Значение соединительнотканных элементов, эндотелиальных клеток и клеточных элементов крови в механизмах развития воспаления

Чрезвычайно важна роль соединительнотканных элементов в развитии воспалительного процесса.

Иногда воспаление отождествляют с реакцией гистиона - структурной единицы соединительной ткани на действие альтерирующего фактора.

Как известно, соединительная ткань состоит из клеток, волокон и основного вещества. Специфическими фиксированными клетками являются фибробласты и ретикулярные клетки, которые продуцируют и секретируют коллаген, проэластин, ретикулин, гликопротеиды, мукополисахариды, а также белковые компоненты микрофибрилл, входящих в состав эластических волокон (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981).

Основными клетками соединительной ткани являются фибробласты.

Выделяют несколько типов фибробластов - малодифференцированные, юные, зрелые, миофибробласты. Конечной стадией дифференцировки фибробластов являются фиброциты - это долгоживущие формы клеток, которые регулируют метаболизм и механическую стабильность матрикса соединительной ткани.

К клеткам фибробластического ряда относятся фиброкласты, основная функция которых заключается в фагоцитозе и внутриклеточном лизисе коллагеновых фибрилл.

Все перечисленные формы фибробластов могут в той или иной степени продуцировать коллаген и гликозаминогликаны. Кроме этого более зрелые клетки участвуют в синтезе эластина, протеогликанов, гликопротеинов, фибронектина. Они также регулируют метаболизм и поддерживают гомеостаз соединительной ткани (Серов В.В., Пауков В.С., 1995).

Наряду с биосинтезом в очаге воспаления происходит катаболизм коллагена, который обеспечивается коллагеназами фибробластов, макрофагов, нейтрофилов и др.

В процессах фиброклазии принимают участие и фиброкласты. В зоне воспаления в зависимости от стадии могут преобладать те или иные процессы.

Стимуляторами фибробластов являются фагоцитирующие макрофаги, которые продуцируют факторы роста фибробластов, усиливая их пролиферацию и синтез коллагена. При избыточном образовании коллагеновых волокон активируются процессы катаболизма коллагена и отмечается снижение синтетической активности фибробластов.

Регулирующее влияние на пролиферативную, коллагенсинтетическую и коллагенолитическую функцию фибробластов в очаге воспаления оказывают лимфоциты, нейтрофилы и лаброциты. Однако и сами фибробласты продуцируют факторы - фиброкины активно влияющие на функции их собственной популяции (стимуляторы и ингибиторы роста), а также факторы, влияющие на лимфоциты, моноциты, макрофаги, лаброциты, тромбоциты, эпителиальные клетки (Серов В.С., Пауков В.С., 1995).

Фиброкины обладают дистантным действием. К ним относятся: КСФ, фактор роста макрофагов, фактор, индуцирующий дифференцировку моноцитов, ИЛ-6, фактор, угнетающий миграцию макрофагов, фактор, влияющий на дифференцировку иммунных и эпителиальных клеток.

В ответ на действие альтерирующего фактора возникают, как правило, явления пролиферации фибробластов, усиление их функциональной активности, сопровождающееся формированием фибробластического барьера и инкапсулированием очага воспаления.

Экстрацеллюлярная соединительная ткань включает и форменные элементы белой крови - гранулоциты, моноциты и лимфоциты, количество и функциональная активность которых заметно возрастают по мере усиления эмиграции лейкоцитов в фазе венозной гиперемии в очаг воспаления.

Исключительно важную роль в развитии альтерации и сосудистых изменений в зоне воспаления играют тучные клетки или лаброциты. Лаброциты наиболее часто локализуются около мелких сосудов, под эпителием и вблизи желез кожи, слизистых и серозных оболочек, в капсуле и трабекулах паренхиматозных органов, в лимфоидных органах, перитонеальной жидкости. Лаброциты называют также тканевыми базофилами, т.к. у этих двух типов клеток имеется общее происхождение. При этом базофильные лейкоциты созревают в костном мозге, а лаброциты - в местах своей окончательной локализации под влиянием микроокружения и ИЛ-3.

Характерными особенностями лаброцитов являются наличие в цитоплазме обильной метаахроматической зернистости, а также способность вырабатывать, депонировать и секретировать биологически активные вещества.

В гранулах лаброцитов обнаружены гепарин, гистамин,серотонин, допамин, хондроитинсульфаты, гиалуроновая кислота, гликопротеиды, фосфолипиды, хемотаксические факторы и фактор активации тромбоцитов. В состав гранул лаброцитов входят ферменты - липаза, эстераза, триптаза, активирующая кининоген, ферменты цикла Кребса, анаэробного гликолиза и пентозного цикла.

В зоне воспаления происходит активная дегрануляция лаброцитов и освобождение в окружающую среду разнообразных БАВ, содержащихся в гранулах.

Активация и дегрануляция лаброцитов и базофилов могут быть вызваны антигенами, фракциями комплемента, нейропептидами (вещество Р), монокинами, лимфокинами, катионными белками, протеиназами нейтрофилов. Дегрануляцию лаброцитов могут спровоцировать ионофоры, морфин, рентгеноконтрастные средства, щелочные олигопептиды, полимиксин В и др. Процесс дегрануляции осуществляется в две стадии: кальцийнезависимую и кальцийзависимую, в ходе которой и происходит перемещение гранул к цитоплазматической мембране, открытие их во внеклеточное пространство и освобождение медиаторов, являющихся пусковыми факторами воспаления.

Одновременно с дегрануляцией лаброцитов и базофилов в них активируется синтез производных ненасыщенных жирных кислот - простагландинов, лейкотриенов, простациклинов и тромбоксана. Антигенстимулированные лаброциты обеспечивают синтез цитокинов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, GM-CSF, TNF (Игнатьева Г.А., 1998).

Указанные вещества играют важную роль в развитии сосудистых реакций и сокращении гладких мышц внутренних органов при развитии воспалительного процесса.

Особенностью лаброцитов и базофильных гранулоцитов является наличие на их поверхности высокоаффинных рецепторов для Ig E, а также компонентов комплемента (С3,С5а,С4а,С3а).И базофилы, и лаброциты играют основную роль в развитии иммунопатологических процессов, особенно в анафилактических реакциях и некоторых реакциях ГЗТ.

Медиаторы лаброцитов и базофильных гранулоцитов обеспечивают поствоспалительные репаративные процессы, стимулируют рост и созревание соединительной ткани в очаге воспаления, где количество лаброцитов, особенно в фазе пролиферации, значительно возрастает.

В регуляции воспалительного процесса (особенно аллергического), наряду с лаброцитами и базофилами, значительная роль принадлежит эозинофильным лейкоцитам, которые накапливаются в очаге воспаления благодаря наличию там эозинофильных хемотаксических факторов.

В гранулах эозинофильных лейкоцитов содержатся ферменты, регулирующие развитие анафилактических реакций: арилсульфатаза, участвующая в инактивации медленно реагирующей субстанции анафилаксии- фосфолипаза, обеспечивающая инактивацию фактора активирующего тромбоциты- коллагеназа, воздействующая на 1 и 3 типы коллагена легочной ткани- гистаминаза, инактивирующая гистамин.

Эозинофилы содержат катионные белки: эозинофильный катионный белок, обеспечивающий нейтрализацию и связывание гепарина- главный основной протеин участвует в повреждении клеток некоторых паразитов, эозинофильный катионный протеин обладает выраженной гельминтотоксичностью (Козинец Г.И.,Макарова В.А., 1997).

Эозинофилы могут продуцировать лейкотриены, ФАТ, гликозаминогликаны. На мембране эозинофилов имеются рецепторы к IgG, IgЕ, IgМ, фракциям комплемента С3b С3d, Н1, Н2. Таким образом, эозинофильные лейкоциты играют важную роль в развитии инфекционного и аллергического воспаления.

Как указывалось выше, экстрацеллюлярная соединительная ткань различных органов содержит определенное количество макрофагов, относящихся к системе мононуклеарных фагоцитов. В зависимости от локализации и морфологических особенностей выделяют макрофаги серозных полостей (плевральной, перитонеальной)- гистиоциты соединительной ткани- купферовские клетки печени- свободные и фиксированные макрофаги лимфатических узлов, селезенки и костного мозга- альвеолярные макрофаги легких- клетки Лангерганса кожи- клетки микроглии нервной системы- остеокласты. Популяция тканевых макрофагов пополняется за счет притока из крови моноцитов. В тканях происходит дифференцировка моноцитов сначала в незрелый макрофаг, а затем в зрелый. Одновременно в различных органах и тканях имеются резидентные макрофаги, которые заселяют конкретные ткани на ранних этапах развития организма (Серов В.В., Пауков В.С., 1995).

В очагах острого и хронического воспаления отмечается интенсивная миграция моноцитов крови в поврежденную ткань и быстрая их трансформация в зрелые воспалительные и экссудативные макрофаги. В первые часы после альтерации в зоне воспаления преобладают экссудативные макрофаги.

В зависимости от структурных и функциональных особенностей зрелые макрофаги подразделяются на две субпопуляции - с преимущественно фагоцитарной и преимущественно секреторной активностью.

Зрелые макрофаги секретируют большое количество (более 100) растворимых биологически активных веществ - монокинов (Серов В.В., Пауков В.С., 1995).

К секреторным продуктам макрофагов относятся различные ферменты (коллагеназа, эластаза, нейтральная протеиназа, активатор плазминогена, кислая фосфатаза, катепсины, рибонуклеазы, эстеразы и др.)- ингибиторы ферментов(ингибитор плазмина, a-1-антитрипсин)- лизоцим- пропердин- ФНО, окислительные метаболиты (супероксид, перекись водорода и др.)- оксид азота- эндогенные пирогены- производные арахидоновой кислоты, факторы- обладающие выраженной опсонинной активностью (фибронектин)- цАМФ- белок, связывающий витамин В12. Моноциты-макрофаги играют главную роль в запуске иммунного ответа, обеспечивая презентацию антигена, продуцируя факторы, стимулирующие пролиферацию Т- и В-лимфоцитов и секрецию иммуноглобулинов зрелыми В-лимфоцитами.

Макрофаги образуют монокины стимулирующие пролиферацию эндотелиоцитов, предшественников миелоидного ряда (КСФ), а также монокины, ингибирующие пролиферацию лимфоцитов, опухолевых клеток и вирусов (Козинец Г.И., Макарова В.А., 1997).

Таким образом, все цитокинзависимые функции моноцитов/макрофагов можно представить следующими группами:

1. Провоспалительная.

2. Противовоспалительная.

3. Иммуностимулирующая.

4. Иммуносупрессивная.

5. Гемопоэтическая.

Более детальное описание некоторых монокинов представлено выше.

Роль макрофагов в очаге воспаления заключается также в отграничении очага воспаления, особенно гнойного, и регуляции процессов пролиферации и регенерации поврежденной ткани.

В очаге хронического воспаления тканевые макрофаги трансформируются в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки, которые выполняют преимущественно секреторную функцию.

Эпителиоидные клетки играют регуляторную функцию при образовании гранулем.

Экстрацеллюлярная соединительная ткань содержит также лимфоциты и нейтрофильные лейкоциты, количество которых в соединительной ткани возрастает в процессе альтерации и развития воспаления. Нейтрофилы и лимфоциты являются источником биологически активных веществ, участвующих как в реакциях повреждения тканей и микробных агентов, так и в реакциях защиты и отграничения очага воспаления.

Лимфоциты, как известно, являются чрезвычайно гетерогенной популяцией клеток Общеизвестно наличие так называемых В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов.

В-лимфоциты обеспечивают развитие специфических иммунологических механизмов защиты, аллергических реакций гуморального типа в случае индукции воспалительного процесса различными антигенами бактериально-токсической и неинфекционной природы. Различают В-1 и В-2 субпопуляции лимфоцитов (Игнатьева Г.А., 1997).

В-2 субпопуляция проходит дифференцировку на территории костного мозга из стволовой кроветворной клетки. Дифференцировка В-2 лимфоцитов характеризуется экспрессией генов одного из 5 классов иммуноглобулинов, а также мембранных CD-молекул, характерных для В-лимфоцитов, в частности CD9, CD21, CD23, CD35, обеспечивающих рецепцию белков системы комплемента и развитие иммунного ответа на антигенную стимуляцию. Для обеспечения иммунного ответа В-2 субпопуляцией лимфоцитов необходимо их взаимодействие с антигенпредставляющими клетками, а также Т-лимфоцитами.

В-1 субпопуляция лимфоцитов характеризуется тем, что еще в эмбриональном периоде клетка предшественник В-лимфоцитов покидает костный мозг и их дифференцировка и физиологическая регенерация осуществляется в плевральной и брюшной полостях. Отличительный мембранный маркер В-1 лимфоцитов – молекула CD5.

В-1 лимфоциты продуцируют в основном иммуноглобулины класса М с широкой перекрестной реактивностью без взаимодействия с Т-лимфоцитами.

Т-лимфоциты представлены 8 большими функционально различающимися субпопуляциями и некоторым количеством минорных субпопуляций, имеют на клеточной мембране маркер CD3. Часть Т-лимфоцитов проходит дифференцировку в тимусе, часть Т-лимфоцитов с рецептором y6 дифференцируется в основном экстратимически в барьерных тканях, преимущественно в слизистой желудочно-кишечного тракта.

В зависимости от функциональной значимости выделяют субпопуляцию Т-хелперов, на мембране которых экспрессирована молекула CD4. В то же время в последние годы выделяют несколько субпопуляций Т-хелперов: Т-хелперы-0, Т-хелперы-1, Т-хелперы-2, Т-хелперы-3, отличающихся по характеру продукции тех или иных цитокинов. Так, Т-хелперы-0 экспрессируют с невысокой интенсивностью гены всех цитокинов, Т-хелперы-1 продуцируют интерферон-y, ИЛ-2, ФНО. Т-хелперы-2 в процессе иммунного ответа продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13. Т-хелперы-3 интенсивно продуцируют ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста B.

Последний является важнейшим фактором супрессии иммунного ответа.

Т-лимфоциты с фенотипом CD8, называемые ранее Т-супрессорами, предназначены для дифференцировки в цитотоксические лимфоциты на фоне антигенной стимуляции.

Резюмируя вышеизложенное в целом, следует заключить, что появление в зоне воспаления вышеуказанных медиаторов клеточного и гуморального происхождения в высокоактивной форме сопровождается комплексом биологических эффектов, в частности, развитием сосудистых изменений в зоне альтерации.

Важная роль в развитии острого воспалительного процесса отводится эндотелиальным клеткам.

Повреждение эндотелиальных клеток сопровождается каскадом реакций, обеспечивающих активацию калликреин-кининовой системы, внутреннего механизма формирования протромбиназной активности, системы фибринолиза, комплемента, а также нарушением комплекса функций, выполняемых эндотелиальными клетками в норме.

Как известно, эндотелиальные клетки являются важнейшими регуляторами сосудистого тонуса, причем эндотелиальные модуляторы могут образовываться в ответ на гипоксию, резкое напряжение сосудов, воздействие гуморальных факторов - гормонов, активных пептидов (Жюнод А.,1997- Папапетропулос А., Катварис Дж., 1997).

Эндотелиальные модуляторы сосудистого тонуса делятся на две группы:

1. Вазодилятирующие (оксид азота, простациклин, недифференцированный гиперполяризующий фактор).

2. Сосудосуживающие (эндотелин, тромбоксан А2 и простациклин Н2).

В последние годы особенно важная роль в регуляции сосудистого тонуса в норме и патологии отводится оксиду азота (NO), являющимся не только мощным вазодилятатором, но и ингибитором агрегации тромбоцитов.

Следует отметить, что реализация вазодилатирующего эффекта таких медиаторов воспаления, как гистамин, серотонин, кинины, в определенной мере реализуется при участии оксида азота.

Расслабляющее действие NО на гладко-мышечные элементы сосудов, как указывалось выше, осуществляется за счет увеличения образования цГМФ, быстро снижающего внутриклеточный уровень свободного Са и инактивирующего миозинкиназу.

В нормальных условиях эндотелиальные клетки поддерживают тромборезистентностьповерхностиза счет выработки разнообразных антикоагулянтов и антиагрегантов (гепариноподобные протеингликаны, тромбомодулинзависимый белок С, простациклин, оксид азота) и фибринолитических соединений (активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типа).

Сосудистый эндотелий постоянно синтезирует вещества, индуцирующие гемостаз, такие, как фактор Виллебранда и ингибитор активатора плазминогена. В зоне альтерации поврежденные эндотелиальные клетки могут продуцировать дополнительные прокоагулянтные факторы, в частности тканевой тромбопластин.

Следует отметить, что эндотелиальные клетки участвуют в иммунном ответе.

Под влиянием цитокинов эндотелий выделяет антигены тканевой совместимости класса II, рецепторы к компонентам системы комплемента и является важным фактором привлечения лейкоцитов в зону альтерации. Мобилизация лейкоцитов в воспаленную ткань включает три фазы:

1. Отбор с помощью селектинов.

2. Плотную адгезию с помощью интегринов.

3. Трансмиграцию с помощью СД 31.

Эндотелиальные клетки в условиях нормы и на фоне развития воспаления играют важную роль в механизмах ангиогенеза, причем, следует отметить, что скорость смены эндотелия у взрослых людей низкая. Эндотелий находится под постоянным влиянием различных эндогенных факторов, стимулирующих или ингибирующих ангиогенез.

К ангиогенным факторам относятся щелочные и кислотные факторы роста фибробластов, ангиогенин, ИЛ-8, тромбоцитарный фактор роста, сосудистый эндотелиальный фактор роста, интерфероны a- и b-, ангиостатин, тромбосподин и др.

Повреждение эндотелия или оголение сосуда в зоне альтерации приводит к усиленной гиперплазии или пролиферации гладкомышечных элементов сосудов, что обусловлено усиленной адгезией клеток крови на гладкую мускулатуру, а также снижением образования эндотелием ингибирующих процессы пролиферации субстанций.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!