Резистентность к инсулину

Видео: Почему нет прогресса?! ИНСУЛИН - Гликемический Индекс и Гликемическая Нагрузка

Ожирение, особенно центральное или абдоминальное, индуцируемое воспалительным ответом является основным фактором в развитии и поддержании резистентности к инсулину (ИР). Последняя ведет к повышению в жировой ткани скорости липолиза и высвобождения свободных жирных кислот (СЖК). Изучая взаимосвязь обмена глюкозы с циклом жирных кислот на изолированном сердце крыс, P. Randle и соавт. предположили, что ИР проявляется как следствие окисления СЖК, приводя к инактивации митохондриальной пируватдегидрогеназы и снижению поглощения глюкозы. В скелетной мышце процессы поглощения глюкозы опосредуются глюкозными транспортерами, фосфорилированием глюкозо-6-фосфатгексокиназы с последующим образованием гликогена, процесс синтеза которого обусловлен гликогенсинтазой. При СД процесс образования гликогена из глюкозы понижен почти на 60%. Однако, как показали исследования последнего времени, лимитирующим процессом образования гликогена в мышце под влиянием стимуляции инсулином является функциональная активность ГЛЮТ-4. Повышение в плазме крови уровня СЖК сопровождается ингибированием транспорта глюкозы и снижением активности гексокиназы, что является следствием угнетения СЖК сигнальных путей инсулинового рецептора.

Биологическое действие инсулина в основном проявляется в печени, где происходит поглощение глюкозы и сохранение ее «про запас» в виде гликогена, что сопровождается снижением скорости образования глюкозы печенью. Инсулин угнетает указанный процесс непосредственно путем комплексирования с рецепторами к инсулину, локализованными на гепатоцитах, что проявляется снижением как гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Одновременно инсулин оказывает опосредованное влияние - через угнетение скорости липолиза в жировой ткани, в которой энергия «про запас» складируется в виде триглицеридов. СЖК и различные адипокины (лептин, резистин, адипонектин и др.) высвобождаются из жировой ткани по мере необходимости. Как установлено СЖК регулируют секрецию инсулина из панкреатических ?-клеток посредством комплексирования с G-белковосвязанным рецептором. Однако у больных СД типа 2 скорость секреции инсулина в ответ на инфузию СЖК понижена на 30% по сравнению с таковой у практически здоровых людей.

Известно, что ИР при хронизации воспаления или СД типа 2 более выражена при абдоминальном или висцеральном типе ожирения. Оказалось, что указанные различия обусловлены неодинаковой экспрессией генов гормонов жировой ткани в абдоминальной и подкожной жировой клетчатке.

Жировая ткань является местом синтеза значительного количества гормонов и биологически активных пептидов, к которым относятся: лептин- пантофизин- резистин- ? фактор некроза опухолей (?ФНО), адипонектин- висфатин- внутриадипоцитные альтернативные белки (адипсин, С3, В)- внутриадипоцитный белок 30 kD (ACRP30)- белок, стимулирующий ацетилирование (ASP)- липопротеиновая липаза (LPL)- белок, переносящий эфиры холестерина- аполипопротеин Е (Apo E), белок, связывающий ретинол- сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)- ИЛ 6- ангиотензиноген- ингибитор 1-го типа активатора плазминогена (PAI1)- ?-трансформирующий фактор роста (TGF-?)- фактор роста гепатоцитов- инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF1)- монобутирин- белки 1, 2 и 3-го типов, разобщающие окислительное фосфорилирование, синтез индуцированного NO, который повышает уровень СЖК, ИР и гипертриглицеридемию, простациклин (PgI2)- белки острой фазы (гаптоглобин, ?1-кислый гликопротеин)- белки внеклеточного матрикса (коллаген 1, 3, 4 и 6-го типов)- фибронектин- остеонектин- ламинин- матриксные металлопротеиназы 2-го и 9-го типов, эстрогены (Р450-ароматаза- конвертирует андростендион в эстрон)- 17-?-гидроксистероидная оксидоредуктаза- аgouti сигнальный белок и другие, большинство из которых влияют на повышение ИР. Данные, представленные выше, показывают, что висцеральная или абдоминальная жировая клетчатка секретирует значительно больше гормонов, усиливающих ИР (резистин и др.), причем в висцеральной клетчатке снижается секреция гормонов (адипонектин), влияние которых заключается в снижении ИР и замедлении прогрессирования сосудистых осложнений СД.

Секреция лептина жировой тканью сопровождается повышением ИР, и этот эффект опосредуется непосредственным влиянием адренергической системы в периферических тканях. У экспериментальных мышей с недостаточностью лептина выявляли гипергликемию и гиперинсулинемию, а назначение им лептина сопровождалось обратимостью указанных изменений, происходивших на фоне неизменяющейся массы тела. Это свидетельствует о том, что лептин оказывает прямое влияние на состояние ИР, причем этот эффект не зависит от степени контроля массы тела.

Определенную роль в патогенезе ИР играет и ?ФНО, уровень которого в жировой ткани коррелирует с массой данной ткани и гиперинсулинемией у мышей. Если лептин и ?ФНО способствуют развитию ИР и их содержание в сыворотке крови и тканях прямо коррелирует со степенью выраженности ИР, то концентрация адипонектина в плазме крови находится в отрицательной корреляции с ИР, причем эти взаимоотношения имеют более четкую связь, что позволяет считать циркулирующий уровень адипонектина маркером ИР и риска развития ангиопатий.

Недавно установлено, что местные и системные проявления ИР — это следствие конститутивного активирования цитокинами жировой ткани ядерного фактора Nf-kB в сигнальных путях гепатоцитов, чему способствует селективная экспрессия IKK-? в гепатоцитах. Результатом становится генерация системной ИР посредством образования провоспалительных цитокинов, к которым относятся ?ФНО и ИЛ 6. Ожирение, как и СД типа 2, сопровождается повышением окислительного стресса в жировой ткани с ростом уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгатов и снижением активности ферментов антиоксидантной защиты в крови, к которым относятся супероксиддисмутаза и др.

При этом системный окислительный стресс определяется действием двух механизмов: 1) нарушением регуляции образования про- и антивоспалительных цитокинов с одновременным повышением уровня окислительных ферментов (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат, оксидазы) и 2) снижением активности системы антиоксидантной защиты (ферменты супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза и др.) и повышением количества свободнорадикальных соединений. Цитокины жировой ткани совместно с повышенным уровнем свободных радикалов генерируют периферическую ИР, которая, в свою очередь, способствует гипергликемии. Последняя также приводит к усилению окислительного стресса, запуская «порочный круг», результатом чего становится дальнейшее повышение как самого окислительного стресса, так и выраженности ИР.

Полученные нами в многочисленных исследованиях данные подтвердили положение о влиянии воспаления на метаболизм ЛП плазмы с развитием проатерогенных нарушений его профиля, определяемых параметрами триглицеридов и ЛПОНП.

Эти изменения определялись наличием, по меньшей мере, трех путей влияния медиаторов воспаления на метаболизм липидов и ЛП. Прежде всего, это увеличение синтеза ЛПОНП в печени. Важнейшими его механизмами являются прямое активирующее действие медиаторов воспаления на синтез холестерола и апо-В в гепатоцитах, а также увеличение притока к ним свободных жировых клеток (СЖК) из жировой ткани, связанное с развитием инсулинорезистентности адипоцитов под действием медиаторов воспаления (ФНО, ИЛ-6) и последующей активацией в них липолиза. Помимо этого, цитокины оказывают угнетающее влияние на липопротеинлипазу (ЛПЛ), резко замедляют гидролиз триглицеридов в ЛПОНП и их элиминацию, что сопровождается увеличением содержания в крови ЛП и концентрации в них ТГ. Третий фактор определяется ускоренным клиренсом отдельных классов ЛП из крови, так как изменения обмена ЛП при воспалении являются не только его следствием, но и имеют определенную защитную физиологическую направленность. Прежде всего, циркулирующие ЛП, главным образом – ЛПВП и значительно меньше – ЛПНП, имеют большое значение в детоксикации эндотоксина ЛПС, которые связывают его на своей поверхности и захватываются затем макрофагами через рецептор ЛПС. Уменьшение содержания ХС в крови играет в этих условиях отрицательную роль, так как делает организм более уязвимым по отношению к действию ЛПС, и у экспериментальных животных, у которых до инфицирования воспроизводилась гиполипидемия, летальность, вызываемая ЛПС, значительно возрастала. Однако ЛПВП в большей степени элиминируются из крови, чем ЛПНП и, особенно, ЛПОНП, что влияет на появление проатерогенного профиля ЛП крови.

Связывание ЛПС с отдельными классами ЛП зависит от их фосфолипидного состава. Наиболее интенсивно ЛПС связывается с ЛПВП, и потому их уровень в крови быстро снижается. Менее интенсивно ЛПС связываются с фракциями ЛПНП и ЛПОНП- образовавшийся комплекс удаляется из крови гепатоцитами и экскретируется в желчь. Поэтому наблюдаемая при тяжелых инфекциях гипохолестеринемия является отражением интенсивного удаления ЛПВП и ЛПНП из крови. Так как фракции ЛПОНП и хиломикроны (ХМ) меньше связывают ЛПС, то уровень ТГ при этом остается высоким.

Наличие этих разнонаправленных путей влияния и объясняет достаточно пеструю картину изменений содержания в крови общего ХС, ХС ЛПНП, которая может определяться динамикой воспаления, фазой его развития. Поэтому в одних исследованиях установлено наличие ГХЕ при воспалении, тогда как в других отмечено уменьшенное содержание ХС в крови, хотя повышение уровня ТГ и апо-В – содержащих ЛП, а также снижение ХС ЛПВП практически во многих исследованиях было закономерным.

В то же время, только количественные изменения содержания отдельных классов ЛП крови еще не являются фактором атерогенеза. В соответствии с современными представлениями, определяющим моментом в инициации и прогрессировании атеросклероза является пероксидация ЛПНП и появление их модифицированных форм. Эта гипотеза сформулирована более 20 лет назад, когда было показано, что инкубация макрофагов только с окисленными, но не с нативными ЛПНП приводит к образованию пенистых клеток, а ЛП, экстрагированные из атеросклеротических поражений, имеют все признаки окисленных ЛПНП. В то же время, образование окисленных ЛП и их появление в циркуляции может быть одним из следствий активации воспаления.

Одним из механизмов, посредством которого воспаление оказывает проатерогенное действие, является снижение чувствительности адипоцитов к инсулину при действии медиаторов воспаления. В результате активируется липолиз в жировой ткани, возрастает концентрация СЖК в крови, приводя к развитию как периферической инсулинорезистентности, так и диспипидемии. Этот процесс потенцируется прямым угнетающим действием медиаторов воспаления на ферменты, принимающие участие в обмене липидов и ЛП, – липопротеиновую липазу, ацилхолинацилтрансферазу и потенцирующим – на печеночную липазу. Важнейшей особенностью нарушений метаболизма ЛП в этих условиях является возрастание содержания в плазме крови ЛПОНП, ЛППП и мелких плотных частиц ЛПНП, снижения – ЛПВП при отсутствии изменений уровня общего ХС и ХС ЛПНП.

Каким же образом измененный метаболизм липидов может участвовать в развитии атеросклероза или других поражений воспалительной природы (к примеру, как в нашем случае поражения тканей пародонта). Рецепторы функциональных фагоцитов не могут взаимодействовать с нативными макромолекулами белка- для их распознавания и связывания с рецепторами моноцитов и макрофагов, белковые макромолекулы должны иметь патологические эпитопы (участки молекулы), т.е. белки необходимо предварительно модифицировать, точнее, физиологически денатурировать. Модифицируют апоВ-100 с формированием м-ЛПНП все те же активированные нейтрофилы. В реакции, именуемой «респираторный взрыв», нейтрофилы продуцируют активные радикалы, которые модифицируют апоВ-100 путем перекисного окисления. Одновременно с апо-В-100, окислению подвергаются и эссенциальные ЖК.

Далее отдельные факторы системы комплемента «распознают» патологические эпитопы в апо-В-100 и способствуют формированию лиганда, с которым взаимодействуют скевенджер-рецепторы фагоцитов. Далее моноциты и макрофаги путем скевенждер эндоцитоза, поглощают м-ЛПНП, воспринимая их как денатурированные макромолекулы белка.

Усиление продукции нейтрофилами активных радикалов является их функцией- оно происходит в ответ на действие гуморальных факторов (интерлейкины), которые синтезируют пораженные клетки. Поэтому активность перекисного окисления in vivo определяет функциональное состояние нейтрофилов, количество образованных ими активных радикалов, но не количество в ЛПНП эссенциальных жирных кислот.

Функциональная активность нейтрофилов, перекисное окисление и активность формирования ими м-ЛПНП определяют и последующее поглощения м-ЛПНП макрофагами. Возможно, что быстрая элиминации м-ЛПНП из крови (высокий иммунный статус) является причиной невысокого (нормального) уровня в крови ХС и ХС-ЛПНП у пациентов с активным атеросклеротическим поражением коронарных артерий и яркой клинической картиной ИБС. С другой стороны, низкая активность нейтрофилов, вялое формирование м-ЛПНП и фагоцитоз (состояние приобретенного иммунодефицита) могут быть причиной высокого уровня ХС и ХС-ЛПНП в крови больных при не столь четко выраженной клинической картине коронарного атеросклероза.

При атерогенном профиле метаболизма уместно обратить внимание на ИЛ-4. Подавляя функцию макрофагов и секрецию ими ИЛ-1, ФНО-? и ИЛ-6, этот фактор оказывает противовоспалительное действие. В то же время он повышает цитокинетическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выработку колониестимулирующих факторов. ИЛ-10, который продуцируется активированными лимфоцитами, макрофагами и тучными клетками, является одним из основных ингибиторов синтеза провоспалительных цитокинов, а также подавляет активность макрофагов. ИЛ-10 подавляет стимуляцию эндотелия модифицированными липопротеинами и высвобождение металлопротеиназ из макрофагов, а также стимулирует синтез тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 моноцитами<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!