Лептин

Видео: Энергетический баланс, гормон лептин или что еще нужно знать кроме подсчета калорий

Еще в 1953 г. G.С. Kennedy высказал предположение, что жировая ткань, представляющая собой депо для сохранения энергетического материала, является также эндокринной железой, гормоны которой регулируют объем и массу тела. Это послужило основой для создания "липостатической" теории регуляции количества жировой ткани в организме. Лишь через 40 лет многочисленные исследования, проведенные с целью идентификации гормона, секретируемого в жировой ткани и принимающего участие в регуляции аппетита и поддержании количества жира в организме, завершились блестящей работой группы сотрудников из лаборатории, руководимой J.М. Friedman, которые доказали наличие гена ожирения (ob gene), а продукт деятельности этого гена был назван лептином (от греч. leptos - тощий, худой).

Ген лептина человека локализуется на 7q31.3 хромосоме- он состоит из 3 экзонов и 2 интронов и кодируется 4,5 kb мРНК. Экспрессия гена лептина, как считали до последнего времени, наблюдается исключительно в белой жировой ткани. мРНК лептина содержит 167 аминокислот, включая сигнальный пептид,- состоящий из 21 аминокислотного остатка. Секретируемый в жировой ткани лептин поступает в кровообращение в виде импульсов, и наибольшее его содержание в крови наблюдается в ночное время. Изучая околосуточный и циркадный ритмы секреции лептина, было установлено, что уровень лептина в плазме крови подвержен значительным колебаниям в течение суток и наибольшая ритмичность пиков его повышения приходится на 22.00-3.00. У худых лиц амплитуда периодичности секреции лептина больше, чем у лиц с избыточной массой тела. Количество импульсов составило 3,6±0,3 в сутки- обычно они выявлялись через 2-3 ч после приема пищи. Установлена отрицательная корреляционная связь частоты пульсовой секреции с общим количеством жира и инсулинемией. Более того, выявлена зависимость среднесуточной концентрации лептина (уровень лептина определяли каждые 20 мин у 24 женщин, находившихся в периоде пре-менопаузы: у 16 с ожирением и 8 с нормальной массой тела) от количества подкожной жировой клетчатки, тогда как количество висцерального (абдоминального) жира не влияло на содержание лептина в сыворотке крови. Кроме того, все характеристики секреторного профиля лептина не различались у женщин с верхним или нижним типом отложения подкожной жировой клетчатки, за исключением более высокой секреторной амплитуды у женщин с нижним типом ожирения.

Часть лептина находится в крови в связанном состоянии, соединившись с белками, причем уровень свободного лептина в кровообращении повышается с увеличением степени ожирения. У женщин содержание лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин. По мнению современных авторов, эти различия отражают резистентность к липостатическому действию лептина и могут быть обусловлены соответствующим содержанием половых гормонов (тестостерон в большей степени, чем эстрогены, снижает секрецию лептина). Показано, что после приема пищи секреция лептина повышается, а при голодании его уровень в сыворотке крови и экспрессия гена лептина в жировой ткани снижаются.

За период, прошедший после открытия гена ожирения, опубликовано более 800 работ, посвященных изучению роли этого гормона в норме и при патологии. К.R. Segal и соавт. (1996) первыми установили, что при гиперинсулинемии, сочетающейся с инсулиновой резистентностью, уровень лептина в сыворотке крови худых мужчин повышен. Однако при других состояниях (хронический пародонтит, сахарный диабет 2 типа, синдром поликистозных яичников), также сочетающихся с гиперинсулинемией и инсулиновой резистентностью, эти взаимоотношения отличаются от описанных выше.

Глюкокортикоиды в высоких дозах (0,75 мг 2 раза в день в течение 2 дней) почти на 70% увеличивают экспрессию гена лептина in vitro и in vivo. При этом увеличение содержания лептина в сыворотке крови на 80% сочеталось с повышением уровня инсулина на 83%. Концентрация лептина в сыворотке крови при болезни Иценко-Кушинга была повышена - 35,6±3,4 нг/мл (норма 9,2±1,9 нг/мл) и не изменялась в течение 10 дней после успешной трансфеноидальной гипофизэктомии и снижения уровня кортизола в крови, что, по мнению авторов, связано с висцеральным ожирением, наблюдавшимся у этих больных. Хронический пародонтит также сопровождается стрессорной реакцией (повышеннй уровень глюкокортикоидов).

Лептин, по-видимому, относится к "генами экономии" (thrifty genes). Если рассматривать его роль в эволюционном аспекте, то, вероятно, в то время, когда наши предки питались нерегулярно и постоянно наблюдались большие промежутки между приемами пищи, необходимой для восполнения энергии в организме (удачная охота на дикого зверя, успешная рыбалка), роль лептина заключалась в эффективном сохранении энергии в тот период, когда пища была недоступна и для выживания требовались большие запасы энергии. Рассматривая обмен веществ при сахарном диабете, J.Neel (1962) охарактеризовал это состояние, как обусловленное "генами экономии". Он предложил концепцию, в соответствии с которой нужен "быстрый триггер инсулина", который регулирует процесс, необходимый для сохранения энергии при достаточном количестве пищи. Такие запасы энергии в виде жировых депо обеспечивают длительное выживание организма в неблагоприятных условиях, сочетающихся с голоданием. Такой вид инсулиновой секреции, по мнению J.Neel, должен приводить к инсулиновой резистентности, которая в дальнейшем способствует развитию диабета при условии постоянного наличия достаточного количества пищи.

Как считает J.S. Flier (1998), концепция "генов экономии" имеет непосредственное отношение к лептину. Действительно, уровень лептина в крови снижается при ограничении потребления пищи или истощении жировых депо. Функция лептина, вероятно, заключается в своевременном "оповещении" ЦНС об опасности голодания и смерти и своевременном включении при этом механизмов, препятствующих развитию состояний, угрожающих жизни, т. е. снижение секреции лептина в таких ситуациях. Голодание любого вида сопровождается снижением плодовитости, угнетением основного обмена и секреции гормонов щитовидной железы, увеличением конверсии тироксина в реверсивный, или обратный, трийодтиронин, лишенный биологической активности, и умеренным активированием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что обеспечивает выживание организма. В таких ситуациях наблюдается уменьшение секреции лептина, что свидетельствует об адаптивной роли лептина в организме, т. е. при недостатке энергии в организме его секреция уменьшается, а при переедании и ожирении - увеличивается. Таким образом, физиологическая функция лептина заключается, вероятнее всего, в предупреждении развития ожирения при избыточном поступлении пищи в организм. Уменьшение секреции лептина при голодании является своего рода сигналом для увеличения поглощения энергии.

Полагают, что физиологическая роль лептина заключается в поддержании необходимой обратной связи, с помощью которой ЦНС получает информацию о состоянии энергетических запасов в организме, что необходимо для точного контроля энергетического баланса в течение более длительного периода. Хотя лептин и не является классическим "фактором, вызывающим чувство сытости", большинство исследователей считают, что лептин принимает участие в регуляции аппетита. К настоящему времени имеются лишь единичные сообщения о том, что ожирение высокой степени сочетается со снижением секреции лептина. К этому следует также добавить сообщение о тяжелой наследственной форме ожирения у 2 гомозигот, при обследовании которых выявлено значительное уменьшение содержания лептина в сыворотке крови. Однако Е. Ravussin и соавт. (1997) показали, что относительная гиполептинемия у индейцев из племени Пима предшествует развитию у них ожирения. Это позволяет предположить, что снижение секреции лептина имеет значение в патогенезе ожирения, которое в дальнейшем способствует нарушению у них углеводного обмена вплоть до развития сахарного диабета. Большинство же исследователей отмечают, что уровень лептина в плазме крови как у детей, так и у взрослых повышается соответственно массе тела. Это свидетельствует о том, что у человека ожирение сочетается не с гиполептинемией, а с резистентностью к лептину.

У больных с ожирением выявляют уменьшение отношения уровня лептина в цереброспинальной жидкости к его содержанию в сыворотке крови. Известно, что ожирение сочетается с умеренным повышением уровня кортизола в сыворотке крови, который как контррегулярный гормон способствует развитию резистентности к лептину. Однако не исключено, что резистентность к лептину может быть обусловлена уменьшением образования белка, связывающего лептин в сыворотке крови, а также нарушением как рецептора к лептину, так и процесса трансдукции или передачи пострецепторного сигнала. При голодании снижение уровней лептина и инсулина стимулирует экспрессию гена NPY, который совместно с кортиколиберином, гонадолиберином, тиролиберином, а возможно, и соматолиберином, осуществляет адаптацию организма к этим условиям. По мнению авторов, гиперлептинемия может быть обусловлена гиперинсулинемией или инсулиновой резистентностью, которая, вероятно, является причиной увеличения содержания инсулина и лептина в плазме крови. Иными словами, снижение чувствительности к инсулину ведет к повышению уровня инсулина, что в свою очередь увеличивает содержание лептина посредством пониженной регуляции количества рецепторов к лептину в гипоталамусе. Несомненна и определенная роль лептина в патогенезе инсулиновой резистентности. Так, у животных (мыши линии ob/ob) инсулиновая резистентность повышается при введении лептина.

Участие лептина в регуляции иммунных реакций определяется его непосредственным влиянием на клетки иммунной системы, которые экспрессируют специфические гормональные рецепторы (Ob-R). Анализ литературы убедительно показывает, что лептин является провоспалительным гормоном, который способствует преобладанию клеточно-опосредованных иммунных реакций, вследствие усиления продукции цитокинов Th1-типа (Тh1).

Моноциты являются ведущими эффекторами клеточно-опосредованных иммунных реакций и неспецифической резистентности организма. Их вклад в процессы иммунного реагирования определяется поглощением, деструкцией патогена и презентацией его антигенных детерминант, а также продукцией ряда биологически активных соединений, в том числе и цитокинов, модулирующих направленность развития иммунного ответа по Тh1-типу. Известно, что среди лейкоцитов мононуклеарные фагоциты имеют высокий уровень экспрессии молекул Ob-R, количество которых возрастает при активации клеток.

Нейтрофилы наряду с моноцитами играют ведущую роль в развитии неспецифических защитных реакций организма. Обладая высокой реактивностью, нейтрофилы первыми мигрируют в очаг поражения и определяют пусковые механизмы развития воспаления, а также принимают активное участие в деструкции и элиминации патогена. Исследования последних лет показали, что нейтрофилы экспрессируют короткую форму Ob-R.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!