Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь маркиафавы-микели)
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - приобретенная гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов, характеризующаяся внутрисосудистым комплементзависимым гемолизом и пароксизмальной ночной гсмоглобинурией. Заболевание встречается с частотой 2 случая на 1 млн. человек.Этиология и патогенез
Этиология заболевания неизвестна. В основе заболевания лежит появление патологического клона эритроцитов, имеющих мембранные дефекты, что обусловливает повышенную чувствительность к комплементу сыворотки крови с последующим внутрисосудистым гемолизом.
В настоящее время выделяют по меньшей мере три популяции эритроцитов, различающиеся между собой степенью чувствительности к комплемент-обусловленному лизису. Первая популяция эритроцитов имеет нормальную чувствительность, вторая - характеризуется умеренной гиперчувствительностью (в 3-5 раз выше по сравнению с нормальными эритроцитами), у третьей популяции эритроцитов чувствительность к комплемент-зависимому лизису превышает нормальную в 15-25 раз.
Установлено, что у 78% больных циркулируют эритроциты I и III популяций, у 9% - I и II популяций, у 10% - представлены все три популяции эритроцитов и лишь у 3% больных - II и III популяции. Таким образом, у больных пароксизмальнои ночной гемоглобинурией в крови циркулирует, наряду с нормальной, популяция эритроцитов с чрезвычайно высокой чувствительностью к комплементу.
Установлено, что в лизисе эритроцитов основную роль играет третий компонент комплемента С3b, который фиксируется на мембране эритроцитов патологического клона в количестве в 6 раз большем, чем на поверхности нормальных эритроцитов.
В настоящее время доказано, что гиперчувствительность эритроцитов патологического клона к комплементу обусловлена структурными и биохимическими дефектами эритроцитарной мембраны. Установлено наличие следующих мембранных дефектов:
• снижение активности ацетилхолинэстеразы-
• дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор. Под влиянием ускоряющего фактора активируется С3-конвертаза и ускоряется превращение С1 в С3b компонент комплемента. В нормальных эритроцитах имеется белок, угнетающий ускоряющий фактор и образование С3b-компонента комплемента. При пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в патологическом клоне эритроцитов отмечается дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор, что ведет к накоплению на мембране эритроцита С3b -компонента комплемента,
• дефицит мембранного ингибитора реактивного лизиса. Это мембранный белок, ингибирующий образование мембранного атакующего комплекса комплемента (С3b-С9). Дефицит мембранного ингибитора лизиса в патологическом клоне эритроцитов имеет огромное значение в патогенезе пароксизмальнои гемоглобинурии-
• качественные аномалии гликофорина А. Этот мембранный белок является главным участком, связывающимся с С3b-компонентом комплемента. При пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в этом белке уменьшается количество сиаловых кислот и нарушается чувствительность к протеолизу. Указанные изменения нарушают взаимоотношения между С3b и аномальным гли-кофорином А, что ведет к повышению функциональной активности С3b-конвертазы и увеличивает связь С3b-компонента комплемента с эритроцитами-
• отсутствие рестриктивного гомологичного фактора (С8-связывающего белка)- этот протеин связывается с С8-компонентом комплемента и обусловливает так называемую рестрикцию комплементарной чувствительности, что уменьшает комплементобусловленный лизис эритроцитов. Гомологичный рестриктивный фактор отсутствует в мембране эритроцитов III патологической субпопуляции.
Таким образом, можно считать, что вышеназванные белки являются своеобразными регуляторами активности комплемента и его связи с эритроцитарной мембраной (комплемент-регуляторные белки).
В настоящее время установлен генеральный дефект мембраны эритроцитов патологического клона - нарушение продукции гликанфосфатидилинозитола. Именно благодаря гликанфосфатидилинозитолу происходит связывание регуляторов комплемента с мембраной эритроцитов. При дефиците гликанфосфатидилинозитола связывание регуляторов комплемента с эритроцитами нарушается, они становятся чрезвычайно чувствительными к лизису комплементом.
Важным патогенетическим фактором, принимающим участие в лизисе эритроцитов патологического клона, является также активация перекисного окисления липидов в эритроцитарной мембране с накоплением перекисных соединений.
Установлено, что при пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в патологический процесс вовлекаются не только эритроциты, но гранулоциты и тромбоциты.
Предполагается, что существует две популяции нейтрофилов - нормальная и патологическая, в которой имеется дефицит белков-регуляторов функции комплемента и его связи с лейкоцитарной мембраной (белка, угнетающего ускоряющий фактор- ацетилхолинэстеразы- щелочной фосфатазы- мембранного ингибитора реактивного лизиса). Это делает гранулоциты гиперчувствительными к комплементзависимому лизису, нарушает их фагоцитарную активность. В противоположность гранулоцитам, лимфоциты не подвержены комплемент-зависимому лизису.
На мембране 85-90% тромбоцитов больных пароксизмальной ночной гсмоглобинурией отсутствует белок, угнетающий ускоряющий фактор. Наряду с этим лишь у половины больных на тромбоцитах фиксируется большее, чем в норме, количество С3-компонента комплемента. В определенной мере недостаток белка, угнетающего ускоряющий фактор, может компенсироваться высвобождением фактора Н, который обладает сходными свойствами. Фиксация С3-компонента комплемента на тромбоцитах стимулирует агрегацию тромбоцитов патологического клона, но этот эффект нехарактерен для нормальных тромбоцитов.
Эти данные указывают на наличие двух популяций тромбоцитов - нормальной и патологической.
Таким образом, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии существуют патологические клоны эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, имеющие повышенную чувствительность к действию комплемента. Предполагается, что эти патологические клоны появляются в результате соматической мутации на уровне полипотентной стволовой кроветворной клетки.
Клиническая картина
Заболевание развивается у детей редко. Оно обычно начинается постепенно, а иногда остро с возникновением гемолитического криза. В последующем болезнь характеризуется хроническим течением с кризами. Обострению заболевания способствуют перенесенные вирусные инфекции, оперативные вмешательства, психоэмоциональные стрессовые ситуации, менструации, некоторых лекарственных средств (аспирин, хинидин, препараты железа) и даже в раде случаев определенных пищевых продуктов (мясо, рыба). Больные жалуются на общую слабость, одышку и сердцебиения (особенно при физической нагрузке), при появлении гемолитического криза - боли в животе, чаще в околопупочной области (возможна и другая локализация боли), в поясничной области, выделение мочи черного цвета. У большинства больных черный цвет мочи появляется преимущественно ночью. Черный цвет мочи обусловлен гемоглобинурией, а причина появления ее ночью окончательно не установлена. Существует предположение, что это связано с развитием ночью физиологического ацидоза и активизацией пропердиновой системы, что провоцирует гемолиз. При осмотре больных обращает на себя внимание желтушность склер и кожи, небольшая пастозность лица.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия характеризуется волнообразным течением, периоды умеренного гемолиза чередуются с резким его усилением в виде гемолитических кризов, которые имеют следующую симптоматику:
• острые приступы боли в животе (они обусловлены тромбозом мелких мезентериальных сосудов)-
• боли в поясничной области-
• усиление желтушности кожи и склер-
• повышение температуры тела-
• выделение мочи черного цвета.
• падение артериального давления, в тяжелых случаях - развитие коллапса-
• преходящее увеличение селезенки, иногда печени-
• развитие «гемолитической почки» - преходящей острой анурии и азотемии (редкое осложнение гемолитического криза).
У некоторых больных гемолитический криз может протекать очень тяжело и заканчиваться летальным исходом.
Вскоре после окончания криза начинается регенерация крови и наступает состояние компенсации, желтуха и анемия уменьшаются, однако не исчезают полностью.
Вне гемолитического криза основными клиническими признаками заболевания являются:
• общая слабость-
• бледно-желтушная окраска кожи-
• анемия-
• повышенная наклонность к венозным и артериальным тромбозам, обусловленная выделением при распаде ретикулоцитов и эритроцитов веществ, повышающих свертываемость крови. Нередко наблюдаются тромбозы периферических сосудов. У некоторых больных развивается тромбоз сосудов почек, что проявляется сильными болями в поясничной области, гематурией, артериальной гипертензией. Возможны тромбозы церебральных, коронарных артерий, сосудов печени. Тромботические осложнения могут быть причиной смерти больных-
• увеличение печени - довольно постоянный симптом пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Гепатомегалия обусловлена сосудистыми тромбозами в системе портальной вены и во внутрипеченочных венах, дистрофическими изменениями печени-
• увеличение селезенки не характерно для неосложненного течения, но может иногда отмечаться во внекризовом состоянии в связи с тромбозом селезеночной вены или системы портальной вены. Кроме того, спленомегалия может быть связана с развитием гемосидероза-
• синдром миокардиодистрофии, проявляющийся одышкой и сердцебиением, глухостью сердечных тонов, аритмиями, небольшим расширением левой границы сердца, изменениями ЭКГ (снижение амплитуды зубца Т в нескольких отведениях)-
• частое развитие инфекционно-воспалительных процессов в связи с нарушением фагоцитарной функции лейкоцитов.
Течение болезни Маркиафавы-Микели различное у разных больных. Наиболее характерно кризовое течение заболевания, вне кризов состояние удовлетворительное. Может наблюдаться вариант заболевания, когда гемолитические кризы следуют один за другим очень часто и развивается достаточно выраженная анемия. У некоторых больных развивается вариант заболевания, характеризующийся частыми гемолитическими кризами с тяжелым общим состоянием, однако в последующем кризы наступают все реже и реже. Возможно и очень тяжелое течение болезни с летальным исходом вследствие церебрального или коронарного тромбоза, острой почечной недостаточности.
И. А. Кассирский отмечает, что наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относительно благоприятно - длительностью до 32 лет, имеются даже единичные случаи выздоровления.
Диагностические критерии пароксизмальной ночной гемоглобинурии:
• Синдром гемолитической анемии с ретикулоцитозом, небольшой неконъюгированной гипербилирубинемией без увеличения селезенки (в редких случаях бывает увеличение селезенки в связи с тромбозом в системе селезеночной и портальной вен).
• Гемолитические кризы с болями в животе и поясничной области с выделением мочи черного цвета, преимущественно ночью.
• Гемоглобинурия и гемосидеринурия (гемоглобинурия наблюдается во время кризов, гемосидеринурия — постоянно).
• Повышенное содержание в крови свободного гемоглобина, особенно во время сна.
• Венозные тромбозы.
• Синдром панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) в сочетании с гемолизом при сохраненной клеточности или гиперплазии костного мозга (характерна гиперплазия красного кроветворного ростка, однако при тяжелом течении возможна гипоплазия костного мозга).
• Положительные кислотный тест Хема и сахарозная проба Гартмана
Кислотная проба Хема основана на повышенной чувствительности эритроцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией к кислой среде. Проба заключается в том, что к сыворотке донора, сопоставимой с сывороткой больного по АВО-системе антигенов, добавляют 0,2 нормальный раствор НС1 (соотношение сыворотки и кислоты 9:1). Далее десять объемов подкисленной сыворотки смешивают с одним объемом 50% суспензии отмытых эритроцитов. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии наступает гемолиз эритроцитов, в то время как нормальные эритроциты в этих же условиях не гемолизируются.
Сахарозная проба Гартмана основана на повышенной чувствительности эритроцитов больного пароксизмальной ночной гемоглобинурией к комплементу в присутствии сахарозы. К эритроцитам больного добавляют свежую сыворотку донора, идентичную по группе крови больного и раствор сахарозы в кислом буфере. Эритроциты больного гемолизируются.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
