Патогенез дилатационной кардиомиопатии: факты и гипотезы

Наряду с поисками причин возникновения ДКМП большое внимание уделяется попыткам установить механизмы развития неуклонно прогрессирующего поражения миокарда, лежащего в ее основе. Решение этой задачи открывает возможности для патогенетической терапии и вторичной профилактики, поскольку в связи с их отсутствием лечение заболевания до настоящего времени остается неудовлетворительным.



Роль аутоиммунных механизмов



Представление об аутоиммунном патогенезе ДКМП в значительной степени вытекает из вирусной теории ее этиологии и получило довольно широкое признание (F. Cetta и V. Michels, 1995- J. Goldman и W. Me Kenna, 1995, и др.).

Как известно, поражение миокарда при вирусной инфекции определяется не столько непосредственным цитопатическим действием возбудителя, сколько вызываемыми им аутоиммунными реакциями. Об этом свидетельствует, в частности, тот факт, что воспалительная инфильтрация и выраженная альтерация мышечных волокон сердца животных, инокулированных вирусами Коксаки ВЗ, развиваются лишь к 8-10-му дню после заражения, то есть в то время, когда возбудитель исчезает из миокарда (S. Huber с соавт., 1985). При этом глубина поражения сердечной мышцы животных в ближайшие и отдаленные сроки после инокуляции в значительной мере определяется состоянием их иммунной системы.

Механизм вирусной индукции иммунной альтерации миокарда не вполне ясен. Показана способность этих возбудителей вызывать гетерогенизацию белков в зараженных клетках с образованием неоантигенов (М. С. Берлинских и П. Н. Косяков, 1968- Т. Nishimaki с соавт., 1979). В частности, такой неоантиген был экстрагирован из миокарда мышей с миокардитом, вызванным вирусом Коксаки ВЗ R. Paque (1978). Как было показано в этой экспериментальной модели, вызываемое вирусом изменение антигенных свойств кардиомиоцитов приводит к активации клеточных и гуморальных эффекторов иммунной системы. Среди них ведущая роль принадлежит цитотоксическим лимфоцитам и естественным киллерам, высокая функциональная активность которых обеспечивает устранение инфицированных клеток миокарда и неоантигенов (Б. Ф. Семенов с соавт., 1982- С. Kishimoto с соавт., 1985). О важном значении клеточно-опосредованных иммунных механизмов в поражении миокарда при вирусном миокардите свидетельствует, в частности, значительное уменьшение его выраженности у зараженных вирусом Коксаки мышей, которым предварительно была произведена тимэктомия или введены антитела к Т-клеткам либо иммуносупрессанты. При этом установлено, что в то время как в ранние сроки (на 7-10-й день после заражения) Т-лимфоциты-киллеры оказывали цитотоксическое действие только на инфицированные вирусом клетки, в более поздние сроки (2-3-я неделя) они были способны вызывать цитолиз неинфицированных кардиомиоцитов, что указывало на присоединение аутоиммунного компонента (Р. Lodge с соавт., 1987, и др.). На значимость органоспецифических аутоиммунных механизмов при вирусном миокардите указывает также экспрессия на мембране кардиомиоцитов адгезивных молекул (Т. Toyozaki с соавт., 1993, и др.) и обнаружение у таких больных значительно чаще, чем у здоровых и пациентов с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, циркулирующих антител, более или менее специфичных по отношению к различным антигенам миокарда (табл. 5). Наконец, создана экспериментальная модель аутоиммунного миокардита у генетически предрасположенных мышей, вызываемая иммунизацией миозином, выделенным из сердца (N. Neu с соавт., 1987), и доказана возможность ее переноса здоровым животным путем введения им иммунных медиаторов — Т-лимфоцитов из крови больных мышей (S. Smith и Р. Alien, 1991).

Результаты этих исследований дают основания рассматривать острый миокардит человека и хронический миокардит мышей как аутоиммунное заболевание, которое в части случаев вызывается вирусной инфекцией. Следует отметить, что воспроизведение миокардита после введения миозина свидетельствует о возможности инициирования аутоиммунного поражения миокарда у генетически предрасположенных особей не только инфекционными, но и неинфекционными провоспалительными стимулами.



Таблица 5. Частота обнаружения специфических циркулирующих антител у больных острым вирусным миокардитом и ДКМП

Примечание:х - р< 0,05 по сравнению со здоровыми, # - р< 0,05 по сравнению с больными другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. НИФЛ - непрямая иммунофлюоресценция, ИФА - иммуноферментный анализ (метод ELISA), ТРИА - твердофазный радиоиммунный анализ





С учетом имеющихся фактов о связи ДКМП с вирусным миокардитом представляется вероятным, что, по крайней мере, у части больных это заболевание может являться поздней стадией прогрессирующей аутоиммунной патологии. При этом персистенция вирусной РНК в кардиомиоцитах способствует продолжению образования в них неоантигенов. Доказано, что такие неоантигены вирусного и клеточного происхождения поддерживают продукцию двух различных субпопуляций цитотоксических лимфоцитов (К. Leslie с соавт., 1989, и др.). Дополнительными экстракардиальными источниками персистирующей вирусной инфекции могут служить селезенка, печень, лимфатические узлы и поджелудочная железа. Усугублению иммуновоспалительного поражения миокарда могут способствовать также эпизоды реинфицирования энтеровирусами.

В пользу возможного аутоиммунного патогенеза ДКМП свидетельствует ее соответствие большинству общепринятых критериев органоспецифического аутоиммунного заболевания. К ним относятся:



1. Наличие у больных и клинически здоровых членов их семей циркулирующих аутоантител, специфичных для данного заболевания и пораженного органа. Хотя развитие ДКМП связывали с образованием целого ряда аутоантител к различным антигенам сердца, исследования последних лет показали, что не все они являются достаточно специфичными по отношению к миокарду. Например, по данным непрямого иммунофлюоресцентного метода, антисарколеммальные, антифибриллярные и антиинтерфибриллярные антитела, обнаруживающиеся у 10-40 % больных ДКМП, обладают перекрестной реактивностью к скелетной мышце (В. Maisch с соавт., 1983). Специфичные для антигена сердца человека и животных антитела класса Ig G определяются в крови примерно 20-57 % больных ДКМП, что значительно чаще, чем у больных другими сердечно-сосудистыми заболеваниями и здоровых лиц (A. Caforio с соавт., 1990- D. Neumann с соавт., 1990- S. Fukuta с соавт., 1992). У значительной части таких больных антитела в последующем исчезают из крови, подобно тому, как это отмечается при других аутоиммунных заболеваниях, в частности, сахарном диабете I типа (A. Caforio с соавт., 1997). Таким образом, специфические антикардиальные антитела являются ранними маркерами ДКМП, и их отсутствие у таких больных может указывать на длительное доклиническое течение заболевания.

Установлено, что основными аутоантигенами, с которыми реагируют антикардиальные антитела, являются a- и???тяжелые цепи миозина. Последняя изоформа содержится исключительно в миокарде. Антимиозиновые антитела обнаруживаются у 25-46 % больных вирусным миокардитом и ДКМП, что значительно чаще, чем у здоровых (4 %) и больных другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (4 %) (N. Latif c coaвт., 1993- Z. Bilinska c coaвт., 1995- J. Goldman с соавт., 1995). Кардиоспецифичность анти-альфа-миозивных антител и их специфичность для ДКМП была подтверждена целым рядом клинических исследований (A. Caforio с соавт., 1992- J. Goldman с соавт., 1995, и др.).

Обнаружена повышенная встречаемость антимиозиновых антител у больных семейной ДКМП по сравнению с несемейной (24% и 15 % соответственно), и у асимптоматичных родственников больных по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы (соответственно у 20 % и 3,5 %, по данным A. Caforio с соавт., 1996). При этом родственники больных ДКМП, у которых выявлялись антимиозиновые антитела, по сравнению с родственниками, у которых они не обнаруживались, были моложе и имели большие величины КДО и меньшую ФВ левого желудочка. Это позволяет предположить, что такие антитела могут служить наиболее ранними, доклиническими, маркерами ДКМП, что требует, однако, подтверждения данными проспективных наблюдений.

Образование аутоантител к миозину, который, будучи внутриклеточным белком, тем не менее, способен экспрессироваться клеточной мембраной при посредстве молекул HLA, может иметь место при срыве иммунологической толерантности к нему под влиянием вирусной инфекции или каких-либо других стимулов при наличии генетической предрасположенности. Установлено увеличение экспрессии комплексов миозина с молекулами HLA в модели аутоиммунного миокардита (S. Smith и Р. Alien, 1992).

Хотя антимиозиновые антитела являются, несомненно, важными маркерами ДКМП, их способность вызывать повреждение миокарда при этом заболевании, по-видимому, невелика. Об этом свидетельствует невозможность воспроизведения миокардита при иммунизации этими антителами генетически восприимчивых мышей (N. Neu с соавт., 1990).

Несомненный интерес представляют обнаруженные в крови больных ДКМП специфические антитела к выделенному Н. Schultheiss с соавторами (1983) адениннуклеотидному транслокатору-ферменту внутренней мембраны митохондрий сердца, осуществляющему перенос АТФ и АДФ между цитоплазмой кардиомиоцита и матриксом этих органелл. Они определяются у 33-95 % больных вирусным миокардитом и ДКМП и отсутствуют у больных ИБС, гипертрофической кардиомиопатией и рядом других сердечно-сосудистых заболеваний, что свидетельствует об их высокой специфичности для данной патологии. Будучи специфичными для миокарда, антитела к адениннуклеотидному транслокатору обладают перекрестной реактивностью по отношению к антигенным детерминантам плазматической мембраны кардиомиоцитов и белкам ее кальциевых каналов (М. Takemoto с соавт., 1993- Y. Uao с соавт., 1994- W. Zhiang с соавт., 1996). Показано, что ингибирование транспорта АТФ из митохондрий к сократительным белкам при иммунизации животных антигенами транслокатора приводит к значительному уменьшению потребления миокардом кислорода, коронарного кровотока, сердечного выброса и работы сердца (К. Schuize с соавт., 1990). Снижение активности этого переносчика, проявляющееся в уменьшении транспорта АТФ/АДФ, продемонстрировано в изолированных сердцах больных ДКМП и не наблюдалось у сопоставимых по тяжести застойной сердечной недостаточности больных ИБС. При этом концентрация переносчика в миокарде больных ДКМП была значительно повышена, очевидно, компенсаторно (Y. Uao, 1996).

Вступая во взаимодействие с белками кальциевых каналов, антитела к адениннуклеотидному транслокатору приводят к увеличению поступления Са2+ внутрь миоцитов, что может вызывать кальциевое повреждение этих клеток и их лизис в отсутствии комплемента (L. Chen с соавт., 1995). Этот возможный механизм иммунного цитолиза представляется весьма интересным, однако пока не поддается воспроизведению при использовании в качестве эффекторов антител, полученных из сыворотки крови больных.

В пользу патогенетического значения антител к переносчику АТФ/АДФ при ДКМП свидетельствует обнаруженная относительно недавно тесная корреляция их титра с ФВ, а также давностью и тяжестью клинического течения заболевания (F. Cetta и V. Michels, 1995- Y. Liao, 1996). Благодаря перекрестной реактивности аутоантигенов транслокатора и антигенов вирусов Коксаки В (Р. Schwimmbeck с соавт., 1993), пусковую роль в отношении синтеза этих антител у предрасположенных больных может играть вирусная инфекция, что было блестяще подтверждено в эксперименте (Н. Schultheiss, 1993).

Кроме антител к переносчику АТФ/АДФ, в сыворотке больных ДКМП определяются антитела к другому антигену митохондрий — М7 (см. табл. 5). Кардиоспецифичность этих антител, однако, пока не доказана.

Еще одной группой антител, патогенетическое значение которых при ДКМП сейчас активно обсуждается, являются антитела к ?1-адренорецепторам. Они обнаруживаются у 30-40 % больных ДКМП и лишь у 12-15 % больных ИБС и клапанными пороками сердца, не встречаясь у здоровых (С. Limas с соавт., 1989- S. Matsui и М. Fu, 1996). В эксперименте показана способность этих антител оказывать на кардиомиоциты стойкий положительный хронотропный эффект. Обладая, таким образом, определенными свойствами ?-агонистов, они способны вызывать устойчивую стимуляцию ?1-рецепторов, которая может поддерживать тахикардию и способствовать развитию аритмий, что и было отмечено в клинике Р. Chiale с соавторами (1995). С другой стороны, антитела к ?1-адренорецепторам способны оказывать защитный эффект, блокируя чрезмерное возбуждение рецепторов при значительном повышении уровня катехоламинов в крови. Так, применение в течение 12 мес метопролола у больных ДКМП, у которых определялись эти антитела, не приводило к существенному изменению ФВ, которая, однако, возрастала у получавших плацебо, что свидетельствовало о наступлении спонтанного улучшения (Y. Magnusson с соавт., 1994). Таким образом, роль антител к b1-адренорецепторам в патогенезе ДКМП остается не вполне ясной. Не получены также убедительные доказательства их кардиоспецифичности.

При определении антител к ?-рецепторам у асимптоматичных родственников больных ДКМП обнаружена повышенная частота их выявления у лиц с определенным полиморфизмом генов HLA DR, а также со склонностью к увеличению КДО левого желудочка и изменениями на ЭКГ (С. Limas с соавт., 1994). Поскольку существует мнение, что такие изменения указывают на повышенный риск развития клинической ДКМП, этот факт позволяет предположить, что появление аутоантител может предшествовать клиническим признакам заболевания.



2. Специфические нарушения клеточного звена иммунной системы. Клеточно-опосредованные иммунные реакции у больных ДКМП относительно мало изучены, а результаты проведенных исследований зачастую противоречивы. Тем не менее, у значительной части больных ДКМП (до 30 %) при морфологическом исследовании ЭМБ обнаруживается аккумуляция лимфоцитов. Частота их выявления возрастает до 50-100 % при использовании иммуноморфологических методов исследования с применением моноклональных антител к поверхностным маркерам лимфоцитов (V. Kuhl с соавт., 1996- С. Badorff с соавт., 1997). При культивировании лимфоцитов из ЭМБ больных ДКМП и миокардитом в присутствии интерлейкина-2 они обнаруживались с одинаковой частотой (53 % и 54 % соответственно) при полном отсутствии у больных эссенциальной артериальной гипертензией и гипертрофической кардиомиопатией, составивших контрольную группу. Этот факт, как и ряд других, может свидетельствовать об общности происхождения миокардита и ДКМП.

Большинство (до 95 %) клеток в культурах, полученных у больных ДКМП, были CD-3 положительными, то есть относились к Т-лимфоцитам. Из них примерно половина были CD-4-положительными, то есть обладали хелперными свойствами, вторая половина — CD-8-положительными, то есть относились к цитотоксическим лимфоцитам и супрессорам. Значительная часть выделенных Т-лимфоцитов отвечала выраженной пролиферацией (индекс стимуляции более 3,0) на внесение в культуру адениннуклеотидного транслокатора и вируса Коксаки ВЗ, что свидетельствует об их сенсибилизации к этим антигенам (Р. Schwimmbeck с соавт., 1996). Отсутствие пролиферативного ответа в 100 % случаев, возможно, обусловлено тем, что, кроме вируса Коксаки ВЗ и адениннуклеотидного транслокатора, в этиологии и патогенезе ДКМП участвуют другие антигены.

Сведения об изменении активности клеточных эффекторов в крови больных ДКМП немногочисленны. Хотя В. Maisch с соавторами (1983) отметил повышение клеточно опосредованной цитотоксичности против гетерологичных сердечных клеток-мишеней у 30 % больных ДКМП, специфичность этих Т-лимфоцитов для ДКМП весьма сомнительна. Кроме того, этот факт не подтвердился в более позднем исследовании Р. Lowry с соавторами (1985). Нельзя исключить, однако, возможность преходящего повышения клеточной цитотоксичности на более ранней стадии заболевания, что было показано при первичном иммунном ответе мышей, инокулированных вирусом Коксаки ВЗ (С. Kishimoto с соавт., 1985- S. Huber и Р. Lodge , 1986).

Высказывалось предположение о патогенетической роли при ДКМП уменьшения содержания и активности естественных киллеров (В. Б. Чумбуридзе с соавт., 1986- К. Yamakama с соавт., 1986). Это было отмечено также А. П. Юреневым с соавторами (1987) и нами (Е. Н. Амосова с соавт., 1988) и не обнаруживалось J. Anderson с соавторами (1985) при застойной сердечной недостаточности другой этиологии. Снижение функциональной активности циркулирующих лимфоцитов, обладающих цитотоксическим потенциалом и способностью осуществлять противовирусную защиту, может способствовать повышению восприимчивости к вирусной инфекции и увеличению глубины и обширности поражения миокарда.

Причинами угнетения активности естественных киллеров могут служить первичное нарушение их созревания, детерминированное антигенами системы HLA, а также вторичное по отношению к основному заболеванию — ДКМП — воздействие специфических антител и иммунных комплексов (Е. Olsen, 1986).

Есть определенные основания полагать, что развитию и прогрессированию аутоиммунных реакций у больных ДКМП может способствовать нарушение иммунорегуляторной функции Т-лимфоцитов с угнетением супрессорной и повышением хелперной активности (J. Sanderson с соавт., 1985- Y. Koga с соавт., 1987, и др.). Дефицит Т-супрессоров при ДКМП может быть генетически детерминированным, о чем может свидетельствовать, в частности, более низкое содержание этих клеток в семейных случаях заболевания по сравнению с несемейным (Y. Koga с соавт., 1987).

Высказывается также предположение о связи нарушения функции Т-супрессоров с воздействием на их рецепторы специфического сывороточного фактора, выделенного у больных ДКМП (R. Fransescini с соавт., 1984), который, возможно, является специфическим антителом или иммунным комплексом.

Данные о специфичности изменений супрессорной и хелперной активности Т-клеток для ДКМП, в отличие от ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний (R. Gerii с соавт., 1986), подтверждаются, однако, не всеми исследователями (Р. Lowry с соавт., 1987). Вполне возможно, что угнетение Т-системы является вторичным феноменом, свойственным застойной сердечной недостаточности любой этиологии в силу хронического течения заболевания.

В настоящее время важная роль в развитии клеточно-опосредованного иммунного повреждения миокарда отводится цитокинам (А. Matsumori, 1996, и др.), хотя их продукция сердцем, очевидно, относительно невелика. В эксперименте показана способность фактора некроза опухолей - а и интерлейкина-1 вызывать аутоиммунное повреждение миокарда и образование антимиозиновых антител после заражения вирусом Коксаки В генетически резистентных мышей и усугублять некроз и воспалительную клеточную инфильтрацию миокарда предрасположенных к болезни животных (J. Lane с соавт., 1992). Этот эффект обусловлен, вероятно, как активацией цитотоксических лимфоцитов, так и стимуляцией NO-синтетазы с повышенным образованием макрофагами окиси азота и свободных радикалов кислорода, обладающих кардиоцитотоксическим действием (N. Rose и S. Hill, 1994). Способность фактора некроза опухолей вызывать стойкое угнетение сократимости миокарда продемонстрирована в эксперименте in vitro и in vivo (M. Finkel с соавт., 1992- Т. Yokoyama с соавт., 1993). В животных моделях систематическое введение фактора некроза опухолей-альфа приводило к развитию ДКМП (S. Hegewisch с соавт., 1990).

К развитию органоспецифичных аутоиммунных реакций предрасполагает и гиперпродукция интерлейкина-2. В клинике J. Marriott с соавторами (1996) обнаружил повышенное содержание этого интерлейкина у 65 % больных ДКМП и 60 % их асимптоматичных родственников, что было значительно чаще, чем у больных ИБС (5 %) и здоровых лиц (15 %). Это соответствует результатам других авторов, отметившим увеличение концентрации обоих цитокинов, а также интерлейкина-1 у 23-46 % больных ДКМП и вирусным миокардитом (A. Matsumori с соавт., 1994).

M. Satoh с соавторами (1996) обнаружил экспрессию генов интерлейкинов-1, -6 и -8, и фактора некроза опухолей-а в 100 % ЭМБ больных вирусным миокардитом и у 24-57 % больных ДКМП при ее отсутствии у всех обследованных пациентов другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Повышение плазменного содержания провоспалительных цитокинов у больных ДКМП может быть обусловлено несколькими причинами. К ним относятся стимулирующее действие вирусов Коксаки, активация Т-хелперов и специфических клеточно-опосредованных иммунных реакций, а также неспецифическая активация иммунной и нейроэндокринной систем в ответ на циркуляторную гипоксию и нарушения гемодинамики. О значении этих последних невоспалительных факторов могут свидетельствовать, в частности, результаты исследования M. Munger с соавторами (1996), которые не смогли обнаружить существенных различий в содержании интерлейкина-1, фактора некроза опухолей-а и растворимых рецепторов интерлейкина-2 в крови больных ДКМП и сходных по тяжести застойной сердечной недостаточности пациентов ИБС, перенесших инфаркт миокарда.



3. Выявление предполагаемых аутоиммунных эффекторов в сердце. С помощью прямого и непрямого иммунофлюоресцентного анализа биопсийного и некропсийного материала депозиты кардиоспецифичных Ig G обнаруживаются в миокарде 25-33 % больных ДКМП (D. Neumann с соавт., 1990- A. Caforio с соавт., 1992, и др.), что значительно чаще, чем у здоровых (2,5 %) и больных ИБС, ревматическими пороками сердца, гипертрофической кардиомиопатией и застойной сердечной недостаточностью иного генеза (0-2 %). Более половины антигенов, с которыми взаимодействовали эти антитела, представляли собой a-тяжелые цепи миозина, что свидетельствует о высокой кардиоспецифичности этих фиксированных антител. Антитела к тяжелым цепям миозина, адениновому транслокатору и b1-адренорецепторам выделены также из сердец мышей с вирус- и миозининдуцированным миокардитом и не обнаруживались у животных контрольной группы (D. Neumann с соавт., 1994). Эти эксперименты свидетельствуют об экспрессии соответствующих антигенов на поверхности кардиомиоцитов как во время активного воспаления, так и после него. Цитотоксическое действие антикардиальных антител у больных ДКМП в присутствии комплемента было установлено S. Fukuta с соавторами (1984) в культуре кардиомиоцитов крысы.

Несмотря на то, что возможность фиксации противомиокардиальных антител в сердечной мышце при ДКМП и миокардите в эксперименте и клинике в настоящее время не вызывает сомнений, способность этих антител оказывать существенный повреждающий эффект и вызывать нарушение функции миокарда in vivo окончательно не доказана. Это касается и Т-лимфоцитов, обнаруживаемых в миокарде некоторых больных ДКМП.



4. Перенос иммунных эффекторов. Важным свидетельством в пользу аутоиммунной природы любого заболевания является возможность воспроизведения его симптомов и признаков у ранее здоровых особей после введения им иммунных медиаторов от больных. В многочисленных экспериментах доказана возможность переноса миокардита от мышей, инфицированных вирусом Коксаки ВЗ, после исчезновения вируса из миокарда здоровым животным с помощью сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Аналогичным образом с помощью лимфоцитов периферической крови или пораженного миокарда либо культуры клеток селезенки воспроизводится аутоиммунный миокардит, вызванный первоначальной иммунизацией животных сердечным миозином (С. Pummerer с соавт., 1991- S. Smith и Р. Alien, 1991). В большинстве подобных экспериментов одним из условий переноса миокардита было предварительное введение реципиентам бактериального липополисахарида, стимулирующего продукцию провоспалительных цитокинов (N. Rose и S. Hill, 1996). Следует отметить, что морфологические изменения в миокарде и его дисфункция, свойственные ДКМП, не воспроизводились.

Весомое доказательство гипотезы аутоиммунного происхождения собственно ДКМП было получено Р. Schwimmbeck с соавторами (1996). Исследователи вводили мышам с генетически обусловленным отсутствием Т- и В-лимфоцитов лейкоциты периферической крови больных с подтвержденным иммуноморфологическими методами хроническим миокардитом давностью более 6 мес, но без персистенции вируса в миокарде, у которых определялись повышенные титры аутоантител к адениннуклеотидному транслокатору и стойкая дисфункция левого желудочка. Через 60 дней более чем у 90% животных определялись повышенные уровни Ig G и М-антител к адениннуклеотидному транслокатору в крови и инфильтраты из человеческих Т-клеток (CD 3) в миокарде при их отсутствии в скелетных мышцах и других органах и тканях, а также признаки сердечной недостаточности по данным катетеризации сердца. Как показывают полученные данные, по крайней мере, одним из антигенов, который "узнают" Т-клетки больных в мышином сердце, является адениннуклеотидный транслокатор, против которого, очевидно, частично направлен и клеточный иммунный ответ животных. Результаты проведенного исследования подтверждают важную роль сенсибилизированных Т-лимфоцитов в патогенезе миокардита и ДКМП.

Несмотря на многочисленные доказательства значимости различных аутоантител в развитии миокардита и ДКМП, попытки воспроизведения этих заболеваний с помощью переноса гуморальных иммунных эффекторов остаются пока безуспешными.



5. Связь заболевания с антигенами системы HLA. На возможность генетической предрасположенности больных ДКМП к нарушениям иммунорегуляции указывают приведенные выше результаты ряда генетических исследований о повышенной встречаемости у них антигена DR 4 системы HLA и его определенных субтипов. Следует отметить, что способность к экспрессии этого антигена приобретают также клетки миокарда и эндотелий сосудов этих больных, что не свойственно здоровым (A. Ansari с соавт., 1991- Y. Li с соавт., 1993).



6. Связь изменений эффекторов иммунной системы с функцией органа-мишени и клиническим течением заболевания. На возможность такой связи указывают лишь единичные факты. Так, К. Schuize с соавторами (1990) показал способность антител к адениннуклеотидному транслокатору вызывать ухудшение функции изолированных кардиомиоцитов больных миокардитом и ДКМП путем изменения в них метаболизма АТФ. Удаление антител к b1-адренорецепторам из крови больных путем специфической иммуносорбции до 8 % от их исходного уровня (G. Wallukat с соавт., 1996) сопровождалось существенным уменьшением выраженности клинических признаков застойной сердечной недостаточности, в результате чего функциональное состояние всех лечившихся пациентов улучшилось не менее чем на один класс по классификации NYHA.

В целом приведенные клинические и экспериментальные данные дают основания полагать, что, по крайней мере, у части больных — не менее 30-40 % — миокардит и ДКМП представляют последовательные стадии аутоиммунной болезни миокарда, которая, очевидно, в значительной части случаев "запускается" кардиотропной вирусной инфекцией. При этом основная роль в повреждении миокарда, вероятно, принадлежит клеточному звену иммунной системы, тогда как аутоантитела в большей степени служат маркерами или свидетелями произошедшего цитолиза. Так, имеются сведения о преимущественном выявлении этих антител в относительно ранней стадии ДКМП и их исчезновении из крови больных при прогрессировании заболевания (A. Caforio с соавт., 1992, и др.).

Вариабельность и подчас неспецифичность изменений иммунного статуса позволяют предполагать неоднородность патогенеза ДКМП с участием аутоиммунных реакций лишь в части случаев этого заболевания, что, по-видимому, связано с его полиэтиологичностью.



Роль нарушений микроциркуляции



Предположение о ведущей роли в патогенезе ДКМП преходящего спазма сосудов микроциркуляции с последующим развитием очагов некроза и заместительного склероза было высказано S. Factor и Е. Sonnenblick в 1982. В качестве доказательств этой гипотезы авторы указывали на фокальный характер необратимой альтерации клеток сократительного миокарда сирийских хомяков линии В 10. 14. 6 — естественной животной модели ДКМП. Кроме того, при наполнении коронарных артерий сокращающегося сердца этих животных раствором силиконовой резины обнаруживались участки сужений артериол и прекапилляров, чередующиеся с их расширением. Причиной преходящего спазма сосудов микроциркуляторного русла исследователи считают повышенную чувствительность к катехоламинам, а обязательным условием для развития некроза кардиомиоцитов — генетически обусловленную патологию сарколеммы, способствующую избыточному накоплению ионов Са2+ и гибели клеток в результате повторяющихся эпизодов реперфузии (S. Factor и Е. Sonnenblick, 1985).

При анализе вазоспастической гипотезы возникают, однако, серьезные возражения. Поскольку микроциркуляторное русло сердца представляет собой густую сеть широко анастомозирующих сосудов, возможность развития некроза мышечных волокон исключительно в результате преходящего спазма артериол представляется маловероятной. Остается нерешенным также вопрос о причинах вазоконстрикции. Ввиду отсутствия морфологических изменений в сосудистом русле неравномерность его просвета может быть обусловлена реакцией на наполнение или посмертными изменениями тонуса. Отсутствуют и клинические доказательства распространенного коронароспазма.

Хотя главенствующая роль спазма сосудов микроциркуляции сердца в патогенезе ДКМП представляется маловероятной, этот механизм, возможно, в определенной мере присутствует и может способствовать усугублению первичного некоронарогенного повреждения миокарда. Так, преходящее сужение венечных микрососудов отмечено при вирусном миокардите у мышей, вызванном вирусом Коксаки В (М. Silver и D. Kovalczyk, 1989- Т. Martino с соавт., 1994). Показано, что лечение этих животных блокатором кальциевых каналов, верапамилом, ингибитором АПФ каптоприлом и а,- адреноб-локаторами позволяет уменьшить явления спазма и объем поражения миокарда (S. Rezkalla с соавт., 1990- R. Dong с соавт., 1992- М. Sole и Р. Liu, 1993).



Роль апоптоза клеток миокарда



Для объяснения прогрессирующего характера гибели кардиомиоцитов у больных ДКМП в последние годы высказано предположение о развитии апоптоза как "самоубийства" клеток миокарда, не страдающих от недостатка энергии и питательных веществ. Морфологические признаки этого процесса были недавно обнаружены в удаленных при трансплантации сердцах у таких больных с выраженной застойной сердечной недостаточностью (М. Yao с соавт., 1996), а также в миокарде собак с экспериментальной моделью ДКМП, вызываемой частой электрической стимуляцией желудочков (Y. Liu с соавт., 1995). Считают, что к числу стимулов, вызывающих "растормаживание" генов апоптоза и программируемую гибель кардиомиоцитов при ДКМП, относятся ангиотензин II,???агонисты, фактор некроза опухолей-альфа и окись азота (М. Satoh с соавт., 1996).???Адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, наоборот, способны тормозить транскрипцию этих генов (A. Katz, 1995), что, возможно, отчасти объясняет положительное влияние этих препаратов на выживаемость больных ДКМП в клинике.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!