных спиралей была в 3—9 раз выше, чем в популяции. Однако, по мнению ряда авторов, эти данные нельзя считать достоверными, так как в ходе исследований отбор пациенток осуществлялся только в группах женщин с воспалительными заболеваниями гениталий на фоне ВМС, группы контроля составляли женщины, применявшие оральные гормональные контрацептивы или барьерные методы контрацепции, а, как известно, оба эти метода обладают протективными свойствами в отношение ВЗОМТ. Также немаловажную роль играли гипердиагностика воспалительных осложнений и предвзятое отношение к внутриматочной контрацепции.

В настоящее время установлено, что наибольший риск возникновения воспалительных процессов имеется в течение первых 20 дней после введения контрацептива. Это подтверждено результатами 12 рандомизированых и одного нерандомизированного исследования, проведенного ВОЗ. В ходе исследований ВЗОМТ в течение первых 20 дней зарегистрированы 9,66 случая на 1000 женщин/лет, а в дальнейшем еще реже — 1,38 случая на 1000 женщин/лет, что соответствует обще-популяционным показателям.

Воспалительное заболевание половых органов, возникшее через 3—4 мес. после введения внутриматочного контрацептива, следует рассматривать как самостоятельное заболевание или следствие обострения ранее существовавшего и не до конца излеченного воспалительного процесса.

Согласно многочисленным клиническим исследованиям, в качестве этиологического фактора ВЗОМТ на первое место выходят возбудители инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в том числе гонококки, хламидии, микоплаз-

Современные внугриматочные контрацептивы 423

мы, уреаплазмы, трихоманады, вирусы и другие микрорга-низмы.

В последние годы установлено, что ВЗОМТ на фоне ВМС имеют полимикробную этиологию. По данным И.К.Богато-вой и соавт., при анализе историй болезней 207 пациенток, госпитализированных по поводу ВЗОМТ на фоне иннертных ВМС типа петли Липпса, были получены следующие результаты. В 37,9% случаев в качестве этиологического фактора были выявлены гонококки, трихоманады, гарднерелы, хла-мидии и бледные трепонемы, в 40,9% обнаружены кишечная палочка, стрептококки, стафилококки. Авторами отмечено, что в 21,2% случаев при бактериологическом исследовании влагалищного содержимого в посевах не было обнаруженно роста микроорганизмов. При анализе анамнестических данных было установление, что 57,5% пациенток ранее перенесли воспалительные заболевания гениталий и половине из них ВМС была введена после перенесенного воспалительного процесса в матке и придатках, т.е. не были учтены противопоказания к применению ВМС.

Видовой состав гнойного содержимого, полученного в ходе оперативного лечения гнойных тубоовариальных образований на фоне ВМС, представлен ассоциациями различных микроорганизмов: эшерихиями, энтерококками, протеем, стафилококками, грибами рода Candida. У части пациенток, раннее получавших антибактериальную терапию, посевы гнойного содержимого были стерильными, несмотря на клинические признаки воспалительного процесса в малом тазу.

С целью определения связи между нарушениями вагинального микроценоза и воспалительными заболеваниями половых органов на фоне медьсодержащих ВМС проводилось бактериологическое исследование влагалищного содержимого в двух группах пациенток с медьсодержащими ВМС: 1-я группа — условно здоровые женщины, 2-я группа — женщины с воспалительными осложнениями на фоне ВМС. Сравнительный анализ результатов микробиологического исследования показал, что во 2-й группе чаще высевались энтеробакте-рии (38,8%), гарднереллы (41,6%), грибы рода Candida (38,8%). В 1-й группе энтеробактерии обнаружены лишь в 5,2%, а грибы рода Candida и гарднереллы отсутствовали. При сравнительном анализе показателя микробной обсемен-ности (ПМО) было установлено, что во 2-й группе дефицит лактофлоры наблюдался в 83,3%, тогда как в 1-й группе только в 26,3% случаев. На основании проведенного исследова-

424 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

ния были преложены следующие прогностические критерии воспалительных осложнений ВМС: ПМО лактобацилл равен или менее 4 Ig КОЕ/мл, наличие грибов рода Candida, энтеро-бактерий, гарднерелл, золотистого стафилококка. Выявление, по результатам бактериологического исследования, хотя бы одного из перечисленных критериев позволяет прогнозировать возникновение ВЗОМТ с вероятностью до 90,8% и применение ВМС в этой ситуации нецелесообразно.

Результаты исследований видового состава микрофлоры цервикального канала и влагалища перед введением ВМС и в процессе контрацепции разноречивы. Некоторые авторы не обнаруживают значительных изменений, другие при динамическом контроле через неделю после введения ВМС отмечают значительное увеличение роста аэробных и анаэробных микроорганизмов в цервикальном канале и влагалище.

Характерной особенностью изменений бактериальной флоры влагалища при внутриматочной контрацепции является повышение рН среды от 4,2 до введения ВМС до 6,2 через 12 мес. контрацепции, а также уменьшение процентного содержания лактобактерий с 82,9 до 32,2%. В одном из исследований всем пациенткам ВМС вводили при I и II степенях чистоты влагалища, а через 6 и 12 мес. контрацепции у 53,4 и 67,8% женщин соответственно установлены III—IV степени чистоты, при этом, у 5,5% выявлены трихомонады, у 20,5% — грибы рода Candida, у 41,8% — смешанная бактериальная флора.

Многие авторы отмечают большие трудности при определении этиологии кольпитов и цервицитов на фоне ВМС, поскольку из влагалища и цервикального канала высеваются практически те же самые микроорганизмы, что и у здоровых женщин, но в больших ассоциациях. Несмотря на значительное число исследований, посвященных изучению видового состава микроценоза влагалища при ВЗОМТ на фоне ВМС, имеются единичные данные о видовом составе влагалищной флоры при отсутствии клинических признаков воспа!итель-ного процесса.

При изучении видового состава микрофлоры цервикального канала до и после введения ВМС было обнаружено увеличение числа колоний анаэробных микроорганизмов после введения внутриматочного средства. В связи с тем что клинические признаки воспалительного процесса в органах малого таза при этом отсутствуют, можно предположить, что наличие большого числа анаэробов в цервикальной флоре является нормой для сексуально активных женщин, ИСПОЛЬЗУЮЩИХ ВМС.

Современные внутриматочные контрацептивы 425

В настоящее время обсуждается вопрос о том, нарушается ли микроценоз влагалища на фоне ВМС. По данным некоторых авторов, при длительном применении медьсодержащих ВМС у 50% пациенток развиваются дисбиотические изменения влагалищной флоры, характеризующиеся снижением об-семененности влагалища лактобациллами.

При микробиологическом исследовании влагалищного содержимого женщин, использующих различные методы контрацепции, было выявлено, что бактериальный вагиноз встречается у 47,5% женщин с ВМС и у 29,9% использующих другие методы контрацепции.

В других исследованиях не обнаружена достоверная разница в частоте бактериального вагиноза у пациенток, использующих ВМС, оральные контрацептивы и презервативы. Для объективной оценки данного вопроса необходима контрольная группа женщин, не использующих никаких методов контрацепции.

По мнению ряда авторов, в прогнозе воспалительных осложнений на фоне ВМС немаловажной является оценка факторов локального иммунитета до и после введения контрацептива. В течение первых 6 мес. в после введения ВМС включаются компенсаторные механизмы локального иммунитета, что проявляется повышением функциональной активности фагоцитов цервикальной слизи и эндометриальной жидкости. Эти изменения следует рассматривать как адаптационную реакцию на введение ВМС. В том случае, если введение ВМС производится на фоне исходной гиперактивности фагоцитов, это может способствовать истощению локальной противоин-фекционной защиты и повышет риск осложнений ВМК.

При бактериологическом исследовании отделяемого влагалища и цервикального канала в группе пациенток с неос-ложненным течением контрацепции преобладали лактобак-терии и коринебактерии, в группе с осложненным течением — коагулазонегативные стафилококки, эшерихии, грибы рода Candida, пептококки, пептострептококки.

Как уже было отмечено, большинство исследователей отмечают значительно низкий уровень воспалительных осложнений на фоне ЛНГ-ВМС по сравнению с медьсодержащими ВМС. Полагают, что основными факторами, способствующими уменьшению риска ВЗОМТ в процессе контрацепции ЛНГ-ВМС, являются повышение вязкости цервикальной слизи и уменьшение ее количества, а также атрофия эндометрия и уменьшение длительности и интенсивности менструальных кровотечений. В то же время все исследователи под-

426 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

черкивают, что ЛНГ-ВМС не защищает от ИППП и соответственно не снижает их частоту в процессе контрацепции.

По результатам мультицентрового, рандомизированного, сравнительного иследования, включившего 1821 пациентку с ЛИГ-ВМС и 937 с медьсодержащей BMC(Nova-T), было установление следующее: в течение 1-го года контрацепции частота воспалительных осложнений была одинакова в обеих группах, к концу 3-го года этот показатель составил 0,5 в группе с ЛНГ-ВМС и 2,0 в группе с Nova-T. В другом исследовании общий уровень ВЗОМТ за 5-летний период на фоне ЛНГ-ВМС составил 0,8 и 2,2 в группе с Nova-T, частота эндометритов также была выше в группе пациенток с медьсодержащей ВМС и составила 4,0 и 1,5 соответственно.

По данным M.Coleman (1997), показатель воспалительных осложнений в течение всего периода контрацепции ЛНГ-ВМС составляет 0,18—1,6 на 1000 женщин/лет, что близко к общепопуляционным показателям.

У женщин с ЛНГ-ВМС, имеющих более высокие титры анаэробных микроорганизмов в вагинальном и цервикать-ном содержимом, зачастую отсутствуют клинические признаки воспалительного процесса. Вероятно, обнаружение анаэробов в высоких титрах на фоне ЛНГ-ВМС следует рассматривать как вариант нормы для данного метода контрацепции. При изучение видового состава вагинальной и цервикальной флоры у женщин с медьсодержащими и ЛНГ-ВМС различия часто не выявляются. Однако в некоторых исследованиях на фоне медьсодержащих ВМС чаще высевались грибы рода Candida, стрептококки, но не выявлялась существенная разница в количестве гарднерелл, бактероидов и уровне лакто-флоры.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!