Пролактин и репродуктивнаяфункция женщины

Видео: Пролактин

Одним из наиболее значимых открытий нейроэндокринологии 1970-х годов является идентификация и выделение из ткани гипофиза в чистом виде гормона пролактина (Прл), а затем и его полный химический синтез. Все последующие экспериментальные и клинические данные отечественных и за-рубежных ученых, посвященные роли Прл в организме человека и его участию в процессах физиологии и патологии менструально-репродуктивной функции, чрезвычайно разноречивы. Сложности, которые возникли при изучении свойств и особенностей биологического действия Прл обусловлены как общностью его молекулы с молекулой гормона роста (СТГ), так и со значительно большим содержанием соматотропина в ткани гипофиза (Илловайская И.А., Марова Е.И., 2000).

В настоящее время установлено, что биологическая роль Прл заключается в поддержании роста молочных желез, обеспечении секреции молока и трофическом влиянии на яичники. Прл не только участвует в процессах репродукции, но и оказывает влияние на метаболические процессы и водно-солевой обмен. Считают, что этот гормон обладает большим метаболическим влиянием, чем соматотропин.

Синтез и секреция Прл в основном осуществляется лактотрофами, ко-торые составляют от 20 до 50% всех клеток передней доли гипофиза. Небольшое количество гормона также могут секретировать другие отделы мозга, а также молочные железы, Т-лимфоциты, децидуальная оболочка матки и миометрий. Считают, что в этих клетках одновременно может осуществляться синтез Прл и соматотропина. Число этих клеток с возрастом не меняется, в то время как увеличение объема гипофиза, практически вдвое, к концу беременности обусловлено увеличением размеров и количества лактотрофов. Так называемые «клетки беременности» являются гипертрофированными и гиперплазированными лактотрофами, обладающими высокой секреторной активностью.

Экспериментальные данные, касающиеся возможности гонадотрофов в определенных условиях синтезировать Прл, требуют проверки. Однако сведения о паракринном, т.е. внутригипофизарном, влиянии других тропных гормонов на секреторную активность лактотрофов представляются достаточно убедительными (Fluckiger E., 1982).

Структура и функция пролактина. Молекула Прл представляет собой полипептид, состоящий из 198 аминокислот. Установлено, что по химическому строению и биологическим свойствам Прл наиболее близок к соматотропину и плацентарному лактогену. Генетические особенности гормона были впервые описаны в 1981 г. Cook и соавт. Ген Прл у человека расположен на 6-ой хромосоме, являющейся местом воздействия лейкоцитарного антигена.

Высокая гетерогенность молекулы Прл была продемонстрирована при сравнительном изучении содержания гормона в плазме крови и ткани гипофиза. Мономер Прл существует в виде 2 форм: гликозилированной и негликозилированной. Гликозилированный Прл отличается от своей второй формы наличием дополнительной олигосахаридной цепи и, соответственно, более высокой молекулярной массой. В результате экспериментальных исследований было высказано предположение, что гликозилированный Прл секретируется непосредственно после формирования молекулы, в то время как вновь синтезированный негликозилированный проходит стадию накопления. Считают, что гликозилированный Прл является наиболее распространенной формой гормона, циркулирующего у женщин с нормопролактинемией, и составляет около 72% от содержания всех низкомолекулярных форм гормона. При физиологической и патологической гиперпролактинемии было отмечено снижение гликозилированного Прл в сыворотке крови, что пытаются объяснить истощением механизмов гликозилирования в условиях повышенного уровня гормона. Обследование больных с нормо- и гиперпролактинемией позволило выявить преобладание негликозилированого Прл.

Кроме того, выделены формы, имеющие различную молекулярную массу, так называемый низкомолекулярный и высокомолекулярный Прл, которые отличаются как размерами молекул, так и биологической активностью. Так, низкомолекулярный Прл (little) с молекулярной массой менее 23 кД является наиболее распространенной формой гормона и обладает самостоятельными биологическими свойствами. Именно этой молекулярной форме Прл отводят основную роль в биологическом действии, связанным с участием в регуляции репродуктивной функции. Низкомолекулярный Прл дает быструю и выраженную ответную реакцию на различные фармакологические и физиологические воздействия. Содержание этой фракции повышается более чем в 30 раз в III триместре беременности и к родам, а также в 10 раз - при кормлении грудью. При проведении стимулирующих тестов с метоклопрамидом (МК) или тиролиберином уровень низкомолекулярного Прл увеличивается в 8-10 раз уже через 15 мин после введения стимуляторов. Применение блокаторов дофамина (ДА) вызывает снижение уровня этой фракции при нормо- и гиперпролактине-мии.

Происхождение высокомолекулярных форм Прл окончательно не уточнено. Предполагают, что эти формы гормона являются результатом посттрансляционных изменений полипептидной цепи, что приводит к образованию комплексного полимера, образующегося вследствие нековалентной или ковалентной агрегации мономерного гликозилированного и негликозилированого Прл. Высокомолекулярные формы Прл (big и big-big) имеют соответственно молекулярную массу 50 кД и более 100 кД. Предполагают, что высокомолекулярный Прл гетерогенен и может включать в себя различные по своей биохимической структуре соединения. Биологическая активность данной формы Прл менее выражена по сравнению с низкомолекулярным Прл. Также отмечен более низкий уровень высокомолекулярного Прл к 38-40-й неделе беременности (лишь в 2—7 раз) и отсутствие изменения его содержания при кормлении. Изменение уровня Прл при проведении стимулирующих и подавляющих функциональных проб с МК, тиролиберином и агонистами ДА выражено незначительно и отсрочено по времени появления пика.

Циркулирующий в сыворотке крови Прл представлен основными фор-мами с молекулярной массой 23 кД, 50 кД, более 100 кД с небольшим содер-жанием остальных форм гормона. У пациенток с нормо- и гиперпролактинемией преобладает низкомолекулярный Прл, составляющий 40-95% от общего количества иммунореактивного Прл. Содержание высокомолекулярного Прл не превышает 10-30%. В исследованиях

И.А.Илловайской (1994) описан так называемый синдром макропролактинемии или высокомолекулярного Прл - клиническая ситуация, диагностируемая в 25% случаев, при которой превалирует высокомолекулярный Прл. Для клиники наибольший интерес представляют данные о том, что при сходном уровне общего иммунореактивного Прл биологические свойства сыворотки зависят от преобладания Прл с той или иной молекулярной массой, что обуславливает особенности течения гиперпролактинемии.

Неоднократно высказывались предположения, что сохранение у группы женщин с гиперпролактинемией репродуктивной функции обусловлено` перестройкой биологически малоактивных изоформ Прл(big-big) в высокоактивные (little). В частности, считает что у пациенток с бесплодием неясной этиологии при наличии галактореи происходит накопление более активных форм Прл, которые не определяются традиционными методами.

Регуляция секреции пролактина. Регуляция синтеза и секреции Прл существенно отличается от других тропных гормонов аденогипофиза и нахо-дится под строгим двойным контролем, обуславливающим как стимуляцию (Прл-стимулирующие рилизинг-факторы), так и подавление (Прл-ингибирующие факторы) со стороны гипоталамуса посредством ней-ро-эндокринной, аутокринной и паракринной систем (рис. 2.1).

В настоящее время окончательно установлено, что роль пролак-тин-ингибирующего фактора (ПИФ) выполняет дофамин, составляющий около 70% всех ингибирующих факторов, секретируемых в гипоталамусе. Экспериментальными и клиническими исследованиями наглядно продемонстрировано, что прямой и избирательный эффект ДА проявляется в подавлении синтеза Прл передней долей гипофиза. E.Knobil и соавт. было показано, что перерезка ножки гипофиза у крыс или разрушение ядер гипоталамуса у обезьян сопровождается резким увеличением уровня Прл.

ПИФ вырабатывается в области срединного возвышения и по нейронам туберо-инфундибулярной системы (ТИДА) поступает в портальную сосудистую сеть. Синтез ДА зависит от активности специфических дофаминсинтезирующих гипоталамических ферментов, которые и определяют дофаминергический тонус. По портальным сосудам ДА доставляется к лактотропам аденогипофиза, где воспринимается специфи ческими О2-рецепторами, расположенными на мембранах лактотрофов и обладающими высокой степенью сродства к ДА. Дофамин связывается с ними посредством кальций-зависимого механизма и подавляет активность аденилатциклазы, что приводит к снижению продукции цАМФ и торможению всех стадий синтеза Прл. При уменьшении необходимого количества О2-рецепторов на поверхности клеточной мембраны нарушается процесс подавления синтеза Прл и возникает состояние, названное гиперпролактине-мией.

Инактивация ДА, находящегося в портальной системе, происходит при контакте непосредственно с лактотрофами, в связи с чем ДА в контроле за секрецией Прл выступает скорее как нейрогормон, а не как нейротрансмит-тер.

В экспериментальных исследованиях было показано, что концентрация ДА в портальных сосудах, расположенных в центре аденогипофиза, намного выше, чем в периферических сосудах. Вероятно, именно эти топографические особенности распределения ДА обуславливают наиболее частое формирование аденом гипофиза в его латеральных отделах.

Дофамин непосредственно подавляет экспрессию гена Прл и стимулирует процессы аутопереработки гранул уже синтезированого гормона. Концентрация ДА, циркулирующего в гипофизарной портальной системе здорового человека, достаточна для связывания большинства дофаминовых рецепторов и тонического подавления секреции Прл.

Исчезновение ДА из портальной системы уже через 10 мин приводит к увеличению внутриклеточного цАМФ, что, вероятно, активирует ряд фер-ментных систем, в результате чего происходит выброс Прл. При кормлении грудью значительное высвобождение Прл происходит в результате значительного снижения уровня ДА в портальных сосудах.

Помимо торможения секреции Прл в физиологических условиях, ДА выполняет функцию фактора, контролирующего рост пролактин-секретирующих клеток аденогипофиза. При недостатке ДА развивается гиперплазия лактотрофов, обусловленная не только функциональной гиперфункцией, но и отсутствием достаточного торможения клеточного роста.

Косвенным подтверждением прямого действия дофамина на секрецию Прл некоторые авторы считают участие в этих процессах морфинов и опиоидных пептидов, которые, секретируясь в тех же структурах, что и ДА, способны модулировать нейросекрецию ДА и влиять на уровень Прл в крови. В то же время не исключено влияние опиоидов на синтез Прл, минуя дофаминергические механизмы.

Предполагается существование собственного ауторегулирующего механизма ДА через пресинаптические нервные окончания. Однако в регуляции секреции Прл не исключается и существование механизма короткой обратной связи, посредством которой Прл оказывает стимулирующее воздействие на синтез и секрецию ДА.

В отличие от гонадотропинов и других тропных гормонов, регуляция секреторной активности лактотрофов не осуществляется с помощью длинных цепей прямых и обратных связей между органами-мишенями Прл и местом его синтеза (Ben-Jonson N. et al., 1992). В последнее десятилетие получен ряд убедительных доказательств существования быстрой системы ауторегуляции секреции Прл, осуществляемой по механизму короткой цепи обратной связи (short-loop feedback), т.е. непосредственно между лактотрофами гипофизам ТИДА-нейронами в гипоталамусе. В эксперименте введение Прл в кровь обе-зьянам резко увеличивало концентрацию дофамина в портальной крови гипофиза, а введение галоперидола (блокатора рецепторов ДА) увеличивало эндогенную секрецию Прл, одновременно вызывая активацию секреторной активности дофаминергических нейронов. Выброс Прл происходит под воздействием различных стимулирующих факторов или вследствие снижения уровня ДА в портальной системе. Несомненно, что наличие такой «системы быстрого реагирования», не имеющей аналогов среди других тропных гормонов, свидетельствует об особой роли Прл в организме человека.

Следует отметить, что не все исследователи признают наличие короткой «обратной связи» между гипофизом и гипоталамусом и не склонны придавать существенное значение способности Прл к саморегуляции через прямое воз-действие на ТИДА-нейроны.

Тем не менее, большинство авторов считает доказанным, что развитие стойкой гиперпролактинемии, в том числе и при пролактиномах гипофиза, связано с нарушением функционирования прямых и обратных связей между ядрами гипоталамуса и лактотрофами.

Приведенные выше данные об особенностях регуляции синтеза и секреции Прл объясняют его способность быстро включаться в обменные процессы на уровне клетки. Изучено его участие в процессах осморегуляции, в обмене липидов и особенно углеводов.

В поисках специфических для остальных тропных гормонов рили-зинг-факторов (либеринов и статинов) в гипоталамусе были проанализированы десятки биоактивных соединений, оказывающих ингибирующее и активирующее действие на синтез Прл (табл. 2.1). Однако считают, что ни один из этих факторов не является ни специфичным, ни избирательным.

Установлено существование веществ, дополнительно выполняющих функцию ПИФ. В частности, такими свойствами обладает ГАМК, гастрин ри-лизинг-пептид, лей-энкефалин, соматостатин. Однако их ингибирующее влия-ние на регуляцию секреции Прл менее выражено по сравнению с дофами-ном.

Нейроны ГАМК и дофаминергической систем находятся в тесном кон-такте друг с другом. Значительная часть ГАМК-нейронов участвует в формировании густой сети вазоаксональных связей с сосудами первичного капиллярного сплетения. По портальной системе ГАМК достигает передней доли гипофиза и действует через систему ГАМК-рецепторов, локализующихся на мембранах лактотрофов. Фармакологические препараты, повышающие ГАМК-ергический тонус, вследствие ингибирования ГАМК-трансаминазы могут приводить к незначительному снижению уровня Прл у здоровых людей, но не способны подавить секрецию Прл у больных с гипер-пролактинемией (Dymshitz J. et al., 1991).

width="650" height="234" alt="Таблица" />

Видео: Эстрадиол и Пролактин в конце курса

Хотя основная физиологическая роль в регуляции секреции Прл принадлежит ингибиторам, существует значительный ряд биологически ак-тивных веществ, стимулирующих выброс Прл. Функциональная роль пролактинового рилизинг фактора (ПРФ), одним из которых является тиреолиберин (ТРГ), заключается в обеспечении быстрого выброса Прл. В эксперименте было установлено, что стимуляторами секреции Прл также являются серотонин, вазоактивный интестициальный пептид (ВИП), гистамин, окситоцин, ангиотензин II, нейротензин и ряд других веществ.

Тиреолиберин, являясь мощным стимулятором секреции Прл, осуществляет свое влияние через специфические

ТРГ-рецепторы на лактотрофах гипофиза. Минимальные дозы ТРГ, стимулирующие выброс тиреотропина (ТТГ), также вызывают активацию синтеза и высвобождение Прл in vivo и in vitro в нормальной и опухолевой клеточной ткани гипофиза. Установлено, что ТРГ потенцирует выброс ТТГ и Прл, а тиреоидные гормоны участвуют в формировании этой реакции. Также показано, что тироксин и трийодтиронин могут оказывать влияние на секрецию Прл при стимуляции ТРГ. Снижение уровня этих гормонов при первичном гипотиреозе стимулирует секрецию Прл, во много раз превышающую его нормальный ответ. ТРГ вызывает выброс Прл в культуре ткани гипофиза in vitro и у людей после внутривенного введения препарата, что является основой при проведении пробы с ТРГ у пациенток с гиперпролактинемией.

Гипоталамический нейротрансмиттер серотонин обладает выраженной способностью стимулировать продукцию Прл. Большинство серотонинергических нейронов располагаются в дорзальном ядре шва среднего мозга, а также в супрахиазматическом и аркуатном ядрах гипоталамуса. Их аксоны имеются в значительном количестве в срединном возвышении и образуют многочисленные контакты с нейронами, содержащими ДА и ТРГ, участвуя таким образом в регуляции секреции Прл на гипоталамическорм уровне. Введение предшественников серотонина или его агонистов вызывает повышение уровня Прл, а препараты антисеротонинергического действия (ципрогептадин, хлорофенилаланин) блокируют синтез Прл. Механизм, посредством которого серотонин влияет на выброс Прл, до конца не уточнен.

ВИП — полипептид, постоянно присутствующий в нервной системе. Этот гормон был обнаружен в гипоталамо-гипофизарной крови в концентрациях, достаточных для индукции выброса Прл, причем, действие ВИП не зависит от концентрации в крови ДА. ВИП обеспечивает аналогичный по действию ТРГ-стимулирующий эффект, не влияя при этом на уровни ЛГ, ФСГ, АКТГ. В опытах с иммунонейтрализацией ВИП отмечено значительное подавление ответа Прл на стресс и другие эмоциональные стимулы, что свидетельствует об активном участии ВИП в формировании ответа Прл на стресс и эмоциональные перегрузки. Доказано, что ВИП активно синтезируется тканью передней доли гипофиза, поэтому предполагается его участие в паракринной и/или аутокринной регуляции секреции Прл.

В ряде исследований описана способность люлиберина, наряду со сти-муляцией Л Г, вызывать повышение уровня Прл. У здоровых женщин и больных гиперпролактинемией в ответ на введение синтетических аналогов ГнРГ отмечалось повышение уровня не только ЛГ, но и Прл. Синхронное повышение уровней обоих гормонов также было отмечено у женщин в постменопаузе и при введении налоксона здоровым женщинам в середине лютеиновой фазы менструального цикла. Эти данные позволили авторам высказать мнение, что эндогенная секреция гонадолиберина в пульсирующем режиме стимулирует как Л Г, так и Прл, несмотря на то, что механизмы, ответственные за этот процесс, окончательно не уточнены.

Значительное влияние на секрецию Прл оказывают эстрогены. Они ак-тивно связываются на мембранах нейронов аркуатного ядра гипоталамуса и ингибируют активность тирозин гидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции эндогенного дофамина. Снижение дофаминергического тонуса способствует усиленному выделению Прл. Кроме этого эстрогены можно считать непосредственными стимуляторами секреции Прл, так как они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез Прл. С различными уровнями эстрогенов связывают более высокое содержание Прл в крови у женщин, по сравнению с мужчинами в репродуктивном возрасте, а также повышение уровня Прл в сыворотке крови во время беременности. Кроме того, эстрогены сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующему влиянию других рилизинг-факторов, в частности, гонадолиберина.

В экспериментальных исследованиях было показано, что длительное воздействие высокого уровня эстрогенов на клетки аденогипофиза может приводить к гиперплазии лактотрофов и последующему формированию гормональноактивной опухоли. Пролактинстимулирующим свойством обладают не только эндогенные, но и синтетические аналоги эстрогенов.

В последнее время большое внимание уделяется роли эндогенных опиоидов в регуляции секреции Прл. Считают, что ?-эндорфин и энкефалин контролируют выброс Прл, снижая синтез ДА на уровне гипоталамических ядер, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня Прл. В то же время, лейэнкефалин способен оказывать тормозящее действие на секрецию Прл на уровне аденогипофиза.

Учитывая данные литературы о существовании автономной системы ауторегуляции, возможно предположить, что этот фактор является ведущим в генезе автономной функциональной гиперпролактинемии. В этом плане наиболее приемлема гипотеза о паракринном влиянии гонадотропных гормонов непосредственно на лактотрофы после их стимуляции люлиберином. Эта новая и интересная концепция получила свое подтверждение в условиях эксперимента, когда была продемонстрирована сложная анатомическая взаимосвязь между лактотрофами и гонадотрофами гипофиза. Поздними исследованиями in vitro была продемонстрирована возможность паракринного влияния ?-субъединицы ЛГ на секрецию Прл.

Вновь синтезированный гормон связывается с рецепторами ДА-секретирующих нейронов ТИДА в аркуатном ядре, что приводит к повышению активности тирозингидроксилазы. Это увеличивает синтез и секрецию ДА, в результате чего происходит торможение дальнейшей продукции Прл. Однако в условиях длительной, стойкой гиперпролактинемии наблюдается своеобразный эффект «ускользания», заключающийся в том, что, несмотря на повышенный уровень Прл, уровень тирозингидроксилазы и, соответственно, ДА постепенно снижается.

Таким образом, сложная, быстрореагирующая и взаимодействующая система пролактинингибирующих и пролактинстимулирующих факторов обеспечивает в норме строгий контроль за секрецией Прл при различных физиологических состояниях.

Особености секреции пролактина в организме женщины. Лактотро-фами аденогипофиза Прл секретируется постоянно, в режимах базальной и пульсирующей секреции. Пульсирующий ритм секреции Прл отличается от пульсирующего ритма секреции гонадотропных гормонов частотой. Так, в течение дня на фоне базальной продукции Прл наблюдается лишь 13-14 пиков секреции с интервалом 1,5-2 ч. Цирхоральный ритм секреции Прл в течение суток выражен незначительно. Отмечены колебания Прл в течение суток и в зависимости от времени года. Наиболее высокий уровень гормона отмечается в период глубокого сна и ранним утром (сразу после пробуждения), а наименьший - вечером. Осенью и зимой уровень Прл несколько выше, чем летом и весной.

Характер секреции Прл у женщин зависит от фаз менструального цикла. После открытия аркуатного осциллятора и цирхорального ритма секреции гонадотропинов стало ясно, что замеченные ранее «всплески» секреции Прл наиболее выпажены в период овуляции, в лютеиновой фазе цикла и, по-видимому, связаны с секреторными импульсами гонадо-либерина, которые воспринимаются либо непосредственно лактотрофами, либо паракринным путем. Однако цирхоральный ритм секреции Прл выражен менее значительно, чем у гонадотропинов в связи с меньшей чувствительностью лактотрофов, а может быть и с большим периодом полураспада молекулы Прл по сравнению с лютропином.

Другой особенностью Прл, в отличие от других гормонов, секретируемых аденогипофизом, является наличие у него суточного ритма, о чем подробно изложено ниже.

Поскольку ведущая роль дофамина в регуляции секреции Прл считается доказанной, в настоящее время обсуждаются две гипотезы развития гиперпролактинемии. Согласно первой из них, развитие данной патологии может быть вызвано снижением так называемого дофаминергического «тонуса» гипоталамуса, т.е. подавлением эндогенной продукции ДА. Авторы второй гипотезы высказываются за наличие частичной или полной рефрактерное лактотрофов гипофиза к нормальному эндогенному влиянию ДА (Fluckiger E. et al., 1982).

В настоящее время определена группа физиологических состояний, сопровождающихся повышенным уровнем Прл, так называемая физиологическая гиперпролактинемия (табл. 2.2). Физиологическое повышение содержание Прл наблюдается через 20—90 мин после засыпания и сохраняется во время сна в результате увеличения амплитуды, а не частоты секреторных пиков. Такие колебания уровня Прл происходят одинаково какудетей, так и у взрослых. Падение уровня Прл до нормальных значений происходит в течение часа после пробуждения. Пролактин, единственный из тропных гормонов, имеет суточный ритм секреции. Суточный ритм секреции Прл у здоровых людей практически не связан с ритмами секреции других гипофизарных гормонов, что свидетельствует о различии основных путей регуляции.

Таблица 2.2

Физиологические состояния, сопровождающиеся повышенным уровнем пролактина

width="650" height="290" alt="Физиологические состояния, сопровождающиеся повышенным уровнем пролактина" />

Незначительный подъем Прл одновременно с уровнем кортизола наблюдается в течение дня и связан с приемом пищи, богатой белками, особенно в полдень. Высказывается предположение, что вещества, содержащиеся в белковой пище, могут выступать в роли нейротрансмиттеров, оказывая влияние на биосинтез катехоламинов и серотонина, опосредованно участвуя в регуляции Прл и АКТЕ В то же время, обильная жирная пища вызывает повышение только Прл.

Кроме того, причиной транзиторного повышения уровня Прл могут быть различные стрессовые ситуации, как эмоциональные, так и психические. Эти понятия объединяют понятие стресса, связанного с венепункцией, физической нагрузкой, оперативными вмешательствами, гипогликемией, с различными видами анестезии.

Мощным стимулятором выделения Прл является половая жизнь. Причем максимально высокий уровень гормона определяется у женщин во время оргазма. У мужчин половой акт повышения уровня Прл не вызывает.

Возрастные колебания уровня Прл начинаются у девочек с периода полового созревания. Нарастающая концентрация эстрогенов оказывает непосредственное влияние на гонадотропную функцию аденогипофиза, одновременно стимулируя повышение Прл до уровня, соответствующего нормальному менструальному циклу. Такие гормональные изменения не выявлены у мальчиков в период пубертата. У женщин в период полового созревания содержание Прл увеличивается приблизительно в 2 раза вследствие влияния более высокого уровня эстрогенов. Нередко гиперпролактинемия диагностируется у женщин в постменопаузе.

У женщин репродуктивного возраста в течение менструального цикла секреция Прл подвержена определенным колебаниям. Так, выраженный подъем уровня Прл отмечается в середине менструального цикла, что обусловлено значительным повышением уровня эстрогенов и рилизинг-гормонов в период овуляции. Повторный пик Прл отмечается в лютеиновой фазе цикла, что также совпадает с повышением уровня эстрогенов. В период менопаузы существенных колебаний уровня Прл не отмечено. Не описано циклических колебаний секреции Прл у мужчин, причем базальный уровень гормона у них значительно ниже, чем у женщин.

Внутриутробно Прл начинает синтезироваться в гипофизе плода с 12-й недели беременности, при том, что лактотрофы у плода появляются лишь к 18 неделям. Резкое увеличение уровня Прл у плода происходит в последние месяцы беременности (до 5000—7000 мМЕ/л), и концентрация Прл плода значительно (достоверно выше) превышает таковую у матери. Нормализация уровня Прл происходит к концу первой недели жизни ребенка за счет снижения его концентрации в 7-10 раз. До настоящего времени роль Прл у плода не уточнена, несмотря на экспериментальные данные о влиянии гормона на осморегуляцию и созревание легких.

Значительное увеличение уровня эстрогенов во время беременности приводит к 7—10-кратному повышению уровня Прл к родам и физиологиче-скому подавлению гонадотропной функции гипофиза. В этот период размеры гипофиза увеличиваются на 70% за счет гипертрофии и гиперплазии лактотрофов. Несмотря на повышенный уровень Прл, у беременных женщин сохраняются все физиологические колебания уровня гормона, а также нормальный дофаминергический механизм регуляции секреции Прл по данным проб с ТРГ и метоклопрамидом (Мк). В поздние сроки беременности и в период родов ни хирургический и родовый стресс, ни анестезия не оказывают существенного влияния на колебания уровня Прл, что предполагает нарушение нейроэндокринных механизмов центральной регуляции секреции Прл в этот период. Согласно данным ряда исследований, во время родов отмечается резкое увеличение уровня кортизола и парадоксальное снижение Прл. Yen и соавт. (1988) объясняют эти изменения повышением дофаминергической активности в родах опосредованно через адреналовую систему. Падение уровня Прл является как бы ответной реакцией на изменение уровня катехоламинов. Наряду с этим существует предположение, что увеличение концентрации окситоцина в III желудочке мозга также может являться причиной падения уровня Прл. Во время бе-ременности проявляется метаболический эффект Прл на жиры, который в со-вокупности с антиинсулиновым и катаболическим влиянием кортизола обес-печивает эндокринный контроль за метаболическим гомеостазом.

Самое большое содержание Прл при беременности определяется в ам-ниотинеской жидкости, которое начинает нарастать с 10 нед. беременности и в 5—10 раз превышает уровень гормона в плазме крови матери. Пик уровня гормона приходится на II триместр беременности, когда содержание Прл у матери и плода относительно невелико. Несмотря на идентичность иммунологических и химических свойств гипофизарного Прл и Прл, содержащегося в амниотической жидкости, секреция последнего находится под регулирующим влиянием дофамина. Ряд авторов указывает на то, что Прл, синтезируемый плацентой, участвует в осморегуляции и, подавляя децидуальный релаксин, модулирует сократительную активность матки в родах.

Физиологическая гиперпролактинемия в конце беременности и к родам может достигать 5000 мМЕ/л и более, что необходимо для подготовки организма женщины к лактации, учитывая, что Прл является пусковым механизмом, вызывающим секрецию молока у женщин. Регуляция процессов лактогенеза зависит от уровня эстрогенов, синергически взаимодействующих с кортизолом, соматотропином и Прл. Так развитие альвеолярного аппарата молочной железы регулируется эстрогенами, прогестероном и Прл, а синтез белковых компонентов молока и жиров — частично Прл, а также инсулином и кортизолом. Во время беремености лактогенез минимален, так как высокая концентрация эстрогенов и прогестерона, стимулируя рост молочных желез, блокирует в них рецепторы к Прл. Резкое падение этих гормонов после родов включает ауторегулирующий механизм, что приводит к увеличению числа пролактиновых рецепторов, и когда их количество в железистой ткани молочной железы достигает максимума, устанавливается лактация. Прл связывается с мембранами рецепторов, и решающим для их взаимодействия является активация в них синтеза простагландинов.

Первые 4—6 недель после родов у кормящих женщин базальная секреция Прл незначительно повышена и достигает верхней границы нормы. Лактация регулируется периодическими выбросами Прл во время кормления грудью и готовит молочную железу к следующему кормлению. Каждое последующее кормление приводит к быстрому и кратковременному выбросу Прл, что обусловлено раздражением рецепторов соска. Сосание является важным стимулом, поддерживающим лактацию в послеродовом периоде. Сенсорные сигналы, возникающие при раздражении сосков, по афферентному пути достигают гипоталамических центров, ответственных за секрецию Прл и окситоцина. Нейроэндокринная регуляция акта сосания осуществляется в три этапа: выделение окситоцина -> выделение Прл —> подавление секреции гонадотропных гормонов. Выделение окситоцина стимулирует сокращение протоков и выделение молока. Причем эпизодические выбросы во время игры матери с ребенком или при подготовке к кормлению (без сосания) явно демонстрируют вовлечение высших отделов ЦНС в контроль за секрецией окситоцина. Секреция Прл начинается сразу после начала сосания и достигает максимума к 30-й минуте. Причем после 70-80 дней кормление уже не вызывает значительного повышения уровня гормона. Предполагают, что подавление секреции гонадотропинов в период лактации осуществляется на уровне гипоталамуса посредством ?-эндорфинов. Подавляющий эффект эндогенных стероидов проявляется в послеродовом периоде и быстро исчезает у некормящих женщин. Считают, что длительное существование послеродового гипогонадизма в течение периода лактации обусловлено подавлением секреции люлиберина эндогенными опиоидными пептидами посредством эпизодической гиперпролактинемии и зависит от про-должительности лактации.

В течение последующих 4-12 недель послеродового периода базальная секреция Прл постепенно снижается до нормальных значений, хотя небольшой подъем уровня Прл продолжает сохраняться при каждом кормлении грудью.

На уровень Прл в организме женщины оказывают влияние ряд гормонов, при этом они либо непосредственно влияют на лактотрофы, либо оказывают антидофаминергический эффект. Эффект этот дозо- и времязависимый. Тестостерон оказывает менее выраженное стимулирующее влияние на секрецию Прл, однако конверсия тестостерона в эстрогены может усиливать их эффект на уровне гипоталамуса. Непосредственное влияние прогестерона на секрецию Прл аналогично его стимулирующему воздействию на секрецию лютропина. При этом не исключено, что выброс люлиберина усиливает паракринный эффект гонадотропов на лактотрофы. Установлено, что тироксин снижает ответную реакцию Прл при стимуляции тиролиберином. Так, несмотря на то, что при первичном гипотиреозе достаточно часто выявляется галакторея, уровень Прл может быть нормальным. Известна возможная роль глюкокортикоидов в подавлении секреции Прл и снижении его ответа при проведении проб с тиролиберином и Мк.

Прием лекарственных препаратов, влияющих на тонус дофаминергических структур, также может изменять содержание Прл в крови. Некоторые психотропные препараты (нейролептики, три циклические антидепрессанты и др.) блокируют дофаминовые рецепторы на гипофизарном уровне. Другие препараты (метиддопа, резерпин) снижают активность гипоталамических ферментов, отвечающих за синтез ДА. В том и в другом случае результатом медикаментозного воздействия становится ослабление тонического подавления секреции Прл. По подъему уровня Прл можно косвенно судить о действии препарата на гипоталамо-гипофизарную систему (ДзерановаЛ.К., 1999).

Рецепторы к пролактину обнаружены в печени, надпочечниках, пред-стательной железе, молочных железах, яичниках и яичках.

Количество рецепторов в печени увеличивается под влиянием эстрогенов и самого Прл и уменьшается под влиянием андрогенов. Эти рецепторы связывают Прл, плацентарный лактоген и соматотропин.

Действие Прл через рецепторные системы на молочную железу заключается в обеспечении роста желез, инициации и стимуляции секреции молока. Причем на молочную железу Прл воздействует синергически с ТТГ, стероидами и гормонами коры надпочечников. Лекарственные препараты, такие как агонисты ДА, блокируют секрецию Прл и подавляют процессы лактации. В то же время установлено, что введение тиролиберина усиливает секрецию Прл и галактопоэз у лактируюших женщин.

В своем влиянии на яичники женщины Прл действует как лютеолитиче-ский гормон и степень его воздействия зависит от состояния репродуктивной системы. Под влиянием нарастающей концентрации ФСГ в I фазе менструального цикла одновременно с рецепторами к ЛГ появляются специфические рецепторы к Прл. Посредством своих рецепторов Прл поддерживает образование рецепторов к ЛГ в лютеиновых клетках в течение II фазы цикла даже после исчезновения рецепторов ФСГ. Длительное время роли Прл в регуляции функции яичников у человека не придавалось особого значения. Однако ряд экспериментальных данных, в частности об ингибирующем влиянии Прл на гранулезные клетки и восстановлении функции яичников после подавления секреции Прл введением бромэргокриптина, свидетельствует о значительной роли этого гормона в регуляции функции яичников.

Пролактин и менструално-репродуктивная функция. Практически сразу после открытия Прл было замечено, что состояния, связанные с повышением уровня гормона в крови, сопровождаются нарушением менструальной функции и бесплодием. Причем характер нарушения менструального цикла напрямую связан со степенью гиперпролактинемии: чем выше уровень гормона, тем тяжелее нарушение цикла — от регулярного ритма менструаций, до олигоменореи и аменореи (Мельниченко ГА., 1990).

Синтез и внедрение в клиническую практику производных бромэр-гокриптина показало, что нормализация уровня Прл при их применении приводила к полному восстановлению менструальной функции и наступлению беременности. Естественным следствием подобных исследований было заключение о непосредственном действии Прл на синтез гонадотропинов с одной стороны, и об участии этого гормона в процессах овуляции и формировании желтого тела — с другой. В эти же годы были обнаружены рецепторы Прл в яичниках и желтом теле у крыс и морских свинок. В экспериментах на низших классах млекопитающих было показано, что овуляторный выброс гонадотропинов и эстрадиола происходит вслед за резкой активацией синтеза Прл. Авторы пришли к выводу, что кратковременное подавление активности гипоталамических структур и последующая активация секреции Прл являются сигналом для процесса овуляции и последующего образования желтого тела. Недостатком этой серии работ является прямой перенос на человека результатов исследований на животных. А между тем повторение этих опытов на обезьянах и человеке не подтвердили наличие обязательного подъема Прл в середине цикла, а если таковое и отмечалось, то, скорее, носило систематический характер и объяснялось, скорее, реакцией на увеличение уровня Э или паракринным ме-ханизмом. В большой серии работ установлено, что высокий уровень Прл не является препятствием для нормальной овуляции при условии заместительной терапии гонадотропными препаратами. При введении гонадолиберина в пульсирующем режиме пациенткам с пролактиномами гипофиза отмечена индукция овуляции в первом же цикле. Введение МК (блокатора рецепторов ДА) здоровым женщинам не влияло на уровень гонадотропных гормонов и характер менструального цикла, несмотря на очень высокий уровень Прл.

Все исследования в лаборатории E.Knobil, посвященные индукции ову-ляции с помощью эндогенного гонадолиберина, проводились на обезьянах с разрушенным гипоталамусом или после перерезки ножки гипофиза. Вследствие этого уровень Прл у животных возрастал в сотни раз по сравнению с интактными животными. В этих опытах было окончательно установлено, что Прл сам по себе, по крайней мере у высших приматов, не влияет на процессы овуляции при условии нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Механизмы развития гипогонадизма и гипоэстрогении при стабильном повышении уровня Прл до сих пор активно исследуются. Известно, что Прл способен подавлять секрецию гонадотропных гормонов на уровне гипофиза. Большинство авторов считает, что нарушение менструальной функции

при гиперпролактинемии - это следствие нарушения гипоталамического контроля секреции гонадолиберина в аркуатных ядрах гипоталамуса. При этом одни утверждают, что ДА стимулирует освобождение гонадолиберина и повышение секреции гонадотропных гормонов, другие доказывают обратное. Однако результаты экспериментов с введением обезьянам гонадолиберина с различной частотой и амплитудой свидетельствуют о том, что как увеличение, так и снижение ритма секреции этого декапептида приводит к подавлению секреции гонадотропинов.

Таким образом, любые агенты, способствующие изменению функционирования дофаминового звена регуляции секреции гонадотропинов (опиаты, ГАМК, серотонин и др.) могут явиться причиной нарушения менструальной функции и репродукции. Не исключено, что и повышение уровня Прл, в случае возникновения пролактином, при беременности и лактации, по механизму короткой «обратной связи» вызывает повышение синтеза ДА в ТИДА структурах и, тем самым, как бы отключает цирхоральный ритм секреции гонадолиберина и гонадотропных гормонов.

Все вышеизложеное дало основание E.Knobil и соавт. при разработке в начале 1980-х годов модели нейроэндокринной регуляции менструальной функции не рассматривать Прл в качестве гормона, имеющего непосредственное отношение к репродуктивной функции.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!