Патогенез.
Основной патогенетический механизм развития гемолитической болезни новорожденного – повреждающее действие непрямого (неконъюгированного) билирубина. У матери обнаруживаются антитела к эритроцитам плода, которые проникают через плаценту и соединяются с эритроцитами плода и вызывают их гемолиз. При наличии сенсибилизации матери они свободно проникают через плаценту, в то время как при первой беременности этого не происходит. Необходимо отметить, что при первой беременности сенсибилизация происходит чаще всего в родах.Частота дородовой первичной изоиммунизации в течении первой резус – несовместимой беременности, доношенной до срока родов, не превышает 1% до момента начала родов. Изоиммунизация после родов колеблется от 10 до 15%. Если иммунный ответ проявится во время беременности или после родов у Rh (-) – матери, беременной Rh (+) плодом, то начальной реакцией ее организма будет выработка анти - Rh Ig M с молекулярной массой, не позволяющей им проникать через плаценту. Вслед за этим происходит синтез анти – Rh Ig G – антител, которые способны проникать через плаценту и прилапать к эритроцитам плода, что приводит к ускорению их разрушения в ретикулярной системе. Время между причиной иммунизации и первичным иммунным ответом – несколько недель (не менее 2 недель). Если произошла изоиммунизация, то при последующей беременности в организме матери образуется большее количество антител (вторичный иммунный ответ).
Эритроциты плода регулярно обнаруживаются в кровотоке матери начиная с 16 – 18 недель, но наиболее выраженная трансплацентарная трансфузия происходит во время родов (до 3 – 4 недель). Во время беременности из – за малого количества эритроцитов плода и активных иммуносупрессивных механизмов у матери иммунный ответ угнетен, но после рождения ребенка и в связи с проникновением большого числа эритроцитов ребенка в кровоток матери во время родов и снятия иммуносупрессивных механизмов – активный синтез Rh – антител. Именно поэтому введение энзогенных Rh – антител (анти D – Ig) в течении 24 – 48 часов после родов или абортов (D – антиген появляется у эмбриона в 5 – 6 недель) – эффективный метод уменьшения сенсибилизации.
Избыточный гемолиз эритроцитов происходит в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, при тяжелых формах – внутрисосудисто (Ig G повреждает мембрану эритроцитов, приводя к увеличению ее проницаемости и нарушению обмена веществ внури эритроцита). Эти измененные эритроциты захватываются макрофагами и гибнут. Образующееся большее количество неконъюгированного билирубина не может быть выведено печенью, что приводит к развитию гипербилирубинемии.
Если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела проникают к плоду длительно и активно в течении беременности – до начала родовой деятельности – развивается мацерация плода или отечная форма гемолитической болезни плода. В большинстве случаев плацента предотвращает проникновение аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются и материнские изоантитела проникают к плоду – развивается желтушная форма гемолитической болезни новорожденного.
Особо необходимо отметить, что в период внутриутробного развития гемолитическая болезнь не сопровождается возникновением ядерной желтухи у плода (билирубин выводится в кровоток матери).
Развитию гемолитической болезни плода способствует снижение конъюгационной способности печени, увеличение активности ? – глюкуронидазы в кишечнике ребенка (способствует превращению прямого билирубина в непрямой).
Часть непрямого билирубина присоединяет 2 атома водорода, действуя как кислото – токсический билирубин. Механизм повреждения – аутофагоцитоз (особенно если попадает в ядра ЦНС, то он разрушает их, процесс необратим).
Некоторые состояния новорожденного усиливают токсичность билирубина:
- гипоксия-
- родовая травма-
- недоношенность-
- прием оксацилина, сульфаниламидов, противовоспалительных средств, гормонов-
- гипогликемия-
- внутриутробные инфекции.
Патогенетическое значение указанных факторов заключается в увеличении проницаемости сосудов и гемотоэнцефалического барьера.
Считается, что если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. В большинстве же случаев плацента предотвращает проникновение аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают к плоду, что и обуславливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении, появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать к ребенку с молоком матери, что и увеличивает тяжесть ГБН.
Состояние внутриутробного плода обуслолено уровнем фетального гемоглобина плода, так как билирубин бістро выводится через плаценту из организма плода и разрушается в печени матери.
Хотя гипербилирубинемия с НБ приводит к поражению самых разных органов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга, называемое по предложению Г.Шморля, «ядерная желтуха». Возникновение ядерной желтухи зависит от уровня НБ в крови: так, при НБ в сыворотке крови 428-496 мкмоль/л она развивается у 30% доношенных детей, а при 518-684 мкмоль/л – у 70%. Однако билирубиновая энцефалопатия может возникнуть и при гораздо меньшем уровне НБ в крови, например, у недоношенных со сроком гестации менее 28 недель, даже при гипербилирубинемии 171-205 мкмоль/л. Таким образом, не только уровень НБ крови определяет риск поражения мозга.
Уровень свободного НБ в крови невелик. Большее же количество НБ связано с альбумином, но эта связь непрочная. В мозге НБ теряет связь с альбумином и под влиянием кислой внутриклеточной рН образует агрегаты, обусловливающие поражение нейронов.
Образующееся большое количество непрямого билирубина (НБ), поступающего в кровь, не может быть выведено печенью и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит непрямой билирубин, то у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи.
Рисунок 20 – Схема патогенеза гемолитической болезни новорожденного
Появление и усиление желтухи при гемолитической болезни связано с увеличением в крови новорожденного содержания непрямого билирубина. Появление и нарастание прямого билирубина связано с тем, что на определенном этапе печень становится неспособной переводить непрямой билирубин в прямой (переработка продуктов распада эритроцитов оказывается для нее большой нагрузкой). В связи с этим наблюдается быстрое накопление непрямого билирубина. Последний обладает токсическими свойствами и не выводится почками. Токсичность его проявляется в нарушении тканевого метаболизма за счет выключения дыхательных ферментов и процессов фосфорилирования. В результате перегрузки печени железом, билирубиновыми пигментами и развивающегося фиброза нарушается ее функция, особенно синтез белков, что, ведет к гипопротеинемии и к усилению проницаемости сосудов. Возникающая сердечная недостаточность и увеличенная печень приводят к застою в большом круге кровообращения, к выпотеванию жидкости в ткани и полости – развивается анасарка. Нарушение функции печени ведет к гемодинамическим расстройствам и развитию универсального отека у плода.
Отличия гемолитической болезни при конфликте по АВО – системе:
- меньшая тяжесть клинического течения-
- отсутствие отечной формы-
- позднее появление желтухи (к концу 1 – х – началу 2 – х суток)-
- умеренная гипербилирубинемия, ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов-
- менее выраженная гепатоспленомегалия.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
