Адреногенитальный синдром

Видео: Мальчик родившийся девочкой

Адреногенитальный синдром (АГС) характеризуется нарушением функции коры надпочечников, основой которого является неполноценность ферментных систем, обеспечивающих выработку кортизола. Недостаток глюкокортикоидов уменьшает их тормозящее действие на АКТГ по принципу обратной связи, уровень последнего возрастает и в результате этого развивается гиперплазия коры надпочечников с повышенной продукцией и выделением андрогенов (тестостерона, дегидроэпиандростерона и андростендиола). Частота патологии составляет 1 на 3000—6000 родившихся.

АГС является генетически детерминированным врожденным заболеванием. По характеру нарушения энзимных процессов в надпочечниках различают пять форм синдрома:

• дефицит энзима 21-гидроксилазы приводит к частичному нарушению процессов 21-гидроксилирования, что способствует повышенной секреции андрогенов надпочечниками и появлению вирилизации (вирильная форма)-

• дефект 21-гидроксилирования — почти полного отсутствия 21-гидроксилазы нарушает синтез 17 ?-гидроксипрогестерона, гидрокортизона и альдостерона, что вызывает не только вирилизацию, но и способствует потере солей и развитию признаков аддисонизма (сольтеряющая форма)-

• при недостатке 11 ?-гидроксилазы образуется дефект 11 ?-гидроксилирования, что приводит к избыточному образованию минералокортикоидов (ДОК) и задержке в организме натрия и воды, а все это кроме вирилизации вызывает гипертонию (гипертензивная форма)-

• недостаток 3-оксидегидрогеназы нарушает процессы стероидогенеза с развитием острой надпочечниковой недостаточности и с дефектом синтеза стероидов из холестерина (редкая липидная форма АГС)-

• форма АГС, при которой наблюдается высокая лихорадка, обусловлена высоким уровнем этиохоланолона (редкая гипертермическая форма).

В зависимости от периода воздействия андрогенов АГС разделяют на следующие формы: антенатальную (врожденную), препубертатную и постпубертатную. В то же время установлено, что относительный дефект 21-гидроксилирования с возрастом прогрессирует и вызывает усиление деятельности надпочечников по биосинтезу андрогенов. Это не только объясняет патогенез АГС постпубертатного периода, но и свидетельствует о единстве генеза пре- и постпубертатных форм болезни. Поскольку биохимические нарушения в надпочечниках при врожденном и постпубертатном АГС качественно одинаковы, то такие заболевания, как женский псевдогермафродитизм, преждевременное половое созревание с вирилизацией (по гетеросексуальному типу), а также АГС в постпубертатном периоде, следует рассматривать как болезни с общим генезом, различающиеся лишь по степени тяжести энзимных нарушений в надпочечниках и времени их проявления. Несмотря на указанные энзимные нарушения при разных формах по клинической картине и времени проявления АГС, у больных нередко отмечаются нормальная продукция кортизона и экскреция гидрокортизона, что обусловлено усиленной деятельностью коры надпочечников под стимулирующем влиянием АКТГ, которое не в состоянии устранить даже большие уровни андрогенов.

Врожденный АГС (простая вирилизирующая форма дисфункции коры надпочечников) характеризуется вирилизацией половых органов (увеличение клитора, появление урогенитального синуса), проявляющиеся внутриутробно. Беременность и роды у матерей протекают нормально, также без особенностей происходит физическое и психомоторное развитие у детей. У новорожденных выявляются особенности в строении наружных половых органов: гипертрофированный или пенисообразный клитор, углубление преддверия влагалища, урогенитальный синус, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ. У детей с АГС отмечается ускорение темпов роста в первом десятилетии (в 2 раза по сравнению со здоровыми). В 12—15 лет прирост тела в 5 раз меньше, чем у здоровых девочек. Это объясняется ускорением процессов роста и окостенения из-за гормональных нарушений. Иногда в 13—14 лет рост прекращается, не достигая среднего. Выявляются изменения структуры костной ткани (груботрабекулярная, ширококостная структура). Имеется избыточное костеобразование за счет эндостального и перистального остеогенеза, в связи с чем утолщаются костные балки и корковый слой кости. Все это свидетельствует о преобладании процессов остеогенеза над резорбцией кости, в то время как в норме они протекают параллельно. Телосложение у девочек имеет диспластический вид: широкие плечи, узкий таз, короткие конечности с массивными трубчатыми костями. Половое созревание начинается в 6—7 лет и протекает по гетеросексуальному типу: развиваются мужские вторичные половые признаки, увеличивается клитор, отмечаются низкий тембр голоса, увеличение перстневидного хряща и мышечной силы. Молочные железы и менструальная функция отсутствуют. Рост матки замедлен и ее размеры в 16—18 лет значительно меньше нормы. Кольпоцитологически выявляется до 50% промежуточных клеток, что свидетельствует о эстрогенных влияниях. Уровень гонадотропинов в возрастном аспекте повышен. Наряду с ускорением соматического развития активизируются и церебральные структуры, о чем свидетельствует более раннее формирование частоты и ритма электрической активности мозга. Все это совершается под влиянием повышенного уровня андрогенов. В то же время при обеспечении в яичниках базального уровня гормонов циклическое созревание фолликулов и овуляция отсутствуют. Больные имеют положительный половой хроматин и женский кариотип (46 XX), что отличает АГС от вирилизирующей опухоли коры надпочечников и других форм гермафродитизма. При гормональных исследованиях отмечается повышение экскреции 17-кетостероидов в 6—8 раз (в 4—6 лет до 64 ммоль/сут при норме до 8 ммоль/сут) и в 16—18 лет (175— 200 ммоль/сут и 24—28 ммоль/сут соответственно), которая снижается до 50% при проведении преднизолоновой пробы.

Сольтеряющая форма АГС характеризуется тем, что у детей в первые дни или в течение первого года жизни наряду с псевдогермафродитизмом нарушается минеральный обмен. Это проявляется беспокойством, плохим аппетитом, похуданием или замедленной прибавкой массы тела, рвотами, явлениями дегидратации и гипогликемии. Данная форма АГС обусловлена глубоким дефицитом ферментов С21-гидроксилазы и выраженным нарушением процессов гидроксилирования. При этом имеет место недостаточность функции надпочечников со снижением экскреции альдостерона и нормальной продукцией кортизола или уменьшением последнего с повышением уровня прогестерона и 17-дезоксикортизона. На фоне этих гормональных изменений возникают гипогликемия, гиперкалиемия с дегидратацией и гипотонией.

Более редкая, гипертензивная форма АГС развивается вследствие дефекта фермента С21-гидроксилазы с нарушением синтеза кортизола, кортикостерона и альдестерона с избытком 11-дезоксикортизола, 17-кетостероидов и дезоксикортикостерона. На этом фоне развиваются вирилизация и гипертензия. Другие формы (липидная, гипертермическая) встречаются очень редко.

Адреногенитальный синдром в пре- и пубертатном периодах характеризуется преждевременным половым созреванием с признаками вирилизации, т.е. постнатальной формой болезни. К первому менархе появляются мужские вторичные половые признаки. Больные имеют низкий рост (150—155 см), толстые короткие конечности и узкий таз. Менструации отсутствуют, молочные железы неразвиты. Матка и яичники маленькие. Половой хроматин в пределах нормы, кариотип женский (46 XX). Диагностика этой формы АГС не представляет затруднений.

Сложно диагностировать так называемую стертую форму АГС. Вирильные симптомы при ней появляются до или сразу после менархе, которая приходит в срок или с некоторым опозданием. Затем развивается гипоменструальный синдром или аменорея. С появлением гирсутизма уменьшаются в размерах молочные железы. При невысоком росте у больных отмечается вирилизация фигуры. В связи с гиперандрогенией ускоряется закрытие зон роста костей и преждевременно прекращается рост тела. Половые органы развиты по женскому типу, иногда с некоторой гипертрофией клитора и уменьшенными размерами матки. В надпочечниках продуцируется повышенное (в 1,5—2 раза) содержание андрогенов и достаточное количество эстрогенных соединений. В дифференциальной диагностике важное значение имеет проба с дексаметазоном или АКТГ, которые снижают экскрецию 17-КС на 50% (и не влияют на нее при опухолях надпочечников). После пробы с АКТГ экскреция 17-КС при АГС возрастает в 2—3 раза. С помощью УЗИ определяются органы малого таза, рентгенологически — состояние костной системы.

Постпубертатная (простая вирилизирующая) форма АГС развивается при небольшом дефекте С21-гидроксилазы надпочечников и клинически проявляется в период полового созревания с 12—15 лет. В детстве девочка нормально растет и развивается. Болезнь проявляется генетически индуцированной ферментной недостаточностью стероидогенеза. Менархе возникает вовремя (в 11—13 лет), сразу же проявляется гипоменструальный синдром, затем развивается аменорея. Формируется андрогенный тип телосложения. Имеют место недоразвитие молочных желез, небольшая гипертрофия клитора и гипоплазия матки. Яичники несколько увеличены в размерах, мягковатой консистенции. Гормональные изменения характеризуются повышением экскреции 17-КС, уровней андростерона, ДЭА и тестостерона. Количество эстрогенных соединений увеличено за счет менее активных фракций (эстрона, эстриола). Нередко выявляется гиперпролактинемия.

Простая вирилизирующая форма АГС в детородном периоде (синдром Аперта—Галле) вызывается также врожденным, но неполным дефектом ферментной системы надпочечников. Характеризуется вирилизацией различной степени с появлением вторичных мужских половых признаков (гирсутизм, огрубение голоса, гипертрофия клитора) и дефеминизацией (гипоменструальный синдром или аменорея, атрофия молочных желез, уменьшение матки и яичников, исчезновение подкожной жировой клетчатки, нивелирование округлости контуров тела). Нередко может быть выражен лишь один симптом — гирсутизм. Возникает скрытая кортикоидная недостаточность: снижение работоспособности, головные боли, гипотония. Обменные нарушения характеризуются ожирением, гипергликемией с глюкозурией или развитием сахарного диабета (синдром Ашера—Тирса). Больные становятся агрессивными, с психоневрологическими расстройствами (депрессивные состояния) и выраженной вегетососудистой симптоматикой. Заболевание нередко проявляется после стрессовых ситуаций, инфекции, травм, т.е. после состояний, вызывающих максимальное напряжение коры надпочечников. При исследовании отмечаются снижение уровня кортизона, экскреции метаболитов, кортикостероидов, половых стероидных гормонов и повышение количества андрогенов.

Конституциональная (идиопатическая) форма гирсутизма может проявляться в пубертатном или постпубертатном периодах. Считается, что заболевание чаще встречается у брюнеток, чем у блондинок, а также у женщин восточного типа, в целом у 10—5% женщин. Кроме гирсутизма, никаких патологических симптомов нет. Это фактически здоровые женщины с более высокой предрасположенностью к каким-либо нарушениям (срывам) менструальной и генеративной функций. У них отмечается повышенное содержание тестостерона надпочечникового генеза. Гирсутизм объясняется повышенной чувствительностью фолликулов к андрогенам, даже при нормальном их содержании. Чаще заболевание проявляется по законам наследственности.

Дифференциальная диагностика должна проводиться раздельно для каждой формы АГС. Диагноз определяется по клиническим данным, результатам гормональных функциональных исследований, УЗИ, лапароскопии и других вспомогательных методов. Диагноз врожденной гиперплазии коры надпочечников ставят на основании гипертрофии клитора с различными другими аномалиями наружных половых органов с последующей прогрессивной вирилизацией после рождения. При сольтеряющей форме врожденного АГС больные умирают в ранние сроки жизни от пилороспазма или пневмонии. Ранняя форма препубертатного АГС подтверждается гетеросексуальным (с признаками вирилизации) преждевременным половым созреванием. Но при этом отсутствуют нарушения со стороны наружных половых органов. Характерно ускоренное возникновение точек окостенения. Поздний АГС в постпубертатном периоде дифференцируется с опухолями надпочечников и синдромом поздних склерополикистозных яичников. При обоих заболеваниях отмечается увеличение яичников, но при АГС они всегда меньше и мягковатой консистенции, чем при СПКЯ, когда они большие, плотные с белесоватой оболочкой. Помогают различить эти заболевания также функциональные гормональные пробы с АКТГ, с ХГ и дексаметазоном (по экскреции 17-КС). При гиперплазии коры надпочечников будут характерны следующие гормональные изменения: повышение количества 17-КС, ДЭА, андростендиона и этиохоланолана, прегнантриола и альдостерона при снижении экскреции с мочой 11-OKС.

Различные формы АГС надо отличать от опухолей яичников (андробластомы), надпочечников (андростеромы), вирильного синдрома гипоталамического генеза и конституционального гирсутизма.

Лечение адреногениатального синдрома при различных формах имеет много общего в зависимости от возраста и характера функциональных и анатомических нарушений. При всех формах терапию следует начинать как можно раньше до выраженной вирилизаци, что способствует снижению уровня андрогенов и нормализации функции яичников и всей нейроэндокринной системы регуляции репродуктивной функции. Используются глюкокортикоидные препараты.

Лечение врожденного АГС должно начинаться в раннем возрасте до маскулинизации и остановки роста костей. Доза глюкокортикоидных препаратов зависит от возраста: до 2 лет кортизон назначается по 20 мг, преднизолон по 3 мг, дексаметазон по 0,5 мг в сутки- от 2 до 5 лет — 30 мг, 5 мг и 1 мг соответственно- от 5 до 12 лет — 50 мг, 10 и 2 мг соответственно, после 12—14 лет в дозе взрослых: кортизон по 50—100 мг, преднизолон по 10—15 мг и дексаметазон по 2—4 мг. Дозы препаратов могут увеличиваться или уменьшаться в зависимости от эффективности проводимой терапии, которая определяется по клиническим данным и уровню гормонов (17-КС, ДЭА, тестостерона и др.) в крови.

Так, снижение 17-КС до 2—5-летнего возраста отмечается до 2—5 мг/сут, в 6—12 лет — до 4—6 мг и старше 12 лет — до 7—8 мг/сут, как и у взрослых. Клинически под действием глюкокортикоидов в раннем детском возрасте отмечается нормальное развитие девочки, затем предотвращается преждевременное окостенение эпифизарных костей (в 8—9 лет) и продолжается дальнейший рост в длину, уменьшается степень вирилизации. В последующем отмечается рост молочных желез и матки, нормализуется функция яичников и появляются менструации. Позднее начало лечения приводит к нормализации половых органов, но их рост не увеличивается. Феминизация происходит за счет нормализации гипофиза и гормональной функции яичников. Считается, что под влиянием глюкокортикоидных гормонов происходит обратное развитие гипоталамуса по мужскому типу с переключением на женский. Лечение гормонами в больших дозах должно проводиться в течение 1—2 лет до появления выраженного эффекта, затем в поддерживающих дозах (преднизолон 2,5—5—10 мг) нередко в течение всей жизни. Прекращение лечения приводит к рецидиву болезни.

Оперативное лечение по коррекции аномальных наружных половых органов направлено на резекцию или экстирпацию клитора (до 5 лет), рассечение урогенитального синуса и формирование входа во влагалище (до 10-летнего возраста).

Лечение сольтеряющей формы АГС дополняется использованием хлорида натрия (5—7 г) в пищу, а иногда и применением ДОК (по 1—3 мг/сут).

В связи со снижением сопротивляемости и иммунной реактивности при лечении глюкокортикоидами в случаях появления инфекции или перед операциями доза препаратов увеличивается.

При лечении больных с легкими и умеренными формами АГС в постпубертатный период при развитии гирсутизма, аменореи и бесплодия терапия глюкокортикоидами проводится в течение 3—5 месяцев (преднизолон по 10—15 мг в сутки), а затем продолжается в поддерживающем режиме (преднизолон по 2,5—5 мг). Возможно прерывистое назначение препаратов: глюкокортикоиды в течение 10—15 первых дней цикла, затем прогестерон по 5—10 мг 6—8 дней в течение 3—5 месяцев и потом поддерживающая терапия. По показаниям на фоне глюкокортикоидов может быть проведена циклическая гормональная терапия стероидными гормонами (эстрогены — гестагены), а также применение кломифена и парлодела.

Прогноз при правильном лечении АГС благоприятный по восстановлению полового развития, менструальной и генеративной функции. Специального лечения конституциональный гирсутизм не требует.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!