Свертывание крови и фибринолиз при травматической болезни

Отличительной чертой гемокоагуляционных изменений при тяжелой сочетанной травме является активация обоих путей свертывания крови — внутреннего и внешнего [74, 78, 98].

Активирование каскада свертывания крови по внутреннему пути (по пути активного фактора XII) осуществляется через механизмы обратной связи фактора XII с появляющимися в посттравматическом периоде и имеющими жизненно важное значение гуморальными и клеточными медиаторами — калликреином, кининами, продуктами расщепления комплемента, метаболитами циклооксигеназного пути арахидоновой кислоты, продуктами фибринолиза и активирования клеточных элементов. Активный фактор XII является для этого пути пусковым. В результате таких взаимосвязей начинает функционировать “мост” (комплекс фактор ХПа-калликреин-высокомолекулярный кининоген) между эндогенными и экзогенными механизмами свертывания крови и одновременно активируется фибринолиз.

Вследствие повреждения костных структур и мягких тканей в систему кровообращения попадает тканевой тромбопластин (фактор III) — активатор ферментных процессов внешнего пути свертывания, приводящего посредством активного фактора Х к активации тромбокиназы. С этого момента реакция свертывания крови протекает общим путем и приводит к образованию мощного индуктора коагулопатии потребления — тромбина.

Установлено также [5] еще более важное свойство тромбопластина — оказывать в комплексе с фактором VII сильное активирующее действие на фактор IX, в результате чего даже малые дозы тканевого тромбопластина способны запустить процесс свертывания крови не только по внешнему, но и по внутреннему пути.

Наличие сильных ингибиторов свертывания крови защищает организм от избыточных гемокоагуляционных реакций. В этой связи некоторые авторы [98] считают, что посттравматическое активирование системы свертывания по внешнему пути в остром периоде болезни не имеет решающего значения. Оно привлекает к себе внимание лишь только в более поздних периодах, когда в результате активирования альвеолярными макрофагами клеток эндотелия (особенно в легких) может наступить высвобождение тканевого фактора III и вследствие этого — активация ряда промежуточных процессов, приводящих к отложению фибрина и формированию так называемых интраваскулярных, интраальвеолярных, интерстициальных фибриновых депо.

Свертывающей системе противостоит мощная система противосвертывающих механизмов, представленных антикоагулянтами и антикоагулянтами, образующимися в процессе свертывания крови и фибринолиза. Из всех независимо синтезируемых в организме антикоагулянтов наиболее активен, универсален по действию и важен для поддержания жидкого состояния крови — антитромбин III (AT III). Этот относящийся к альфа-2-глобулинам белок инактивирует не только тромбин, но и все другие активированные ферментные факторы свертывания (XIIa, XIa, IXa, Xa и отчасти VIIa). Он же является плазменным кофактором гепарина. Без AT III гепарин не оказывает антикоагулянтного действия. Местом синтеза AT III, согласно современным представлениям, является сосудистый эндотелий. Гепарин фиксирует AT III на поверхности эндотелиальных клеток, чем и повышает тромборезистентность интимы [5].

Другой представитель этой группы антикоагулянтов — альфа-2-макроглобулин, в противоположность AT III, взаимодействует только с тромбином и является слабым его ингибитором. Действие его становится ощутимым лишь при депрессии AT III.

Согласно результатам наших исследований, активность в крови AT III в течение 1-х суток после травмы резко снижается. При этом наиболее выраженное ее падение отмечалось у пострадавших с массивной кровопотерей и шоком III—IV степени спустя несколько часов от момента травмы (на 55 % относительно нормы) и к концу первых суток (на 30 %). Снижение активности AT III на 40 % при поступлении пострадавших в клинику определялось при тяжелой сочетанной травме с тяжелыми черепно-мозговыми повреждениями, что, безусловно, было обусловлено его потреблением в результате усиления процессов свертывания, вызванного попаданием в систему кровообращения мозгового тромбопластина, а также расстройством центральной регуляции гемостатического потенциала. Следует отметить, что снижение активности AT III в первые часы после травмы более чем на 50 % наблюдалось в основном у пострадавших, умерших в шоковом периоде травматической болезни. Гнойно-септические осложнения развивались у тех пострадавших, которые при поступлении в стационар имели уровень AT III на 40 % ниже нормы. В последующие сроки антитромбиновая активность была в пределах физиологических значений при благоприятном исходе лечения или на постоянно низком уровне — при летальном исходе.

Активность альфа-2-макроглобулина, по данным Т.Ю.Супрун [41], также значительно снижается при тяжелой сочетанной травме (на 35—40 %), однако в отличие от AT III снижение уровня альфа-2-макроглобулина происходит пролонгированно и не зависит от тяжести повреждения, течения и исхода травматической болезни.

В свертывающей системе крови на всех этапах каскада действуют механизмы самоограничения процесса — одни и те же факторы могут выступать вначале как коагулянты, затем как антикоагулянты. Некоторые продукты фибринолиза также приобретают антикоагулянтные свойства — тормозят агрегацию тромбоцитов и полимеризацию фибрина. Накопление их может способствовать кровотечению.

Система протеаз, осуществляющая лизис (протеолиз) фибрина, получила название фибринолитической, или плазминовой. системы. Она состоит из четырех основных компонентов: плазминогена (профермента плазмина), плазмина (активного фермента), физиологических активаторов и ингибиторов плазминогена.

Существующие в организме механизмы активации плазминогена весьма разнообразны, но, подобно механизмам свертывания крови, их подразделяют на внутренние и внешние.

Ведущий внутренний механизм активации фибринолиза запускается тем же фактором XIIа, которым инициируется внутренний путь свертывания крови. Фактор ХIIа, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы, активирует плазминоген. Таким образом, плазмин, являясь одним из наиболее мощных факторов свертывания, сам активируется активным фактором ХIIа, компонентами калликреин-кининовой системы, тромбином, что свидетельствует о тесной взаимосвязи процессов свертывания крови и фибринолиза, их взаиморегуляции.

Внутренний путь регуляции фибринолиза является базисным, осуществляющим активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он функционирует по “замкнутому” циклу, так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII на фрагменты, инициирующие трансформацию прекалликреина в калликреин [5]. При такой интенсивной самоактивации и усиленном внутрисосудистом свертывании крови ХПа-калликреинзависимый фибринолиз истощается быстро, раньше других механизмов фибринолиза. Лимитирующими факторами являются в первую очередь высокомолекулярный кининоген и прекалликреин [5]. Их плазменный резерв при тяжелой сочетанной травме значительно снижается, особенно в первые трое суток после травмы. Это снижение наиболее выражено у пострадавших с летальным исходом травматической болезни [19, 41]. При этом, по данным тех же авторов, уровень плазменного высокомолекулярного кининогена снижается более значительно (на 50—70 % относительно нормальных величин), чем уровень прекалликреина (на 15—20 %). Начиная с 7-х суток в последующем содержание обоих компонентов калликреин-кининовой системы в плазме крови нормализуется.

В условиях выраженного снижения функции ХIIа-зависимого фибринолиза в шоковом и раннем постшоковом периодах величина общей фибринолитической активности, по нашим данным, находится в пределах нормальных значений, умеренно (в 1.5 раза) или резко (в 2.0—3.5 раза) повышается и предопределяет последующее клиническое течение болезни. Так, увеличение активности фибринолиза до 50.8±8.9 % отмечается у пострадавших, умерших в периоде шока: фибринолитическая активность (при поступлении 34.0±5.4 %) определяется при летальном исходе от гнойно-инфекционных осложнений: величина в пределах нормальных цифр характерна для благоприятного исхода лечения, независимо от клинического течения болезни. Значительное усиление фибринолитической активности при одновременно выраженном потреблении прекалликреина и высокомолекулярного кининогена, вероятно, возможно в результате включения внешних механизмов активирования плазминогена, а также альтернативного фибринолиза.

Известно, что важнейшими стимуляторами внешнего механизма фибринолиза являются синтезируемые в сосудистой стенке белковые активаторы плазминогена. При этом про- и антикоагулянтные свойства эндотелия определяются состоянием системы гемостаза. Значительную роль в плазминовой активации играют также протеазы эритроцитов, тромбоцитов, и особенно лейкоцитов. Полиморфноядерные лейкоциты обеспечивают не только плазминовый фибринолиз, но и, секретируя цитокиназы (внутриклеточные протеазы: эластазу, коллагеназу, катепсин О, осуществляют альтернативный неплазминовый лизис фибрина. При этом образуются иные продукты расщепления фибрина, чем при его плазминовом лизисе. Альтернативный механизм фибринолиза играет важную роль в ограничении размеров тромбов и в деблокировании микроциркуляторного русла при диссеминированном внутрисосудистом свертывании [5].

Организм обладает большим потенциалом ингибиторов, антиактиваторов фибринолиза, антиплазминов. Наиболее важный из них — относящийся к альфа-2-глобулинам антиплазмин, способный нейтрализовать более 2/, всего плазмина, образующегося при максимальной активации плазминогена. Из других ингибиторов фибринолиза заслуживает упоминания обладающий значительно более слабым антиплазминовым действием альфа-2-макроглобулин. Имеются данные, свидетельствующие о том, что альфа-2-макроглобулин не столько препятствует фибринолизу, сколько защищает плазмин от других, более мощных ингибиторов.

В процессе фибринолиза происходит последовательное отщепление пептидов от фибриногена (фибрина). При этом продукты деградации фибриногена обладают самостоятельной выраженной биологической активностью: ранние — повышают проницаемость сосудов, влияют на тромбоцитарный гемостаз. систему комплемента, конечные — комплексируясь, действуют как антикоагулянты, подавляют агрегацию тромбоцитов. Индуцируя метаболизм арахидоновой кислоты в легких, продукты деградации фибриногена формируют ряд пульмональных патофизиологических реакций — повышение проницаемости сосудов и секвестрацию тромбоцитов и гранулоцитов в легочном кровотоке, усиление пролиферации фибробластов и альвеолярных клеток, образование микроателектазов, повреждение функции сурфактанта.

Помимо ферментной фибринолитической системы, в организме функционирует система неферментного фибринолиза. Он осуществляется комплексными соединениями гепарина с гормонами (особенно активен комплекс гепарин-АТ III-адреналин) и компонентами свертывающей, или фибринолитической, системы. Неферментный фибринолиз не ингибируется антиплазминами и антиактиваторами плазмина. Роль и активность его при тяжелых травмах не изучались.

Одним из наиболее грозных нарушений гемостаза при травматической болезни является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Его основу составляет рассеянное свертывание крови в микроциркуляции с образованием микросгустков и агрегатов клеток крови, блокирующих кровообращение в органах и вызывающих в них вследствие гипоксии глубокие дистрофические изменения. Вслед за интенсивным свертыванием крови развивается гипокоагуляция, тромбоцитопения, геморрагический диатез. Несмотря на большое разнообразие причин, вызывающих ДВС, ведущее значение принадлежит активации коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза. При этом, пока ингибиторные механизмы свертывания крови и элиминирующая функция ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) способны регулировать этот процесс, повышение свертывемости крови остается транзиторным феноменом, не представляющим опасности для организма. Напротив, при истощении антикоагулянтных механизмов и тромбинемии развивается ДВС.

Особенность ДВС-синдрома при травматическом шоке состоит в том, что в его инициации в равной мере принимают участие активаторы и внутреннего, и внешнего путей свертывания крови. Посттравматическое повышение концентрации в крови прокоагулянтов и веществ, непосредственно активирующих плазменную систему свертывания (адреналин, компоненты калликреин-кининовой системы, XII фактор, эндотоксины, тканевой тромбопластин), снижение их клиренса в результате блокады РЭС приводят к образованию тромбина. Гиперкоагуляция усиливается глубокими микроциркуляторными расстройствами, снижением скорости кровотока, гипоксией и метаболическим ацидозом. Известно, что продолжающийся не менее шести часов ацидоз (рН артериальной крови < 7.2 и BE = —9 ммоль/л) частично или полностью инактивирует эндогенный гепарин.

Синхронно с активированием плазменных факторов свертывания крови и независимо от него происходит процесс активирования тромбоцитов, проявляющийся в их повышенной адгезии, агрегации и реакции дегрануляции [74]. Среди факторов, вызывающих посттравматическую агрегацию тромбоцитов или способствующих этому процессу, значительная роль принадлежит коллагену, АДФ, тромбоксану А2, адреналину и тромбину. В лабилизированных тромбоцитах активируется ряд ферментов (мембранная фосфолипаза. циклооксигеназа и тромбоксансинтетаза), в результате чего появляется мощный индуктор агрегации, сильнейший вазо- и бронхоконстриктор — тромбоксан А2. Аналогичным образом в эндотелии под влиянием медиаторов активированных ПЯЛ и макрофагов активируется метаболизм арахидоновой кислоты с образованием (при участии простациклинсинтетазы) мощного ингибитора агрегации тромбоцитов вазодилататора простациклина PGl2. Нарушение равновесия между тромбоксаном А2 и простациклином в сторону первого приводит к утяжелению травматического шока.

В первичных агрегатах происходит процесс дегрануляции тромбоцитов, освобождение тромбоцитарных АДФ, серотонина, тромбоксана А2, инициирующих вторичную агрегацию. Последняя становится необратимой при появлении в крови сильного агрегирующего агента тромбина, резко усиливающего реакцию освобождения пластиночных факторов, способствующего армированию фибрином тромбоцитарной пробки. Отмечена взаимосвязь между степенью снижения числа тромбоцитов в крови, вызванного формированием тромбоцитарных тромбов, и тяжестью шока: наиболее выраженная тромбоцитопения отмечается при декомпенсированном шоке.

Особое место в патогенезе ДВС при тяжелой сочетанной травме занимают полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги [64, 98]. Активированные тромбоциты индуцируют активацию ПЯЛ, высвобождение из них многочисленных медиаторов, в том числе тромбоцитактивируюшего фактора, вызывающего агрегацию тромбоцитов. Этот процесс является яркой иллюстрацией возникающего при травматической болезни взаимного влияния клеточных элементов. Резкая активация ПЯЛ происходит и в результате воздействия на них центрального медиатора воспаления интерлейкина-1 (IL-I), продуцируемого активированными макрофагами. Экспериментальными исследованиями P.Lundsgaard-Hansen и соавт. [84] установлена триггерная роль клеточных медиаторов в развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Клеточные медиаторы (супероксид, протеазы — эластаза, коллагеназа, катепсин С, тромбоксан А2, тромбоцитактивирующий фактор, фактор некроза опухоли и интерлей-кин-1) резко усиливают прокоагулянтную функцию эндотелия, активируя синтез коллагена, фибронектина. тромбопластина и факторов Виллебранда, усиливают агрегацию тромбоцитов и. напротив, угнетают активность противосвертывющих механизмов — антитромбина III, простациклина PGI2,. АДФазы, снижающей риск образования индуцированного АДФ тромбоцитарного тромба [100].

Следовательно, первоначально возникшие после травмы функциональные нарушения микроциркуляции в последующем усиливаются микротромбированием. Образование тромба или отложение фибрина немедленно вызывает вторичную активацию фибринолитической системы, освобождение активаторов плазминогена локально или в общий кровоток. В данных условиях фибринолиз выполняет защитную роль, так как направлен против диссеминированных микротромбов. лизирует их. Манифестацией вторичного фибринолиза и ДВС является обнаружение в крови продуктов деградации фибрина, а при генерации плазмина — и фибриногена. Если гиперкоагуляция с микротромбированием приобретает критическую степень выраженности, то развивается коагулопатия потребления (истощение факторов свертывающей и противосвертывающей систем крови, анемия и тромбоцитопения), возникает полное несвертывание крови. Поэтому для терминальной стадии ДВС характерна низкая вязкость крови, сопряженная обычно с рефракторным состоянием [99].

Можно предположить, что при травматическом шоке имеются все необходимые условия для возникновения синдрома ДВС:

— снижение скорости кровотока, нарушение микроциркуляции, блокада РЭС-

— тканевая гипоксия, ацидоз-

— повреждение эндотелия микрососудов гуморальными и клеточными медиаторами, возникающими вследствие травмы и гипоксии:

— образование агрегатов форменных элементов крови:

— активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза эндогенными прокоагулянтами и клеточными медиаторами, тромбопластинемия-

— дефицит противосвертывающих механизмов: снижение уровня антитромбина III, антитромботического потенциала сосудистого эндотелия.



По современным представлениям, ДВС протекает в двух формах:

острой, рецидивирующей. или затяжной и латентной. Выделение стадий процесса по общим коагуляционным параметрам весьма условно, так как возможны переходы от тромботических осложнений к геморрагическим и наоборот. В клинической практике обычно пользуются следующей классификацией стадий ДВС-синдрома [99]:

— первая стадия — гиперкоагуляция. фибринолитическая активность в норме или снижена:

— вторая (микротромботическая) стадия — гипокоагуляция с активацией или без активации фибринолиза-

— третья (геморрагическая) стадия — гипокоагуляция с генерализованным фибринолизом-

— четвертая стадия — восстановление гемостаза при благоприятном течении синдрома или полное несвертывание крови при неблагоприятном, чаще всего заканчивающемся летально.

Опыт показывает, что эта классификация слишком схематична, применима лишь к острому ДВС-синдрому.

Клиническим проявлением ДВС-синдрома при тяжелой сочетанной травме являются ранний эндотоксикоз, обусловленный нарушением микроциркуляции в органах и гипоксией, токсемия (поступление в кровь эндогенных токсинов, в том числе образующихся в процессе гемокоагуляции и фибринолиза), полиорганная недостаточность, кровоточивость.

Микротромботическая стадия ДВС клинически проявляется дисфункцией различной степени тяжести одного или нескольких органов, возникшей вследствие микротромбозов или микроэмболий. Наиболее часто при ДВС страдают легкие, печень, почки, поджелудочная железа и др. Так, респираторный дистресс-синдром взрослых является нередким посттравматическим осложнением. В основе его патогенеза находится микроэмболизация терминального легочного кровотока, вызываемая различными взаимосвязанными патологическими механизмами.

Острая почечная недостаточность (ОПН) — второе по частоте органное поражение при ДВС-синдроме. В целом это осложнение не отличается от других видов ОПН.

Поражение желудка и кишечника в результате ДВС сопровождается глубокой очаговой дистрофией слизистой оболочки, микротромбированием и стазом в сосудах, появлением множественных геморрагий, превращающихся в тяжелых случаях в сплошное геморрагическое пропитывание органов, образованием острых эрозий и язв. Они служат источником профузных повторяющихся кровотечений, дающих высокую летальность — от 35 до 65 % и более [5]. Рядом авторов показано, что поражение кишечника, вызванное ДВС, играет важную роль в необратимости эндотоксикоза и шока [55, 56, 89].

При ДВС возможно развитие нарушений церебральной циркуляции (тромбозы и геморрагии), проявляющихся типичными тромботическими или геморрагическими инсультами, явлениями менингизма. Посттравматическое диссеминированное внутрисосудистое свертывание может вызвать также тромбоз и кровоизлияния в ткань надпочечников и, следовательно, острую надпочечниковую недостаточность.

Кровоточивость — опасное, но далеко необязательное проявление диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В большинстве случаев она возникает в третьей стадии ДВС. Наиболее тяжелые кровотечения наблюдаются при полной несвертываемости крови. С клинической точки зрения важно четко разграничивать кровотечения, связанные с местной органной патологией и общими нарушениями гемостаза, и генерализованные, обусловленные только общими сдвигами в системе гемостаза. В первом случае (например, при кровотечениях из острых язв желудка) важно вовремя выявить органную патологию и учесть ее при проведении комплексной терапии.

Общая кровоточивость проявляется гематомами в подкожной и эабрюшинной клетчатке, кровотечениями из области повреждений, носовыми, желудочно-кишечными, почечными кровотечениями. кровоизлияниями в мозг, надпочечники, легкие и другие органы, диффузным пропотеванием крови в плевральную и брюшную полости. В каждом отдельном случае преобладают то одни, то другие формы геморрагий.

Патогенез кровоточивости при ДВС-синдроме изучен не полностью. Считают, что ведущая роль несомненно принадлежит микроциркуляторным нарушениям, связанным с тромбированием, агрегацией клеток крови, повреждающим действием продуктов протеолиза и лейкоцитарных киназ. Важным фактором развития кровоточивости является тромбоцитопения потребления и глубокие нарушения агрегационной функции тромбоцитов вследствие их блокады продуктами протеолиза. Потребление плазменных факторов свертывания крови, протеолиз и блокирование некоторых из них усиливают кровоточивость.

Приводит ли диссеминированное внутрисосудистое свертывание к необратимости травматического шока? Ответ на этот вопрос в работах Р.Sefrin и соавт. [100] и R.Hardaway [80] категоричен и однозначен — геморрагический шок, не поддающийся адекватному интенсивному лечению, обусловлен ДВС- быстрая коррекция коагулопатии потребления способствует выведению пострадавшего из шока. затянувшаяся — приводит к летальному исходу [79]. Основываясь на результатах обследования более 500 пострадавших с тяжелой сочетанной травмой, мы пришли к заключению, что диссеминированное внутрисосудистое свертывание является частым осложнением сочетанных травм (62 %), особенно наиболее тяжелых (ВПХ-П = 12 баллов), 78 %). Важно отметить, что при гемокоагуляционных изменениях, соответствовавших 1 стадии ДВС, в 69 % определялся шок I или II степени, при II и III стадиях в 69 % определялся шок III степени или терминальное состояние. Однако несмотря на то что ДВС является частым следствием тяжелой травмы и тяжелого шока. ведущей причиной летального исхода он бывает достаточно редко (1.5 %). Это достигается быстрой доставкой пострадавших в клинику, своевременностью. адекватностью и полнотой лечебных мер. направленных на устранение причин, приведших к развитию коагулопатии потребления. Таким образом, в ответ на тяжелую сочетанную травму в организме развиваются выраженные биохимические изменения, физиологический смысл которых может быть сведен к двум основным тенденциям:

— развитию адаптационного процесса, реализующегося вначале в срочной (неустойчивой), а затем — в долговременной (устойчивой) адаптации-

— неспецифической воспалительной реакции, имеющей целью заживление повреждений через удаление мертвых субстратов и устранение патогенной микробной инвазии.

В ходе реализации этих физиологических и общепатологических тенденций нарушения наблюдаются главным образом в трех функциональных системах организма:

— в системе детоксикации-

— в системе иммуногенеза-

— в системе гемостаза.

При этом ключевым звеном всех обозначенных нарушений выступает нарушение кислородного обмена организма и как следствие — гипоксия, под которой разумеется несоответствие между высокими энергозатратами и резким снижением энергопродукции в виде формирования макроэргических фосфатных соединений. Влияние факторов внешнего дыхания на кислородный обмен хорошо известно и достаточно полно представлено в литературе. Что же касается нарушений транспорта кислорода при экстремальном состоянии организма, то вопросы эти не получили пока полноценного освещения. Последнее обстоятельство и послужило основанием для целенаправленного изучения нарушений транспорта кислорода в остром периоде травматической болезни у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!