Туберкулез

Томас М. Дэниэл (Thomas M. Daniel)



Определение. Туберкулез — хроническая бактериальная инфекция, вызываемая Mycobacterium tuberculosis и характеризующаяся образованием гранулем в пораженных тканях и выраженной клеточно-опосредованной гиперчувствительностью. Болезнь, как правило, локализуется в легких, однако в процесс могут вовлекаться и другие органы. При отсутствии эффективного лечения обычно наблюдается постепенное хроническое прогрессирование болезни, которое в большинстве случаев приводит к смертельному исходу.

Этиология. Mycobacterium tuberculosis, микобактерия туберкулеза, — представитель рода Mycobacterium, в состав которого входят более 30 хорошо изученных и много неклассифицированных видов микобактерий. М. tuberculosis наряду с близкородственным видом М. bovis вызывает туберкулез. М. leprae — этиологический агент проказы (гл. 120) и ряд других видов микобактерий вызывают менее распространенные заболевания человека (гл. 121). Большинство микобактерий непатогенны для человека, и многие из них обнаруживаются в окружающей среде.

Микобактерий различаются по составу поверхностных липидов, обусловливающих кислотоустойчивость. Это означает, что указанные микроорганизмы после окраски не могут быть обесцвечены кислым спиртом. Благодаря наличию этих липидов окраску необходимо проводить при нагревании или с использованием детергентов.

Для того чтобы понять патогенез туберкулеза, необходимо знать, что М. tuberculosis содержит много иммунореактивных субстанций. Поверхностные липиды микобактерий и водорастворимые компоненты пептидогликана клеточной стенки являются важными адъювантами, способными оказывать влияние на течение процесса путем непосредственного первичного воздействия на макрофаги организма хозяина. Возбудитель переживает во внутриклеточной среде макрофагов, и этому внутриклеточному персистированию могут способствовать липиды клеточной стенки, подавляющие фагосомально-лизосомальное расплавление. Микобактерий обладают целым рядом белковых и полисахаридных антигенов, часть из которых являются, вероятно, видоспецифическими, тогда как другие явно проявляют свою антигенность значительно шире — в пределах рода. Туберкулезная инфекция проявляется в представлении антигенов макроорганизму в присутствии адъювантов. Для туберкулеза характерна клеточно-опосредованная гиперчувствительность, которая является важной детерминантой патогенеза болезни.

Эпидемиология. Почти не вызывает сомнения то, что туберкулез был широко распространен в древности. Болезнь была описана европейскими врачами и писателями XVIII и XIX веков. Согласно ранним данным, туберкулезом были вызваны от 25 до 30% всех смертей среди городского населения Европы. Сегодня туберкулез быстро исчезает в Европе и Северной Америке, но в остальных странах мира он продолжает оставаться важной причиной гибели людей.

В 1984 г. в США было зарегистрировано 22 255 случаев заболевания туберкулезом, заболеваемость составила 9,4 на 100000 населения в год. В последние годы этот показатель снижался ежегодно на 5—6%. В 1982 г. в США умерли от туберкулеза 1807 человек. Установлено, что положительные реакции на туберкулин отмечаются у 10000000 американцев, тогда как среди детей положительно реагируют на туберкулин менее 1%. В Северной Америке туберкулез является болезнью пожилых горожан с низким уровнем жизни, а также представителей различных национальных меньшинств. Во всех возрастных группах заболеваемость туберкулезом среди лиц негроидной популяции в 2 раза выше, чем среди представителей европеоидной популяции. Среди иммигрантов из Испании, Гаити и юго-восточной Азии показатели заболеваемости туберкулезом соответствуют таковым в странах, откуда они прибыли, а подверженность болезни лиц более молодого возраста отражает уровень ее в этих странах. В США туберкулез все чаще проявляется в виде микроэпидемий, нередко ограниченных пределами одной семьи.

В настоящее время туберкулез в США стал болезнью пожилых. Он часто выявляется в домах для престарелых. Хотя заражение может происходить в любом возрасте, большинство заболеваний у лиц пожилого возраста развивается как результат заражения, имевшего место много лет назад. Пожилые люди сегодняшнего дня были детьми в тот период, когда заражение туберкулезом происходило гораздо чаще. У многих из тех, кто был тогда инфицирован туберкулезом, заболевание развилось в раннем зрелом возрасте. Некоторые (особенно мужчины) в момент заражения не заболели, и только в пожилом возрасте у них развилось заболевание. Однако наряду с этим отмечается увеличение числа пожилых людей, не инфицированных туберкулезом. В связи с этим описана новая внутрибольничная инфекция, составляющая важную проблему в домах-интернатах для престарелых.

Во всем мире заболеваемость туберкулезом снижается, но это снижение происходит не так быстро, как рост народонаселения планеты, поэтому число новых случаев заболевания увеличивается и будет продолжать увеличиваться. Во многих странах мира распространение туберкулезно й инфекции снижается, однако снижение не везде является истинным. В некоторых странах число новых случаев заболевания туберкулезом составляет ежегодно примерно 400 на 100000 населения. В Северной Америке и в Европе нищета и туберкулез идут рядом рука об руку. В районах с высокой заболеваемостью туберкулезом он выявляется с одинаковой частотой среди сельского и городского населения. Эта болезнь поражает главным образом молодых людей. Примерное определение распространенности туберкулеза в мире показывает, что половина населения земного шара инфицирована микобактериями туберкулеза. В настоящее время зарегистрировано 30 млн больных активным туберкулезом, ежегодно выявляется 10 млн новых случаев заболевания, и каждый год 3 млн человек умирают от туберкулеза. По всей вероятности смертность от туберкулеза составляет 6% смертельных исходов от всех заболеваний в мире.

Перенос инфекции. Возбудитель туберкулеза передается от человека человеку аэрогенным путем. Хотя известны и были зарегистрированы и другие пути передачи инфекции, ни один из них не имеет большого значения. В секрете органов дыхания микобактерий туберкулеза располагаются внтури капелек жидкости, распространяющихся при кашле, чиханьи и пении. Маленькие капельки жидкости, содержащие микобактерий, испаряются на небольшом расстоянии от рта, и в результате этого бактерии длительное время остаются в воздухе во взвешенном состоянии. Заражение чувствительного макроорганизма происходит при вдыхании нескольких таких микобактерий. Число бактерий, выделяемых большинством зараженных лиц, невелико- как правило, для передачи инфекции требуется многомесячный контакт. Однако больные туберкулезом гортани, туберкулезом бронхов, со свежей трансбронхиальной формой распространения туберкулеза и распространенным кавернозным туберкулезом легких часто бывают высококонтагиозными. Степень инфекционности коррелирует с количеством микроорганизмов, выделяемых с мокротой, распространенностью поражения легких и частотой кашля. Микобактерий чувствительны к ультрафиолетовым лучам, и распространение инфекции редко происходит вне помещения в дневное время. Наиболее действенной мерой, позволяющей снизить степень инфицированности того или иного помещения, является адекватная вентиляция. Предметы домашнего обихода не играют важной роли в распространении туберкулеза. Большинство больных перестают быть источником инфекции в течение 2 нед с момента начала соответствующей химиотерапии благодаря снижению количества выделяемых ими возбудителей и прекращению кашля.

Передачу инфекции, вызываемой М. bovis, долгое время связывали с упо треблением зараженного коровьего молока. Однако в настоящее время во многих странах мира этот микроорганизм не считается причиной заболеваний человека.

Патогенез. Первоначальное внедрение возбудителя туберкулеза в легкие или другой орган ранее не инфицированного макроорганизма вызывает ответную острую неспецифическую воспалительную реакцию, которая редко носит выраженный характер или протекает бессимптомно. Для инфицирования достаточно попадания в организм не более одного —трех микроорганизмов, по воздухоносным путям достигающих непосредственно альвеол. Затем они захватываются макрофагами и переносятся в регионарные лимфатические узлы. Если распространение возбудителя не ограничивается уровнем регионарных лимфатических узлов, микобактерии туберкулеза проникают в кровоток и происходит их широкая диссеминация. Большинство очагов диссеминированного туберкулеза заживают так же, как и большинство первичных очагов в легких, хотя они остаются потенциальными источниками более поздней реактивации. Диссеминация инфекции может привести к развитию милиарного туберкулеза или туберкулезного менингита — тяжелых заболеваний с высокой смертностью, особенно у детей раннего возраста.

В течение 2—8 нед после первичного заражения, в период внутриклеточного размножения микобактерии, в организме зараженного хозяина развивается клеточно-опосредованная гиперчувствительность. В участки развития инфекции мигрируют иммунологически компетентные лимфоциты. Они вырабатывают хемотаксические факторы, интерлейкины и лимфокины. В ответ на это в участки развития инфекционного процесса внедряются моноциты, трансформирующиеся в макрофаги, а в последующем в специализированные гистиоцитарные клетки, которые организуются в гранулемы. Несмотря на усиление продукции лизоцима в макрофагах, микобактерии могут персистировать в этих клетках, но их дальнейшее размножение и распространение ограничено. Затем наступает заживление, часто с поздней кальцификацией гранулем, которые иногда (но не всегда) сохраняются в виде остаточного очага, видимого на рентгенограмме органов грудной полости. Комбинация кальцифицированного периферического очага в легких и кальцифицированного лимфатического узла в корнях легких известна как комплекс (очаг) Гона.

В Соединенных Штатах у 95% лиц первичные туберкулезные очаги подвергаются полному заживлению без видимого в дальнейшем развития заболевания. У другой части населения, получившей большую инфицирующую дозу, страдающей недостаточностью питания и других защитных факторов организма, течение процесса может быть менее благоприятным и полного заживления первичного очага инфекции не наблюдают. Голод и многие интеркуррентные заболевания неблагоприятно влияют на заживление и представляют угрозу стабильности заживших туберкулезных очагов.

Туберкулез, как клинически выраженное заболевание, развивается у той достаточно немногочисленной группы лиц, которые не в состоянии справиться с первичной инфекцией. У некоторых больных туберкулез развивается в течение нескольких недель с момента внедрения первичной инфекции. У большинства же возбудитель в течение многих лет сохраняется в дремлющем состоянии, прежде чем развитие фазы логарифмического размножения возбудителя не приведет к возникновению болезни. Среди многих параметров, определяющих течение туберкулеза, важным фактором считается возраст. У младенцев туберкулезная инфекция часто быстро прогрессирует и приводит к активному заболеванию, а риск развития диссеминированных форм туберкулеза, включая менингит и милиарный туберкулез, очень высок. У детей в возрасте от 1—2 лет до периода полового созревания первичные очаги туберкулезной инфекции, как правило, заживают, но большинство из них служат основой для развития туберкулеза в подростковом и более старшем возрасте. Лица, заразившиеся в зрелом возрасте, подвергаются наибольшему риску развития туберкулеза в течение приблизительно 3 лет с момента заражения. Туберкулез наиболее распространен среди молодых женщин, тогда как у мужчин он чаще обнаруживается в пожилом и старческом возрасте.

Иммунология. Иммунитет. Люди обладают естественным иммунитетом к туберкулезу, характеризующимся выраженными индивидуальными особенностями. Исследование близнецов показало, что туберкулез, по всей вероятности, чаще развивается у обоих членов монозиготной пары, чем у членов дизиготных пар или при других родственных взаимосвязях. Попытки найти корреляцию между чувствительностью к туберкулезу и фенотипом HLA дали противоречивые результаты. Хотя чувствительность к туберкулезу ассоциируется с расовой принадлежностью, доказательства этого во многом анекдотичны и неубедительны. Как указано выше, возраст служит важной детерминантой естественной резистентности к туберкулезу. Хотя нет специальных данных, касающихся взаимосвязи состояния питания и иммунитета против туберкулеза, совершенно ясно, что недостаточность питания (голодание) и туберкулез связаны вполне определенным образом.

Первичная туберкулезная инфекция сопровождается развитием приобретенного иммунитета. Заболевание, вызванное экзогенной реинфекцией, в Северной Америке и Европе встречается редко. Гораздо чаще его регистрируют среди слоев населения с высоким уровнем распространения туберкулеза, где велик риск повторного заражения. Полезно напомнить, что иммунитет в классическом понимании этого слова означает резистентность к инфекции, тогда как гиперчувствительность означает состояние поврежденной реактивности макроорганизма. В этом смысле иммунитет может явиться также результатом инфекции, вызванной другими видами микобактерии, либо результатом вакцинации бациллами Кальметта—Герена (BCG), либо результатом естественного заражения микобактериями, распространенными в окружающей среде. Исследования по изучению вакцины BCG на мышах показали существенные различия в интенсивности неспецифического иммунитета у разных генетических линий мышей. Например, BCG защищает животных от заражения листериями и сальмонеллами, которые не являются для мышей внутриклеточными патогенными возбудителями. Этот приобретенный неспецифический иммунитет можно рассматривать как отражение первичной активации макрофагов.

Антигеноспецифический иммунитет опосредуется Т-лимфоцитами и может адаптивно переноситься ими. Антигеноспецифический иммунитет находится в тесной взаимосвязи с гиперчувствительностью замедленного типа. Он может выступать в роли независимого фактора, однако считается, что наиболее эффективно функциональное проявление клеточной гиперчувствительности.

Туберкулиновая гиперчувствительность. Туберкулиновая чувствительность является антигеноспецифической по природе и развивается после первичной инфекции. Направлена она главным образом против белковых антигенов. Опосредуется Т-лимфоцитами через секрецию лимфокинов, которые воздействуют на моноциты.

Микобактериальные антигены явились предметом разносторонних иммунохимических исследований. Совершенно ясно, что не существует единого доминирующего антигена, а у зараженного или искусственно, сенсибилизированного макроорганизма развивается гиперчувствительность к множеству микебактериальных протеинов. Туберкулиновый очищенный протеиновый дериват (PPD) — антигенный препарат, наиболее часто используемый в клинической и эпидемиологической практике с целью выявления туберкулиновой гиперчувствительности — представляет неочищенную смесь в значительной степени денатурированных антигенов и плохо отражает характер естественных антигенов. Тем не менее применение PPD достаточно информативно.

Микобактерии богаты адъювантами. Демиколат трегалозы — основной адъювант хлороформенно-метаноловых липидных экстрактов, воска D и корд-фактора. Арабиногалактан клеточной стенки, соединенный с подлежащим пептидом, образует сильнодействующий водорастворимый адъювант. Малым, растворимым, но мощным адъювантом является мурамилдипептид, располагающийся в клеточной стенке между структурным полисахаридным арабиногалактаном и цитоплазматической мембраной. В случае развития инфекционного процесса в макроорганизме протеиновые антигены микобактерии всегда присутствуют в ассоциации с этим набором адъювантов. В исследованиях in vitro было показано, что очищенный арабиногалактан представляет собой сильнодействующий иммуносупрессивный агент.

Распознавание антигена сенсибилизированным макроорганизмом сопровождается переработкой его макрофагами и зависит от экспрессии макрофагами на своей поверхности антигеноспецифических эпитопов, связанных с Ia-антигеном, генным продуктом большого локуса гистосовместимости. Этот комплекс распознается специфическими Т-лимфоцитами. Для развития ответной реакции Т-лимфоцитов на представленный антиген необходимы также макрофагальный синтез и секреция интерлейкина-1.

Вслед за презентацией антигена происходит клональная экспансия Т-лимфоцитов. Развиваются специфические субклассы (субпопуляции) Т-лимфоцитов, обладающих антигеноспецифическими иммунорегуляторными функциями и модулирующих иммунный ответ. Эти функции связаны с поверхностной экспрессией лимфоцитарных антигенов, распознаваемых реагентами моноклональных антител. Реакция с моноклональным антителом ОКТ4 характерна для Т-лимфоцитов с функцией хелперов, а реакция с моноклональным антителом ОКТ8 — для супрессорных лимфоцитов.

Иммунореактивные лимфоциты секретируют медиаторы, способные вызывать активацию макрофагов. Последние выступают как основные эффекторные клетки туберкулиновой гиперчувствительности. Показано, что моноциты периферической крови больных туберкулезом обладают некоторыми свойствами, характерными для активированных макрофагов, включая повышенную активность в отношении гексозомонофосфата, повышенную способность к поверхностной адгезии, выраженность характерных мембранных структур и повышенную бактерицидную активность. Изучение на животных показало, что эти свойства являются Т-лимфоцитозависимыми. Активированные моноциты/макрофаги — это важные иммунорегуляторные клетки, несущие супрессорные функции.

Однако в ряде случаев при туберкулезе отмечается отклонение от этого состояния гиперчувствительности (такие отклонения распознаются у 15% больных с острыми формами процесса). Эти наблюдения послужили основой для предположения, что туберкулез может развиваться при наличии в организме иммунологического спектра, аналогичного таковому при проказе, но выраженного несколько слабее. При этом на одном полюсе оказываются больные с хроническим кавернозным процессом, относительно хроническим течением и ярко выраженной туберкулиновой гиперчувствительностью. А на другом — значительно реже выявляемые больные с кожной анергией, причем у некоторых из них отсутствуют сформированные гранулемы и все другие проявления клеточной гиперчувствительности, но в то же время обнаруживается панцитопения, распространенный диссеминированный процесс с прогрессирующим течением. Хотя наиболее известным проявлением туберкулиновой гиперчувствительности является замедленная кожная реакция на туберкулин (см. ниже), ее основным и наиболее важным выражением, по-видимому, служит гранулема, формирование которой — важный механизм, сдерживающий распространение инфекции. Исследования по изучению туберкулиновых антигенов, расположенных на поверхности бентонитовых или агарозных частиц, показали, что формирование гранулем в ответ на антиген, представленный определенным образом, обладает всеми характерными особенностями реакции иммунологической гиперчувствительности.

При туберкулезе легко выявляется опосредованная В-лимфоцитами продукция антител в ответ на протеиновые и полисахаридные антигены микобактерий. Однако нет доказательств, что эти антитела играют какую-либо роль в иммунитете, гиперчувствительности или в патогенезе туберкулеза.

Клинические проявления. Первичный туберкулез. Первичная туберкулезная инфекция обычно бессимптомна. В нижних или средних долях легких в типичных случаях развивается неспецифический пневмонит. Обычно наблюдается увеличение лимфатических узлов в корне легких, и у детей оно иногда выражено настолько сильно, что вызывает обструкцию бронхов. В районах с низким уровнем заболеваемости туберкулезом первичная инфекция в настоящее время часто наблюдается у взрослых людей. Она может непосредственно приводить к развитию клинически выраженного заболевания с характерными патологическими чертами реактивации. У этих больных часто наблюдаются такие сложные проявления заболевания, как субапикальные пневмонии.

Туберкулезная реактивация. Реактивация туберкулеза — хроническая изнурительная болезнь со значительно более выраженными проявлениями, чем респираторные симптомы у больных туберкулезом легких. Эта форма туберкулеза характеризуется исхуданием больных и небольшой лихорадкой. Многие больные жалуются на обильное потоотделение в ночное время, наблюдаемое несколько раз в неделю.

Туберкулез легких. Место излюбленной локализации туберкулеза легких — апикальные задние сегменты верхних долей и верхние сегменты нижних долей легких. Это обусловлено как положением, так и наиболее высокой внутри-альвеолярной концентрацией кислорода в большинстве расположенных в верхних частях участков легких. Тяжесть болезни варьирует от минимальной (инфильтраты, не вызывающие клинических проявлений болезни и едва различимые на рентгенограммах органов грудной полости) до выраженной (массивное вовлечение легких с обширной кавернизацией и изнуряющей органной и респираторной симптоматикой). При отсутствии эффективной терапии туберкулез легких приобретает хроническое и прогрессирующее течение. Часто наблюдаются периоды длительной стабилизации и удовлетворительного самочувствия, но у большинства больных эти состояния сменяются периодами прогрессирования болезни с вовлечением в процесс все больших участков легочной паренхимы.

В начале своего развития туберкулез легких протекает, как правило, без выраженных симптомов, и в течение некоторого времени больной может не замечать заболевания. Однако было бы ошибочно полагать, что это означает медленное прогрессирование болезни. На самом деле туберкулез легких обычно достигает полного развития в течение нескольких недель. Около 30% больных туберкулезом живут продолжительное время, страдая хронической формой заболевания, при которой отмечаются периоды относительного благополучия и хорошего самочувствия. Однако общая смертность при нелеченом туберкулезе легких приближается к 60%, а средняя продолжительность заболевания—около 2,5 лет.

По мере прогрессирования болезни патологические очаги в легких подвергаются центральному некрозу с признаками казеоза, получившего такое название вследствие того, что внешние массы некротизированной ткани напоминают творог и лишь частично подвергаются гидролизу в связи с отсутствием при туберкулезе того избытка протеолитических ферментов, который свойствен другим формам нагноения. В непосредственной близости от первичных очагов развиваются вторичные. Они легко распознаются на рентгенограммах и часто помогают в дифференциации туберкулеза от опухолей легких. Некротизированная ткань может выделяться через бронхи, приводя к образованию полостей на месте бывших узлов. Другие участки легких могут обсеменяться трансбронхиально с развитием в них экссудативных очагов. У некоторых больных туберкулезная пневмония распространяется на долю или сегмент легкого. Иногда трансбронхиальное распространение инфекции, сопровождающееся прорывом туберкулезного перибронхиального лимфатического узла в бронх, ведет к развитию туберкулезной пневмонии при отсутствии других явных признаков заболевания. В процессе прогрессирования туберкулеза легких утрачивается нормальная архитектура легочной паренхимы. Типичны фиброз, уменьшение объема и сжатие легкого. Однако эффективное лечение делает возможным восстановление с относительно незначительной деструкцией недавно пораженных участков легочной ткани.

Полости в легких могут сохраняться в течение довольно длительного времени, даже если эффективное лечение сопровождается явным улучшением состояния здоровья больного. При отсутствии же лечения персистирование каверн — явление обязательное. Каверны могут служить источником массивных кровохарканий, особенно в случае активного процесса. Аневризма Расмуссена представляет собой персистирующую терминальную легочную артерию, располагающуюся в такой полости- она может быть источником кровотечения. Важной причиной кровотечения из каверны можно считать аспергиллому, располагающуюся в хронической туберкулезной каверне- в таких случаях кровотечение развивается без персистирования туберкулезного процесса. Прорыв туберкулезной каверны в плевральную полость может привести к развитию туберкулезной эмпиемы и бронхоплеврального свища.

Основным симптомом поражения органов дыхания является хронический кашель. Часто наблюдается кровохарканье, характеризующееся наличием прожилок крови в мокроте. Массивные, угрожающие жизни кровохарканья наблюдаются редко.

Изменения, выявляемые у больных туберкулезом при физикальном обследо вании легких, обычно незначительны и могут иметь диагностическое значение только при выраженном заболевании. Для апикального поражения характерны хрипы, усиливающиеся или становящиеся слышимыми только после кашля. С прогрессированием кавернизации появляется амфорическое дыхание. Иногда над перешейком Кронига и над ключицами перкуторно выявляют притупление звука, отражающее наличие распространенного поражения верхушечных отделов легких.

Современная классификация туберкулеза в США основывается прежде всего на данных бактериологического исследования, что отражает значение степени заразности больного. Предварительно туберкулез легких классифицируется по выраженности заболевания на основании данных переднезадней рентгенограммы. Минимальными очагами считаются очаги без распада (некавернозные), суммарный размер которых не превышает протяженности одного легкого над вторым реберно-грудинным сочленением и остистым отростком IV или телом V позвонка. Болезнь считается умеренно выраженной, если суммарный размер очагов поражения не выходит за пределы одного легкого, а суммарный размер всех полостей распада не превышает 4 см. При большей распространенности поражения болезнь расценивается как далеко зашедшая.

Внелегочный туберкулез. Плеврит с выпотом. Плеврите выпотом развивается в тех случаях, когда микобактериями туберкулеза инфицируется плевральная полость. Как последствие первичной периферической инфекции, заражение плевральной полости может произойти при попадании в нее микроорганизмов, которые лимфогенным путем переносятся в плевру и отсюда через поверхность легкого к его корню. Развивается плевральный выпот, иногда массивный, обычно сопровождающийся выраженными плевральными болями. Развитие симптомов часто бывает внезапным. Наиболее часто (но не всегда) выпот бывает односторонним. Классически туберкулезный плеврит с выпотом развивается у лиц более молодого возраста при отсутствии туберкулеза легких. Однако в современной практике в Северной Америке эта форма болезни наблюдается у многих лиц в возрасте старше 35 лет и более чем у 30% больных туберкулезным плевритом одновременно выявляется туберкулез легких. Выпот по своей природе является экссудатом, и в качестве наиболее характерного свойства плевральной жидкости отмечают содержание в ней белка свыше 3 г/дл. В клеточном составе плевральной жидкости обычно (но не всегда) преобладают лимфоциты. Мезотелиальные клетки обнаруживаются редко. Пункционной биопсией париетальной плевры выявляют гранулемы, что подтверждает диагноз туберкулезного плеврита, а иногда вследствие того, что эта форма туберкулеза особенно часто приводит к нарушениям иммунорегуляции или болезнь проявляется раньше, чем развивается туберкулиновая реактивность, кожные туберкулиновые пробы отрицательны у 30% больных. Нелеченый туберкулезный плеврит обычно стихает самопроизвольно, но примерно в 60% случаев в течение 5 последующих лет у больного развивается активный туберкулез легких. Эффективность химиотерапии достаточно высокая. В процессе лечения нет необходимости добиваться полного рассасывания плеврального выпота. Необходимость в хирургической декортикации возникает редко.

Бронхоплевральный свищ и туберкулезная эмпиема являются катастрофическими осложнениями нелеченого туберкулеза, развивающимися в результате прорыва содержимого туберкулезного очага в плевральное пространство. Постановка диагноза, как правило, не затруднена, и в плевральном экссудате легко обнаруживаются кислотоустойчивые микобактерии. Лечение состоит в адекватном хирургическом дренировании и химиотерапии.

Туберкулезный перикардит и перитонит. Перикард и брюшина — это серозные поверхностные структуры, также нередко поражающиеся туберкулезом. Иногда перикардит наблюдается в сочетании с плевритом и может развиваться в результате прогрессирования этого процесса. Более часто перикард поражается при распространении инфекции из вовлеченного в патологический процесс лимфатического узла. Развивается экссудативный выпот, у больного появляются лихорадка и перикардиальные боли. Может выслушиваться шум трения перикарда. Иногда развивается тампонада сердца. Отдаленным последствием этого процесса является констриктивный перикардит. Диагноз туберкулезного перикардита часто труден, и для его постановки иногда требуется торакотомия с биопсией перикарда.

Туберкулезный перитонит развивается в результате гематогенного распространения инфекции или внедрения микобактерии из лимфатических сосудов органов брюшной полости или мочеполового тракта. Так же, как и при других серозитах, наблюдаются экссудативные выпоты. Начало процесса обычно незаметное, и у больных алкоголизмом его часто ошибочно принимают за цирроз печени. Так же, как и при туберкулезном перикардите, постановка диагноза часто затруднена, а выделение возбудителя из жидкости, полученной при парацентезе, возможно только в незначительном числе случаев. Для постановки диагноза может потребоваться хирургическая биопсия.

Туберкулез гортани и эндобронхиальный туберкулез. Туберкулез гортани обычно наблюдается в сочетании с далеко зашедшим поражением легких, но иногда выявляется и при минимальном легочном туберкулезе. Причиной туберкулеза гортани считается внедрение возбудителя в слизистую оболочку гортани при выделении мокроты. Вначале развивается поверхностный ларингит, который при прогрессировании приводит к изъязвлению и формированию гранулем. Иногда в процесс вовлекаются надгортанник и гипофаринкс. Основным симптомом туберкулезного ларингита является охриплость. Аналогичным образом может поражаться слизистая оболочка бронха, что вызывает развитие туберкулезного бронхита. Распространены локализованные бронхиты, поражающие сегментарные бронхи и приводящие к поражению соответствующих участков легких. Основными клиническими проявлениями являются кашель и небольшие кровохарканья. Больные туберкулезным ларингитом и распространенным туберкулезным бронхитом, как правило, высококонтагиозны. Эти формы туберкулеза хорошо поддаются химиотерапии и при лечении имеют благоприятный прогноз.

Туберкулезный аденит. Скрофула — это хронический туберкулезный лимфаденит шейных лимфатических узлов. В процесс могут быть вовлечены шейные лимфатические узлы любой локализации, но наиболее часто поражаются те, которые расположены высоко на шее, сразу же за нижней челюстью. При пальпации они обычно эластичны и безболезненны, но в случае прогрессирования болезни уплотняются и соединяются в конгломераты. Изредка образуются хронические дренирующие свищи. Эта форма туберкулеза обычно имеет вялое течение. Диагноз, как правило, основывается на результатах хирургической биопсии. Материал биопсии лимфатического узла, полученный в целях диагностики, следует подвергнуть обязательному культуральному исследованию, а также гистологическому изучению. Сразу же после проведения хирургической биопсии или непосредственно перед ней должно быть начато химиотерапевтическое лечение во избежание развития в месте хирургического вмешательства послеоперационного свища. Лимфатические узлы иной локализации (кроме шейных) поражаются туберкулезом реже и составляют примерно 35% от всех пораженных туберкулезным лимфаденитом. В период, когда М. bovis играли важную роль в этиологии туберкулеза, отмечалась их склонность вызывать заболевания именно шейных лимфоузлов.

У детей частой причиной шейных лимфаденитов являются М. scrofulaceum и М. intracellulare. Как правило, заболевали дети в возрасте до 5 лет. Так же, как и при туберкулезе, наиболее часто поражаются лимфатические узлы, расположенные в верхних отделах шеи. Основным проявлением заболевания является единственный увеличенный в размерах узел. Общие симптомы со стороны организма отсутствуют, пораженный узел — безболезненный. Как правило, наблюдается постепенное прогрессирование заболевания с некрозом лимфоузла и развитием- свищевого хода. Микроорганизм, вызывающий поражение, обычно нечувствителен к лекарственным препаратам, и лечение заключается в хирургическом удалении пораженного узла. Спонтанное излечение наступает, как правило, после достижения больным половой зрелости.

Туберкулез костей и суставов. Заболевание костей и суставов — нередкое проявление туберкулеза. Болезнь Потта, туберкулез позвоночника, обычно развивается в среднегрудных его отделах. Микобактерии туберкулеза попадают в позвоночник гематогенным путем или через лимфатические пути из плеврального пространства в паравертебральные лимфатические узлы. Некроз передних отделов тел позвонков приводит к коллапсу. В результате этого развивается кифоз под острым углом без сопутствующего сколиоза (горб). Возникает параплегия. При отсутствии сопутствующих неврологических изменений болезнь Потта поддается лечению химиотерапевтическими методами. При нестабильности позвоночника может понадобиться хирургическая стабилизация. В случае возникновения новых парапарезов необходима немедленная ортопедическая консультация. Туберкулезному спондилиту часто сопутствуют паравертебральные «холодные абсцессы». При применении адекватной химиотерапии они не требуют дренирования до тех пор, пока не достигают больших размеров. Распространяясь по фасциальным пространствам, они достигают паховой области или других отдаленных мест.

Туберкулез суставов наиболее часто поражает крупные суставы, несущие значительную весовую нагрузку, такие как тазобедренные или коленные. Лечение заключается в иммобилизации сустава и химиотерапии. Туберкулезный синовит может развиваться как единственное поражение или в сочетании с туберкулезным артритом. В предыдущие годы туберкулез костей и суставов часто вызывался М. bovis, которые теперь встречаются редко.

Мочеполовой туберкулез. Мочеполовой туберкулез может поражать любой орган мочеполовой системы как у мужчин, так и у женщин. Туберкулез почек обычно проявляется вначале как микроскопическая пиурия и гематурия при отрицательных результатах посева мочи. Диагноз может быть установлен при обнаружении микобактерий туберкулеза в моче бактериоскопически или при посеве. По мере прогрессирования болезни развивается кавернизация почечной паренхимы. В прошлом при туберкулезе почек часто производили нефрэктомию. Как бы то ни было, при адекватной химиотерапии хирургическое удаление почки почти никогда не бывает необходимым. При внутриканаликулярном распространении инфекции поражаются мочеточники и мочевой пузырь, что приводит к развитию стриктуры мочеточника.

Туберкулезный сальпингит часто приводит к женскому бесплодию. У мужчин половой туберкулез чаще всего вовлекает в процесс предстательную железу, семенные пузырьки и придатки яичка. Туберкулез предстательной железы и придатка яичка (туберкулезный эпидидимит) характеризуются развитием безболезненного узловатого уплотнения, выявляемого при физикальном обследовании. Проявления туберкулеза половых органов как у мужчин, так и у женщин развиваются постепенно, незаметно и характеризуются хроническими или подострыми симптомами. Диагноз обычно устанавливается на основании выделения при посеве кислотоустойчивых микобактерий.

Туберкулезный менингит. Туберкулез мягких мозговых оболочек сравнительно часто возникает при первичной диссеминации возбудителя, что приводит к развитию туберкулезного менингита у детей раннего возраста. Эта хроническая инфекция может проявляться не только менингеальными признаками, но часто сопровождается также вовлечением в процесс черепных нервов, что отражает тенденцию инфекции распространяться по основанию мозга. В спинномозговой жидкости характерно высокое содержание белка, низкое содержание глюкозы и лимфоцитоз. До применения в медицинской практике химиотерапии это заболевание почти всегда заканчивалось смертельным исходом. Эффективно лечение изониазидом, рифампицином и этамбутолом. Введение препаратов в спинномозговой канал необязательно. Поздняя реактивация менингеального туберкулезного фокуса может привести к заболеванию во взрослом возрасте у лиц без признаков наличия туберкулеза в легких. Через много лет после первичной инфекции во взрослом состоянии могут выявиться туберкулемы мозговых оболочек или мозга, и основным их клиническим проявлением часто могут быть припадки.

Туберкулез глаз. Туберкулез может поражать почти любой участок глаза. Наиболее распространенные проявления туберкулеза глаз — хориоретинит и увеит. Диагностика туберкулеза глаз чрезвычайно затруднена, и в большинстве случаев диагноз считается предположительным. Клинически проявления заболевания нельзя отличить от саркоидоза или системных микозов, но фликтенулезный кератит, как правило, имеет туберкулезную этиологию. Считается, что фликтенулезные очаги являются скорее проявлением туберкулиновой гиперчувствительности, а не бактериальной инфекции. У больных милиарным туберкулезом на сосудистой оболочке глаза часто обнаруживаются туберкулезные бугорки, и их обнаружение может оказать помощь в диагностике заболевания. Туберкулез глаз хорошо поддается лечению стандартными противотуберкулезными препаратами.

Туберкулез органов желудочно-кишечного тракта. Желудок обладает чрезвычайно высокой резистентностью к туберкулезной инфекции, поэтому заглатывание большого количества вирулентных микобактерий не всегда приводит к развитию болезни. Иногда, обычно при распространенном кавернозном туберкулезе легких и тяжелой астении, заглатываемые микобактерий достигают терминальных отделов подвздошной и слепой кишок, вызывая туберкулезный илеит. Основными клиническими проявлениями его служат хроническая диарея и образование свищей. Болезнь трудно отдифференцировать от болезни Крона. Туберкулез печени может развиваться как изолированное поражение этого органа, но обычно он является проявлением милиарного туберкулеза.

Туберкулез надпочечников. Гематогенный перенос инфекции в надпочечники — явление достаточно распространенное, но болезнь при этом развивается редко и, как правило, в сочетании с продолжительным и прогрессирующим туберкулезом легких. Наиболее часто инфекция поражает кору надпочечника, приводя к недостаточности надпочечника. Канцероматозное поражение коры надпочечника, даже очень распространенное, напротив, редко вызывает недостаточность этого органа.

Туберкулез кожи. Туберкулезное поражение кожных покровов редко выявляется при отсутствии какого-либо другого длительно существующего нелеченого очага. Вульгарная волчанка — гранулематозное заболевание кожи, хорошо поддающееся лечению. Диагноз устанавливается на основании биопсии кожи. Характерным признаком служит наличие туберкулиновой гиперчувствительности. Возможно появление узловатой эритемы, хотя более часто она выявляется при других гранулематозах, в частности при саркоидозе и системных микозах. Туберкулиды — это малоизвестные папулезные очаги, возникающие в случае туберкулиновой гиперчувствительности.

Милиарный туберкулез. Милиарный туберкулез развивается в результате широко распространенной гематогенной диссеминации возбудителя. Болезнь часто сопровождается лихорадкой, приводящей врача в недоумение, характеризующейся ежедневным двойным повышением и понижением температуры тела и часто сопровождающейся анемией и спленомегалией. При этом общее состояние больного остается сравнительно удовлетворительным. Течение милиарного туберкулеза более тяжелое у детей, чем у взрослых.

Классически милиарный туберкулез развивается в результате гематогенной диссеминации инфекции во время первичного эпизода заражения, и в анамнезе у больного не удается установить наличие туберкулеза. Очаги поражения развиваются одновременно по всему организму. Они напоминают просяные зерна, отсюда и название милиарный туберкулез. Болезненное состояние развивается до появления патологических изменений на рентгенограмме органов грудной полости- для того чтобы милиарные очаги стали видимыми на рентгенограмме, требуется от 4 до 6 нед. Рентгенологически определяют мягкие, однообразные, светлые узелки, рассеянные на поверхности обоих легких. Вначале они, как правило, выявляются на боковой рентгенограмме легких или на мягкой задне-передней рентгенограмме. Диагностика затруднена, а в выделяемой больным мокроте редко обнаруживают микобактерий. Трансбронхиальная биопсия и биопсия печени часто (но не всегда) дают положительные результаты. Биопсия костного мозга дает положительный результат приблизительно у 60% больных.

Когда гематогенная диссеминация происходит на фоне болезни, течение заболевания бывает молниеносным. Развивается состояние прострации. В течение нескольких недель появляются диффузные, неравномерные инфильтраты, в мокроте выявляются микобактерий. Диагноз редко вызывает затруднения.

Подострая и редко наблюдающаяся хроническая формы милиарного туберкулеза часто вызывают большие затруднения при постановке диагноза. Причиной этой формы болезни, как правило, служит повторное поступление возбудителя в кровяное русло из туберкулезного фокуса. Очень редкая форма диссеминированного туберкулеза характеризуется широко распространенной диссеминацией, массивным проникновением микобактерий в ткани организма, полным отсутствием формирования гранулем и панцитопенией. Она называется диссеминированным ареактивным туберкулезом. Прогноз неблагоприятный, даже при проведении адекватной химиотерапии.

Туберкулиновая анергия наблюдается при милиарном туберкулезе очень часто, и отрицательная кожная реакция не должна препятствовать постановке такого диагноза. Анергия может быть обусловлена другими антигенами замедленной гиперчувствительности, но это не всегда так. Исследования по культивированию лейкоцитов in vitro также выявили сниженную ответную реакцию. Они позволяют предположить, что подобная анергия опосредуется моноцитами с супрессорными функциями. В результате лечения или стабилизации состояния больных милиарным туберкулезом туберкулиновая гиперчувствительность восстанавливается.

При отсутствии лечения прогноз милиарного туберкулеза неблагоприятный. Но заболевание хорошо поддается химиотерапии, и при лечении его могут применяться такие же режимы, как и при других формах туберкулеза.

Силикотуберкулез. Туберкулез часто развивается у больных силикозом и, вероятно, у больных с некоторыми другими пневмокониозами. Диагностика часто затруднена наличием сходных рентгенографических изменений, вызванных пневмокониозом, на который наслаивается туберкулез. Даже при соответствующем лечении прогноз болезни менее благоприятный. Экспериментальные исследования на животных и медицинская практика показали, что кремний повышает чувствительность организма к инфекции, повреждая функцию макрофагов. Больные силикотуберкулезом требуют более длительного лечения, чем при обычных формах туберкулеза. Больные силикозом с положительной туберкулиновой реакцией должны получать профилактику изониазидом даже в том случае, если у них нет никаких других показаний для этой формы терапии. Вероятно, при силикозе изониазидопрофилактика несколько менее эффективна.

Диагностика. Бактериологические исследования. Диагноз туберкулеза считается установленным, когда в мокроте, моче, тканевых жидкостях или тканях больного выявляются микобактерии туберкулеза. Для большинства больных туберкулезом легких наиболее информативным способом диагностики является исследование мокроты. Тинкториальная характеристика возбудителя туберкулеза позволяет производить его быструю идентификацию в клиническом материале, хотя небольшие его количества, присутствующие в исследуемом образце, обусловливают необходимость длительного исследования окрашенных препаратов. Тонкие (менее 0,5 мкм в диаметре), нередко содержащие скопления полихроматических зерен с закругленными концами палочки располагаются в клиническом материале парами или в виде небольших скоплений из нескольких микроорганизмов. Окрашенные флюоресцентным красителем аурамин-родамином микобактерии туберкулеза могут быть обнаружены при микроскопии с обычным (х100) увеличением, но эти условия не дают возможности изучить морфологию возбудителя. Большие возможности предоставляет окраска карболовым фуксином, которая предполагает более длительное исследование препарата с помощью масляной иммерсии (х1000). Культуральное исследование мокроты дополняет диагностические данные, позволяет провести специфическую идентификацию выделенных кислотоустойчивых микроорганизмов и изучать их лекарственную чувствительность. Время размножения микобактерии составляет от 20 до 24 ч. Первичное выделение возбудителя из клинического материала на классических питательных средах требует от 4 до 8 нед. Радиометрические методы, использующие высокоселективные среды, позволяют получить рост в течение 1 или 2 нед, но идентификация выделенного микроорганизма может потребовать дополнительных затрат времени. Микобактерии — аэробы. Современные методы культивирования микроорганизмов усовершенствованы настолько, что в настоящее время нет необходимости заражать морскую свинку с целью первичного выделения возбудителя. М. tuberculosis обладают способностью продуцировать ниацин, что помогает дифференцировать этот вид от других видов микобактерии.

Мокроту для исследования можно получить при помощи провоцирующих ингаляций или назотрахеальной аспирации. Содержимое желудка, полученное путем аспирации в утренние часы, представляет отличный материал для посева и бактериоскопического исследования. Хотя в полученном таким образом материале иногда могут обнаруживаться непатогенные микобактерии, их количество настолько мало, что на препаратах (в мазках) они не выявляются. Бронхоскопия очень информативна при диагностике туберкулеза, однако ее не следует применять до тех пор, пока не останутся безуспешными все многочисленные попытки получить результат более простыми методами.

Диагностическая ценность микроскопического исследования мазка из мокроты и посева мокроты находится в прямой зависимости от выраженности легочного процесса. Положительные результаты при прямой микроскопии мокроты получены у 66% больных, у которых при посеве были выделены микобактерии туберкулеза. Однако при незначительной выраженности туберкулезного процесса в легких только у 34% больных удается обнаружить возбудитель при бактериоскопии мазка из мокроты даже после многократных повторных исследований. При отсутствии на рентгенограмме видимых очагов обнаружение микобактерии в мазке из мокроты маловероятно. Напротив, если у больного имеется распространенный кавернозный или экссудативный пневмонический процесс, отрицательный результат исследования мазка из мокроты на микобактерии служит основанием для диагностирования заболевания нетуберкулезного характера. Если первичное исследование мазка дало отрицательный результат, его следует повторить через несколько дней. Основания для исследования более пяти повторных проб мокроты имеются редко.

Совершенно ясно, что достоверность и информативность результатов исследования мокроты на микобактерии туберкулеза зависят от опыта тех, кто производит исследование. В лабораториях учреждений, редко занимающихся наблюдением больных туберкулезом, частота ложноположительных и ложноотрицательных результатов исследования мазков из мокроты резко возрастает, особенно если исследование мазков производится студентами-медиками или другими малоквалифицированными работниками. Известны также случаи ложноположительных результатов культуральных исследований. Лабораторная идентификация микобактерии — проблема достаточно сложная для многих клинических лабораторий, поэтому для подтверждения полученных результатов необходимо привлечение референс-лабораторий.

Серологические исследования. Серологические тесты для диагностики туберкулеза используются только в эксперименте и в обычной клинической практике не применяются. В наиболее специфических серологических реакциях используются высокоочищенные антигены. Иммуноферментативный анализ (ELISA) представляет потенциальную основу для разработки серологических методов диагностики туберкулеза. Он будет иметь наибольшую ценность для диагностики туберкулеза у детей и для диагностики внелегочных форм туберкулеза, когда исследование мокроты нецелесообразно.

Рентгенологические исследова ни я. Рентгенография является важным методом исследования как в целях диагностики заболевания, так и для оценки выраженности туберкулезного процесса. На месте излеченных первичных очагов остаются маленькие периферические узелки, которые с годами могут кальцифицироваться. Сочетание таких кальцифицированных очагов с кальцифицированным прикорневым лимфатическим узлом известно как комплекс Гона. Аналогичные очаги развиваются в результате перенесенного гистоплазмоза.и рентгенологически излеченные первичные очаги этих двух инфекций практически неразличимы. Однако для гистоплазмоза более характерна кальцификация правых паратрахеальных лимфатических узлов.

Множественные узелковые инфильтраты в апикальных задних сегментах верхних долей легких и верхних сегментах нижних долей наиболее типичны для легочного туберкулеза. Часто наблюдается кавернизация, которая сопровождается выраженной инфильтративной реакцией в тех же сегментах легкого. Помощь в распознавании дополнительных нодулярных очагов может оказать лами-нограмма- такие дополнительные сопутствующие очаги характерны для туберкулеза и обычно не выявляются при карциноме. Рентгенограмма, выполненная в лордотическом положении, способствует оценке поражений, располагающихся в участках перекрещивания III или IV ребер задней поверхности грудной клетки, II ребра на передней поверхности грудной клетки и ключицы. Рентгенограммы, выполненные в этом положении, малоинформативны при оценке очага поражения, расположенного в других участках легких. Когда туберкулезный процесс становится неактивным или излечивается, на рентгенограммах появляются признаки образования фиброзных рубцов. Пораженные верхние доли легких уменьшаются в объеме, наблюдается их ретракция вверх и по средней линии в прикорневых зонах.

Фиброзные очаги кальцифицируются. Активность туберкулеза можно оценить на серии рентгенограмм. Никогда не следует делать заключение об отсутствии активности туберкулезного процесса на основании изучения одной рентгенограммы.

Клиническая патология. Все клинические лабораторные исследования, за исключением бактериологических, дают относительно мало информации, способствующей диагностике туберкулеза. В периферической крови отмечают моноцитоз до 8—12%. СОЭ повышена.

Туберкулиновая проба. Внутрикожная туберкулиновая проба является надежным способом распознавания первичной туберкулезной инфекции. Ее правильная интерпретация требует вдумчивого отношения и знаний. В качестве антигена предпочтительно использовать очищенный белковый дериват туберкулина (PPD). Для рутинных исследований рекомендуется применять средние дозы. В Северной Америке такой дозой являются 5 туберкулиновых ЕД препарата, который подвергнут биологической стандартизации (биоэквивалент) в сравнении с референс-антигеном PPD-S. В других странах вместо PPD предпочитают пользоваться RT-23, приготовленным в Дании и широко распространенным Всемирной организацией здравоохранения. Для этого препарата была определена гравиметрическая единица. Установлено, что 2 ЕД этого препарата эквивалентны 5 ЕД PPD-S. Жидкости, применяемые для разведения PPD, должны содержать полисорбат-80, снижающий потерю активности препарата вследствие адсорбции на стеклянных и пластиковых поверхностях. Метод множественных уколов более удобен при постановке туберкулиновых проб, однако менее специфичен. Этот метод может быть рекомендован только для проведения скрининговых обследований. При наличии положительных реакций необходимо провести повторное исследование с помощью внутрикожного введения PPD.

Туберкулиновую пробу обычно ставят в области предплечья. Реацию следует учитывать через 48—72 ч путем измерения поперечного диаметра уплотнения, выявляемого при легкой пальпации. У больных туберкулезом размер этого уплотнения составляет в среднем 17 мм. Инфицированные, но незаболевшие люди имеют аналогичные реакции. Следовательно, реакция на PPD — это предполагаемый показатель предшествовавшей микобактериальной инфекции.

Туберкулиновая гиперчувствительность может развиться в результате контакта с непатогенными микобактериями окружающей среды, и эта неспецифическая реактивность может значительно затруднить интерпретацию результатов туберкулиновых проб, которые значительно варьируют в зависимости от географического положения. Неспецифическая туберкулиновая гиперреактивность редко обнаруживается в северных странах, и в этих районах все реакции на PPD могут расцениваться как показатель инфекции, вызванной микобактериями туберкулеза. Во многих районах с теплым, влажным климатом, включая все прибрежные юго-восточные районы США, широко распространена неспецифическая туберкулиновая чувствительность, и образование на месте введения туберкулина уплотнения менее 10 мм в диаметре считают незначительным и относят его за счет перекрестной реактивности на неспецифические микобактериальные антигены окружающей среды. Однако при оценке таких реакций как незначительных всегда существует опасность пропустить истинные реакции, обусловленные инфекцией М. tuberculosis.

Повторная постановка кожных проб может привести к увеличению размеров ответной реакции, независимо от того, была ли первичная реактивность обусловлена М. tuberculosis или же неспецифической. Необходимо принять меры предосторожности, чтобы повышение реактивности на новую информацию было минимальным. Однако хорошо известно, что повторные кожные пробы с PPD не приводят к развитию положительного ответа у неинфицированных лиц. Не наблюдается положительных реакций в результате аллергической реакции на компоненты разбавителя. Туберкулиновая реактивность ослабевает с возрастом, и в этой ситуации достаточно информативным может оказаться феномен усиления реакции при повторной ее постановке. Например, если люди пожилого возраста не реагируют на первичную туберкулиновую пробу, через 7—10 дней ее можно повторить, использовав PPD средней силы. К этому времени реакция должна стать выраженной.

В случае анергии PPD используется в форме, содержащей в 50 раз большую дозу PPD, чем применяемая обычно. Так как PPD в этой дозировке легко вызывает неспецифическую реакцию, положительный ответ при такой дозе в значительно большей мере может привести к ошибочному заключению, чем к правильному диагнозу. Применение находит также и совсем низкая доза PPD. Она соответствует /5 дозировки, используемой в средней дозе, но не откалибрована для клинического употребления.

Анергия — парадоксальное отсутствие кожной туберкулиновой реактивности у инфицированных лиц, ассоциируется с рядом болезненных состояний и нарушениями иммунного статуса. Она наблюдается также у 15% больных туберкулезом в стадии активного процесса. У этих больных туберкулиновая чувствительность восстанавливается при стабилизации болезни. У половины больных милиарным туберкулезом и у 33% больных с вновь установленным туберкулезным плевритом наблюдаются отрицательные туберкулиновые реакции. Во многих медицинских центрах стало общепринятым использование целой батареи антигенов замедленной гиперчувствительности в качестве контролей при туберкулиновых тестах для выявления анергии. Однако антигены, стандартизированные для этих целей, имеются не везде, а туберкулиновая анергия может быть антигеноспецифической. Ложноотрицательные туберкулиновые пробы могут явиться результатом технических ошибок, включая подкожное введение, применение препарата с истекшим сроком годности или препарата, который перед введением длительное время находился в шприце. Результаты таких технических ошибок не следует принимать за анергию.

Лечение. Современное лечение туберкулеза основано на применении эффективных препаратов. Однако даже при наличии адекватной химиотерапии, госпитализации, отдыха и улучшенной диеты не всегда удается достигнуть излечения. Для того чтобы предотвратить развитие лекарственно-устойчивых мутантов мико-бактерий, которые первоначально присутствуют в популяции в очень малых количествах, всегда необходимо применять два эффективных препарата. Медленное размножение микобактерий и способность их длительное время находиться в неактивном состоянии обусловливают необходимость применения длительных курсов химиотерапии. Лечебные режимы при туберкулезе легких и при внелегочном туберкулезе сходны.

В табл. 119-1 представлена информация о дозировках и токсичности препаратов, применяемых в настоящее время для лечения туберкулеза. В табл. 119-2 представлены некоторые эффективные лечебные режимы. Ежедневный прием изониазида и рифампицина в течение 9—12 мес представляет наиболее эффективный режим лечения, позволяющий получить благоприятные результаты у 99% больных. При такой эффективности лечения нет возможности провести контрольные клинические испытания с целью показать преимущества какой-либо другой схемы медикаментозного лечения. На самом деле добавление третьего препарата не имеет значения при лечении заболевания, вызванного лекарственно-чувствительным возбудителем. Однако многие эксперты рекомендуют принимать этамбутол до тех пор, пока не станут известными результаты определения лекарственной чувствительности микроорганизма. Ежедневная терапия изониазидом и этамбутолом в течение 18 мес оказывается эффективной в 90—95% случаев и, вероятно, равноценна по эффективности применению комбинации изониазида и римфампицина у больных с минимально выраженным процессом. В развивающихся странах, где стоимость лекарств является ограничивающим фактором, достаточно низкие цены на изониазид и тиоацетазон делают эти препараты доступными для применения, а их комбинация представляет собой режим, позволяющий в течение 12—18 мес достигнуть 80—90% излечения.

Всеобщее признание получила гипотеза о том, что микобактерий туберкулеза могут существовать в организме больного в трех формах — метаболически активное внеклеточное состояние, относительно метаболически неактивное внутриклеточное состояние и переживание в некротическом казеозном содержимом. Полагают, что бактерицидным действием на возбудитель, находящийся в любом из этих состояний, обладает только рифампицин, и поэтому вполне вероятно, что нет необходимости применять схемы лечения, в которые входит этот препарат,

Таблица 119-1. Препараты, используемые для лечения больных туберкулезом

width="780" alt="Препараты, используемые для лечения больных туберкулезом" />

так же длительно, как и другие режимы, компоненты которых воздействуют на микроорганизмы, входящие в метаболически активный пул, вызывая их гибель. Изониазид и стрептомицин обладают бактерицидным действием в отношении расположенных вне клетки метаболически активных микроорганизмов. В отношении возбудителя, расположенного внутриклеточно, изониазид и пиразинамид действуют бактерицидно, а стрептомицин неактивен. В клинических испытаниях было установлено, что пиразинамид эффективен лишь в течение первых 2 мес лечения. Этамбутол обладает только бактериостатическим действием.

Основной проблемой, связанной в настоящее время с осуществлением лечебных противотуберкулезных программ, является недисциплинированность больных. В любой противотуберкулезной клинике практически не удается достигнуть того, чтобы число недисциплинированных больных, не соблюдающих лечебный режим, было менее 15%, обычно этот процент составляет 40—60. К несчастью, этот показатель оказывается наивысшим в тех частях света, где высокая распространенность туберкулеза сочетается с ограниченными ресурсами. Недисциплинированность ведет не только к неудачам лечения, но также и к развитию тяжелых форм заболевания и распространению лекарственно-устойчивых форм возбудителя. Эта ситуация обусловливает повышение роли краткосрочных лечебных режимов. Однако учитывая то обстоятельство, что большинство больных проявляют недисциплинированность и самовольно прекращают лечение в течение первых 6 мес лечения, то, вероятно, краткосрочная терапия имеет значение только в том случае, если с ее помощью удается достигнуть более тесного сотрудничества с больным. Полностью контролируемые режимы рекомендуются больным, плохо сотрудничающим с врачом. Однако широкое распространение таких режимов требует больших денежных затрат. Применение лекарственных препаратов 2 раза в неделю эффективно и облегчает контроль за больным.



Таблица 119-2. Эффективные лекарственные режимы для лечения больных туберкулезом

width="780" alt=". Эффективные лекарственные режимы для лечения больных туберкулезом" />

Наилучшими считаются программы краткосрочного лечения, состоящие из двух фаз. Начальная интенсивная фаза лечения в течение 2 мес должна включать ежедневное применение изониазида, рифампицина, пиразинамида и либо стрептомицина, либо этамбутола. Закрепляющая фаза ежедневного лечения изониазидом и каким-либо другим препаратом должна продолжаться по крайней мере в течение 4 мес, хотя возможно, что курс длительностью 6 мес более эффективен. В США хорошие результаты были получены при применении 300 мг изониазида и 600 мг рифампицина ежедневно в течение 1 мес с последующим применением 900 мг изониазида и 600 мг рифампицина 2 раза в неделю в течение 8 мес.

Рецидивы после успешного лечения не должны превышать 1%. Так как эти немногочисленные рецидивы выявляются обычно по обращениям в связи с появлением симптомов заболевания и почти никогда, не обнаруживаются при повседневном рентгенологическом обследовании, по завершении лечения больных следует выписывать и прекращать наблюдение за ними. Более часто рецидивы наблюдаются после проведения краткосрочного лечения. Обычно они развиваются в течение первого года после окончания лечения, поэтому целесообразно в течение 1 или 2 лет после завершения терапии наблюдать за такими больными.

Симптоматическое улучшение у большинства больных, получающих лечение по поводу туберкулеза, наступает в течение первых 2—3 нед. Исчезновение инфильтрации, выявляемое на рентгенограмме органов грудной клетки, обычно быстро развивается на 2—4-м месяце лечения. У большинства больных в период между 4-м и 6-м месяцами достигается рентгенологически подтверждаемая стабилизация. Хотя уже стало привычным проводить лекарственную терапию в течение произвольно выбранного времени, логично продолжать лечение в течение 6 мес после стабилизации процесса, даже если это означает увеличение продолжительности ранее запланированных сроков лечения. Абациллирование мокроты наступает у большинства больных в течение первых 2 мес лечения. Тот факт, что у какого-либо определенного больного лечебный эффект достигается медленнее, чем запланировано, вовсе не означает, что причиной этого является неадекватный лекарственный режим.

В связи с наличием альтернативных лекарственных режимов токсичность препаратов становится фактором, влияющим на выбор соответствующего режима. Основные токсические свойства препаратов представлены в табл. 119-1. Основным последствием токсического действия препарата является гепатит. Выраженная токсичность обусловливает необходимость изменения лекарственного режима у 3—5% больных, получающих изониазид и рифампицин, и примерно у 1,5%, получающих изониазид и этамбутол. Оказалось, что токсичность изониазида и тиоацетазона варьирует в зависимости от расовой принадлежности больных. Она достигает почти 30% у представителей восточных народов и только 2—5% у остального населения. Рутинное скрининговое исследование уровня ферментов в сыворотке крови, а также других тестов, характеризующих состояние печени, применяется редко и обычно нецелесообразно. Нормальные показатели этих ферментов не указывают на отсутствие токсичности, а уровень сывороточных ферментов у больных, получающих изониазид, может транзиторно повышаться в 3 раза по сравнению с нормой без последующего развития гепатита. Соответствующее санитарное просвещение больного и внимательное отношение медицинского работника, наблюдающего за лечением, гарантируют от развития лекарственного гепатита. Если прием противотуберкулезных препаратов прекращается во время продромальной фазы или немедленно после развития желтухи, можно ожидать, что лечение лекарственного гепатита будет успешным и болезнь не повлечет за собой каких-либо неблагоприятных последствий. Токсичность изониазида, по всей вероятности, обусловлена токсическими метаболитами ацетилизониазида. Прием, алкоголя или барбитуратов продолжительного действия, способствующих активации фермента цитохром Р-450, предрасполагает к развитию гепатита, вызванного изониазидом. Изониазид также вызывает периферическую невропатию, которую можно предупредить или купировать пиридоксином. Лицам пожилого возраста и больным с наличием таких предрасполагающих факторов, как диабет, алкоголизм, истощение, пиридоксин следует назначать одновременно с изониазидом. Обычная доза пиридоксина 50 мг/кг.

Известно, что изониазид безопасен для беременных женщин. В отношении других препаратов данные менее полные, однако они позволяют предполагать, что препаратом выбора для сочетания с изониазидом является этамбутол. Рифампицин следует применять при диссеминированной или очень распространенной форме туберкулеза. Стрептом
Внимание, только СЕГОДНЯ!