Нарушение транспорта липидов

Видео: 04 Ожирение и нарушение липидного обмена у женщин Стародубова А В

В плазме липиды циркулируют в комплексе с белками, приобретая растворимость. 5 % всосавшихся неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) переносятся в соединениях с альбумином, остальные жиры транспортируются в виде частиц – ЛП. В зависимости от химического состава выделяют не менее 5-6 классов ЛП. Одни богаты ТГ, другие – ХН, третьи – ФЛ. Их информационное отличие определяется апопротеидами.

Первый класс ЛП – это ХМ, самые богатые экзогенными липидами (особенно ТГ) вещества, связанные в основном с апопротеидами В48, меньше с апо-С 1-3. После всасывания ХМ некоторое их количество задерживается в легких, которые регулируют поступление липидов в артериальную кровь. Часть ХМ в крови расщепляется ЛПЛ, которая находится в эндотелии сосудов и активируется гепарином. Наибольшую липолитическую активность проявляют капилляры жировой ткани, легких и сердца. ЛПЛ выделяется также печенью, селезенкой, почками. Под действием ЛПЛ хиломикроны теряют большую часть ТГ. Активный распад ХМ в легких обеспечивает высокую активность альвеолярных макрофагов и синтез ФЛ сурфактанта. В связи с этим при легочных инфекциях и заболеваниях благотворно действует жировая диета. Например, использование барсучьего и медвежьего жира при туберкулезе и пневмониях. Диета, богатая жирами у народов Севера, предупреждает бронхолегочную патологию.

ТГ, поставляемые при липопротеиновом липолизе ХМ, активно используются для получения ЖК в энергетике миокарда, диафрагмы. Фермент ЛПЛ за 12-14 часов после приема жирной пищи полностью освобождает плазму от ХМ. Активность ЛПЛ стимулируется инсулином и СТГ, катализатором которой служат апопротеины С и А. Гепарин запускает секрецию ЛПЛ, освобождая этот энзим из эндотелиальной стенки. «Похудевшие» от ТГ ХМ превращаются в остаточные частицы, способные к разрывам, с избыточной оболочкой из ФЛ и богатые апопротеинами не только В, но и С, Е и А классов, которые служат основой для образования ЛПВП. Альбумин подхватывает и удаляет при метаболизме ХМ НЭЖК и ускоряет просветление плазмы. У человека 80 % липогенеза в жировой ткани идет на основе готовых ЖК, а 20 % синтезируется из углеводов и самих ЖК.

Как известно, инсулин и СТГ активируют ЛПЛ- гепарин освобождает этот энзим из эндотелия. Отсюда, многие патологические состояния с нарушением жирового обмена инициируют нарушения гемостаза и развитие гиперкоагуляции в виде порочных кругов. Поэтому в связи с высокой потребностью в гепарине и альбумине для катаболизма ХМ липемия при ожирении очень часто сопровождается тромбофилическим синдромом. Более того, гипоальбуминемия вследствие голодания или нефротического синдрома протекает с задержкой катаболизма ХМ и других ЛП в плазме и способствует ГЛП. Ожирение провоцирует гиперинсулинизм и формирование ИНСД. Хиломикронемия ведет к развитию панкреатитов, панкреонекрозов и тромбоэмболии.

ЛПЛ участвует также в катаболизме ЛПОНП. ЛПВП поставляют ХМ, богатым ТГ, активаторы ЛПЛ – белки апопротеины С. В то же время, снабжая апопротеинами Е, потом забирают от остаточных частиц ХМ апопротеины С и А (т.е выполняют роль челнока). Таким образом, ЛПВП регулируют скорость катаболизма ХМ и ЛПОНП с помощью обмена апопротеинами. В итоге, остатки ХМ получают от ЛПВП апопротеин Е, который способствует через особые апо-В/Е чувствительные рецепторы гепатоцитов их захвату и эндоцитозу в печени, где они и расщепляются. Оставшийся при этом распаде ХН используется для продукции желчных кислот, другие липиды выделяются с желчью, НЭЖК ресинтезируются в ТГ и используются для собственных пластических и энергетических нужд, для продукции ЛПОНП. Эндогенный путь кругооборота ЛП связан с продукцией в печени ЛПОНП.

Второй класс – ЛПОНП неоднородно нагружены ТГ, НЭЖК, ХН, ФЛ, связанные апопротеидами В48, 100, С и Е. Они синтезируются печенью, в меньшей степени – энтероцитами. В ходе катаболизма ЛПОНП превращаются в третий и четвертый классы – ЛППП и ЛПНП, насыщенные ХН и эХН, апопротеидом В100. Многие клетки, в том числе сосудистой стенки, богаты рецепторами апо-В100, поэтому ЛПНП для них – мощный поставщик ХН. В ходе катаболизма более 80 % ЛПНП утилизируется печенью, остальная часть захватывается макрофагами-«мусорщиками» и деградирует в них путем окисления.

Подобный путь выведения ЛП и ХН условно назван макрофагально-моноцитарный путь (ММП) регуляции липидного обмена. Он является альтернативным путем метаболизма избытка ЛПНП. Макрофагально-моноцитарный эндоцитоз усиливается при избытке ЛПНП, ХН и снижении печенью возможностей очищения плазмы от них. В этом случае избыток ЛПНП и ХН преобразуются в модифицированные частицы ЛПНП. Макрофаги, моноциты, эндотелиоциты несут на своей поверхности не только ЛПНП-рецепторы, но и «скавенжер»-рецепторы для захвата таких модифицированных ЛПНП. Они же регулируют образование ЛПЛ. При перегрузке плазмы ЛПНП и ХН клетки ММП активируются, пролиферируют и превращаются в пенистые клетки.

В литературе последних лет признается еще один альтернативный путь выведения ЛП и ХН из кровотока с участием апо-Е-белка. Он реализуется на 90 % печенью, а остальная часть – клетками ММП. Апо-Е-протеин входит в структуру главным образом ЛПОНП. Этот транспортер «перевозит» ХМ в гепатоциты в обход ЛПНП-рецепторам гепатоцитов. Апо-Е-белок реагирует с перлеканом – молекулами базальной мембраны, расположенной между гепатоцитами и эндотелиоцитами. Поэтому дизрегуляция клеток ММП, апо-Е-дефицитные состояния становятся важными механизмами формирования дислипопротеинемий и, значит, атеросклероза. Стало быть, дизрегуляция клеток ММП, зависящая от дисфункции иммунорегуляторной системы, вообще, существенно влияет на развитие атерогенеза и представляет основу теории патогенеза атеросклероза как хронической системной воспалительной реакции.

ЛП пятого класса представлены ЛПВП, собранными в гепатоцитах и энтероцитах на основе апопротеина А и остатков оболочек ХМ (насцентные диски). Они содержат фермент ЛХАТ, который переводит ХН в эХН- последний поступает внутрь ядра частицы ЛПВП. С кровотоком ЛПВП уносятся в печень, где катаболизируются. Таким образом, ЛПВП работают как челноки в дренажной системе для клеток, перенасыщенных ХН, и являются антиатерогенными. Нарушение нормального транспорта ЛП в здоровом организме формирует патологическое состояние в форме дислипопротеинемииили гиперлипопротеинемии (ГЛП). Термин дислипопротеинемия – более широкое понятие и отражает количественные и качественные сдвиги в системе ЛП плазмы.

Гиперлипопротеинемия – патологическое состояние, при котором нарушены образование, собственно транспорт и утилизация ЛП, сопровождаемое повышением плазменного уровня ЛП (ХН и/или ТГ). ГПЛ становится клинико-патофизиологическим синдромом, проявляющимся нарушением количества и состава ЛП в плазме. Суммарное содержание всех ЛП в плазме 4-8 г/л. Термины «гиперхолестеринемия» и «гипертриглицеридемия» являются уточняющими, т.к. при различных ГЛП возможно накопление ЛП, содержащих преимущественно ХН либо ТГ, либо то и другое. Термин дислипидемия и липемия не очень корректны, но применяются, поскольку свободных липидов в плазме нет. В зависимости от преобладания в плазме классов ЛП выделяют 5 типов ГЛП. По ведущему механизму образования ГЛП можно классифицировать на следующие 3 вида:

• - алиментарные-

• - ретенционные-

• - транспортные.

Следует отметить, что эти механизмы формирования ГЛП действуют сочетано. Например, причинами алиментарной ГЛП являются:

• перегрузка пищей, богатой ХН и ТГ, обедненной ненасыщенными жирными кислотами-

• состояния, вызывающие чрезмерную продукцию и видоизменение ЛП (продукционный механизм): СД, гиперкортицизм, хронический стресс, гипотиреоз, курение, алкоголизм, нефротический синдром, порфирия, длительное голодание оральная контрацепция.

Ретенционные ГЛП. Накоплению (ретенция) ЛП способствует блокада макрофагов. В норме высокая концентрация ЛП, к тому же видоизмененных, приводит к повышенному захвату их макрофагами посредством фагоцитоза. Большую роль в этом процессе играют рецепторы клеток-«мусорщиков» – макрофаги, чувствительные к производным ЛП – перекисным дериватам, а также гликированным и ацетилированным ЛП, в изобилии возникающих при различных нарушениях. В патологии эти тонкие физиологические механизмы становятся недостаточными, и возникает перегрузка клеток ЛП. Важным клиническим внешним признаком ГЛП являются ксантомы – скопление макрофагальных клеток, перегруженных ЛП и ХН в виде желтых, бурых, бугорчатых образований (папул) и пятен. Они располагаются на коже век, локтей, коленей, роговице, ахилловом сухожилии, в местах травматизации. Именно хорошее знание глазных и кожных проявлений ксантоматоза позволяет народным целителям предсказывать болезнь и безвременную кончину от осложнений атеросклероза. Тем более, об этих ранних внешних признаках ГЛП должен быть хорошо информирован врач любой узкой специальности (окулист, дерматолог, оториноларинголог), а не только терапевт и педиатр.

Причинами ретенционной ГЛП являются также факторы, которые вызывают одновременно и нарушение транспорта:

• дефицит или блок апопротеинов и других рецепторов ЛП, которые являются важными кофакторами для активности ЛПЛ и осуществления эндоцитоза макрофагами. Синтез рецепторов ЛПНП угнетается глюкокортикоидами, поэтому гиперкортицизм и хронический стресс способствуют накоплению ЛПНП-

• дефицит или низкая активность ЛПЛ. ЛПЛ активируется под влиянием апопротеина С, гепарина, инсулина, СТГ-

• относительный дефицит гепарина, который наблюдается при атеросклерозе и СД-

• ограниченная экскреция ХН и его производных с желчью при холестазе и обтурационной желтухе-

• дефицит ФЛ, на образование которых влияет недостаток липокаиновой субстанции, холина, метионина, бетаина, кобаламина

• нарушения синтеза и метаболизма ЛПВП.

Транспортная гиперлипопротеидемия возникает при обеднении печени гликогеном и усиленном липолизе. Наиболее известными причинами ее являются голодание, СД, избыток адреналина, АКТГ, СТГ, тироксина.

Характеристика типов гиперлипопротеинемий. Общепризнанными показателями максимального содержания ХН, ТГ и ЛП, выше которых можно говорить о ГЛП, являются:

• уровень общего ХН плазмы менее 5,2 ммоль/л (200 мг/дл) (у детей до 180 мг %)- 5,2-6,0 ммоль/л является пограничным и свидетельствует о средней степени риска атеросклероза-

• уровень ЛПНП 130-430 мг/дл (1,3-4,3 г/л)-

• ХН (ЛПНП) менее 3,4 ммоль/л (130 мг/дл), более 4,2 ммоль/л (160 мг/дл) свидетельствует о высоком риске атеросклероза. Всероссийское научное общество кардиологов (2004 г.) рекомендуeт целевой уровень ХН (ЛПНП) менее 2,5 ммоль/л-

• ТГ менее 1,6 ммоль/л (140 мг/дл)-

• наличие аномальных форм ЛП, например липопротеидов ХН, ЛП (а), обусловленных носительством аномальных форм апопротеина (а), апопротеина Е, повышает риск атеросклероза в десятки раз.

По классификации ВОЗ, выделяют 5 основных типов ГЛП. Отметим, что ГЛП не являются отдельными болезнями, а представляют собой симптомокомплексы, отражающие виды повышения уровня ЛП различных классов. Причиныами ГЛП могут быть действиеэкзогенных и эндогенных фактров.

I тип характеризуется избытком ХМ, возникших вследствие затруднения их катаболизма из-за дефицита или дефекта (в том числе наследственного) ЛПЛ. В плазме повышен уровень ТГ, но ХН в норме. Этот тип неатерогенен, способствует и сопутствует панкреатитам и панкреонекрозам. Стигмы – желто-розовые папулы (ксантомы) на плечах, спине, а также роговичная липидная дуга. Механизм их образования – результат фагоцитоза ХМ гистиоцитами. Макрофаги превращаются в пенистые клетки.

IIа тип существует как первичная ГЛП в патогенезе опасного наследственного заболевания – семейной гиперхолестеринемии, так и приобретенная. Характеризуется избытком ЛПНП, ХН, индекс ХН/ТГ более 3,5. ТГ остаются в норме. Главная причина – дефект рецептора В/Е апопротеинов. Стигмы у больных до 45 лет – желто-розовые папулы (ксантомы) на плечах, спине, коленях, локтях, сухожилиях – ахиллово и четырехглавой мышцы бедра, роговичная липидная дуга. Механизм их образования – результат фагоцитоза ХМ гистиоцитами. Макрофаги превращаются в пенистые клетки.

??б тип – повышено содержание ЛПНП, ЛПОНП, ХН, ТГ, индекс ХН/ТГ не более 1-2- повышена продукция апо-В протеина. Ксантоматоз нетипичен- характерны ранние формы тяжелого атеросклероза, часто сочетающегося с СД, ожирением, стеатозом печени.

??? тип – повышено содержание ЛППП, остаточные ХМ, ХН индекс ХН/ТГ не более 0,45, аномальный апо-Е. Стигмы – патогномоничные ладонные и туберозные ксантомы, следы от колец. Ускоренное развитие атеросклероза, СД, стеатоза печени.

?V тип – повышено содержание ЛПОНП, ХН- индекс ХН/ТГ менее 1,0- усилена продукция ТГ, ЛПОНП печенью. Сочетается с ожирением, стеатозом печени, СД, гиперурикемией, ускоренным развитием атеросклероза. Стигмы – ксантоматоза нет, типичное лицо Луи-Филиппа, липемия сетчатки.

V тип является комбинацией I и IV типа.

По частоте встречаемости и степени риска развития атеросклероза представим некоторые ГЛП подробнее.

Первичная ГЛП IIа типа, развивается при наследственной болезни – семейной гиперхолестеринемии (содержание ХН в 2-3 раза выше нормы). Она поражает не менее 0,2 % населения. ИБС развивается в 30-40 лет, каждый 20-й инфаркт миокарда происходит у носителя гена ГЛП IIа. У гомозиготов ХН повышается в 6-8 раз и даже у гетерозиготов – в 2-3 раза. Описан инфаркт на почве коронарного атеросклероза у 18 мес. ребенка в Германии. Ключевое патогенетическое звено – дефект рецептора апо-В/Е. Поэтому у больных нарушается захват и катаболизм гепатоцитами ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП. Образующийся избыток ЛПНП инфильтрирует сосудистую стенку, ведет к нерегулируемому накоплению ХН в клетках, их пенистой трансформации, способствуя развитию раннего прогрессирующего атеросклероза и ИБС. Ожирение и заболеваемость СД для пациентов не характерны. Наиболее типичные для этого типа стигмы – ксантомы ахиллова сухожилия и сухожилия четырехглавой мышцы бедра (у 75 % больных), век, роговицы, кожи локтей и коленей.

Вторичная, или приобретенная, ГЛП IIа типа наблюдается при гипотиреозе, гиперкортицизме, пищевой перегрузке ХН и ТГ, СД, нейрогенной анорексии, голодании. У пациентов с перечисленными состояниями ингибируются рецепторы ЛПНП гепатоцитов, что ведет к накопление их в крови. Известен синдром Вернера, в патогенезе которого наблюдается сочетание ГЛП c инсулинорезистентностью и развитием ИНСД.

Первичная ГЛП IIб типа развивается при наследственной семейной смешанной гиперлипидемии, поражает 2 % населения. У больных повышены содержание ХН, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, наблюдаются ранние осложнения ИБС, ишемической болезни мозга, менее характерно наличие стигм. Причины болезни – мутантные аллели рецепторов ЛПНП. Причины приобретенной формы такие же, как и у IIа типа. Ключевое звено патогенеза IIб типа – дефект апопротеина В с увеличением его синтеза, а, следовательно, и продукции гепатоцитами ЛПОНП при одновременно сниженной аффинности их к рецепторам ЛПОНП. Отмечается пониженная продукция апопротеина А, входящего в состав ЛПВП. В отличие от IIа типа, в крови больных IIб типа повышено содержание ХН, и ТГ, но менее драматично. Индекс ХН/ТГ около 1-2. У 10 % пациентов с ранним развитием ИБС и инфарктом миокарда в анамнезе отмечается такая форма дислипидемии. Ксантоматоз нетипичен.

ГЛП III типа известна как первичная болезнь широкой ?-полосы, или дизбеталипопротеинемия, встречается в 0,1 % населения. Характерен прирост ЛППП, ХН. Ускоряется развитие атеросклероза сосудов сердца, мозга, аорты. Сопровождается развитием ожирения и ИНСД. Приобретенные формы развиваются при холестазе, гипокортицизме, гипотиреозе. Стигмы – патогномоничными считаются ладонные и подошвенные ксантомы, в области давления колец, межпальцевых складок, туберомы на локтях и коленях.

ГЛП IV типа – самая распространенная форма (встречается более чем в 2,5 %). Первичная форма называется семейной триглицеридемией. У пациентов высокий уровень ТГ, ХН повышен или в норме. Характерен метаболический синдром, включающий ожирение андроидного типа, ИНСД, гиперурикемию, гипертензию, стеатоз печени. Иногда этот симптомокомплекс именуют метаболическим Х-синдромом, связанным с дефектами водород-натриевого противопереносчика клеточных мембран. Этот синдром упоминается при изложении патогенеза ИНСД. До 6 % больных инфарктом миокарда имеют данное нарушение ЛП. Ключевое звено патогенеза как первичной, так и вторичной формы до конца не установлено. Предполагается первичная чрезмерная продукция апопротеина В и ЛПОНП в печени. Стигмы – ксантоматоз не типичен, но патогномичным является карикатурное отложение жира на лице и шее, как уЛуи-Филиппа.

Приобретенные формы ГЛП IV типа часто развиваются на фоне фенокопий ГЛП IV типа при алкоголизме, хроническом стрессе, остром гепатите, уремии, гликогенозе I типа (болезнь Гирке), СД, гемодиализе, моноклональной ?-патии, применении эстрогеновых контрацептивов, ?-адреноблокаторов. Встречается у 6 % больных, перенесших инфаркт миокарда. Часто комбинируется с метаболическим Х-синдромом.

Таким образом, ГЛП II, III, IV классов характеризуются повышением фракции ?-липопротеидов (?-фракцию при электрофорезе создают ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП), ХН, ТГ и являются высокоатерогенными. Профилактическими мероприятиями и лечением являются диета с ограничением ХН и насыщенных жиров, обогащенная нЖК, и применение статинов и фибратов.

К тяжелым формам дислипопротеинемии относят наличие патологического липопротеина-? [(ЛП (?)], содержащего мутантный белок – апопротеин (?). По структуре этот белок имеет сходные участки с профибринолизином, поэтому может рассматриваться как ингибитор плазминогена. Кроме того, ЛП (?) является активатором тромбоцитов, коагуляции и пролиферации ГМК. Поэтому ГЛП (?) повышает риск атеросклероза и тромбоза даже при низком уровне ХН независимо от диеты. Кодируется этот белок 6 аллелями, что создает 1000 кратную вариацию генокопий. Носительство генов ЛП (?) встречается у 90 % лиц с нетипичными формами ИБС, у 25 % всех лиц с ИБС моложе 60 лет. Существует мнение, что сохранение подобной мутации в поколениях оправдано биологически – у носителей ЛП (?) активнее действует система гемостаза и быстрее заживают раны.

Гиперальфалипопротеинемия – ГЛП, сопровождаемая повышением ?-липопротеинов (?-фракцию при электрофорезе создают ЛПВП), обладает антиатерогенным действием. Первичная форма связана с усиленным синтезом апопротеина А-1, вероятно, повышенной активностью ЛПЛ с ускоренной деградацией апо-?-зависимых ЛП. У носителей этой формы ГЛП (не менее 4-8 % населения) продолжительность жизни выше на 5-7 лет.

Проблема приобретенной формы гипер-?-липопротеинемии органично связана с вопросами профилактики атеросклероза. Доказано, что ЛПВП стабилизируют содержание в плазме эйкозопентаеновых кислот, находящихся в изобилии в морепродуктах, и физические нагрузки. Повышенный уровень ЛПВП отмечается у спортсменов, у людей, употребляющих малые дозы алкоголя (менее 50 г этанола в сутки), у сексуально активных лиц.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!