Множественная миелома

Видео: Множественная миелома -- "белый" рак

Множественная миелома (ММ), обозначаемая также как миеломная болезнь или плазмоклеточная миелома, — опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, при этом моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа — плазматических клеток, секрети-рующих иммуноглобулины. Следовательно, субстратом опухоли являются плазматические клетки (отсюда происходит и более раннее ее обозначение — плазмоцитома). Так как опухоль продуцирует патологический иммуноглобулин — парапротеин, то ее относят к группе парапротеинемических гемобластозов (иммуноглобулинсекретирующих В-клеточных лимфом). Однако учитывая то, что опухоль происходит из ранних предшественников В-лимфоцитов, ее относят к группе лимфопролиферативных заболеваний (зрелоклеточные В-лимфатические опухоли).

ММ наиболее часто встречается у лиц на пятом-шестом десятилетии (у детей ММ неизвестна)- в молодом возрасте (до 40 лет) заболевание встречается крайне редко, ею одинаково часто болеют мужчины и женщины. ММ не считается редкой патологией, ее частота составляет около `/6 всех лейкозов.

Этиология. Причины заболевания, как и этиология опухолей вообще, неизвестны.

Патогенез. В основе заболевания лежит пролиферация плазматических клеток организма. Плазмоцит (плазматическая клетка) происходит из ко-роткоживущих В-лимфоцитов и обладает способностью вырабатывать неограниченное количество антител, специфических для практически любого антигена. Однако при ММ все клетки, составляющие массу опухоли, происходят из одной клетки клона, потомки которой повторяют функцию клетки-родоначальницы и секретируют в большом количестве иммуноглобулин лишь одной структуры (моноклоновый иммуноглобулин). Количество нормальных плазматических клеток уменьшается, соответственно уменьшается и содержание нормальных иммуноглобулинов, выполняющих

450

функцию антител. В связи с этим возникает иммунодефицитное состояние, способствующее развитию инфекционных осложнений. Первоначально опухоль локализуется в костном мозге, в дальнейшем опухолевые клетки (плазмоциты) метастазируют в органы (селезенку, печень). Увеличенное количество плазматических клеток в костном мозге в дальнейшем вытесняет эритробластический и миелоцитарный ростки костного мозга.

Классификация. Современная классификация основана на двух положениях: объем опухолевой ткани (стадия течения) и активность патологического процесса (степень «агрессивности» гемобластоза).

I стадия (малая масса опухоли) — НЬ более 100 г/л, нормальный уровень Са в сыворотке крови, нет остеолиза или очагового поражения костей, низкий уровень IgM- при IgG < 50 г/л, IgA < 30 г/л, выделение белка Бенс-Джонса — менее 4 г/сут. Содержание креатинина в сыворотке крови не увеличено.

II стадия (средняя масса опухоли) — показатели средние между таковыми в I и III стадиях болезни.

III стадия (большая маса опухоли) — НЬ менее 85 г/л, Са сыворотки крови выше нормы, выраженный остеодеструктивный процесс, высокий уровень IgM при IgG > 70 г/л, IgA > 50 г/л. Белок Бенс-Джонса в моче 12 г/сут. Содержание креатинина в сыворотке крови повышено.

«Активность» патологического процесса определяется следующим образом:

• «тлеющая» ММ («малоагрессивная» — без признаков прогрессирова-ния в течение многих месяцев/лет)-

• медленно прогрессирующая-

• быстро прогрессирующая — «агрессивная».

Все эти показатели не только помогают оценить особенности патологического процесса, но и позволяют назначать более адекватную терапию. Анатомически (на основании данных рентгенологического исследования скелета и цитологического и патоморфологического анализа пунктатов и трепанатов костей) выделяют следующие формы ММ: наиболее частую — диффузно-очаговую (около 60 % больных), диффузную (24 %), множественно-очаговую (15 %), редкие формы (склерозирующая, преимущественно висцеральная — 1 %). Выделение анатомических форм оправдано с точки зрения возможностей при первой же стернальной пункции получить субстрат болезни (увеличенное количество плазматических клеток).

Клиническая картина. Проявления болезни определяются наличием нескольких больших синдромов — костномозгового, белковой патологии, висцерального.

Костномозговой синдром обусловлен пролиферацией в костном мозге миеломных клеток, что приводит к разрушению костного вещества. В первую очередь деструктивные процессы (остеопороз, остеолиз) развиваются в плоских костях и позвоночнике- иногда первые очаги разрушения определяются в проксимальных отделах трубчатых костей. Гиперплазия костного мозга вследствие разрастания миеломноклеточных скоплений приводит также к вытеснению миелоидных элементов. В результате перечисленных процессов развиваются:

а) остеопороз, патологические переломы, гиперкальциемия-

б) анемия, лейкопения, тромбоцитопения (реже) в периферическойкрови-

в) в костном мозге выявляется миеломноклеточная метаплазия.Синдром белковой патологии обусловлен гиперпродукцией моноклонового

парапротеина плазматическими клетками, уменьшением продукции нор-

451

мальных иммуноглобулинов и чрезвычайно разнообразен в своих проявлениях. Синдром белковой патологии включает в себя следующие признаки:

а) миелоидная нефропатия-

б) параамилоидоз-

в) геморрагический диатез-

г) синдром повышенной вязкости-

д) периферическая нейропатия-

е) синдром недостаточности антител (с развитием инфекционных осложнений).

Миелоидная нефропатия — наиболее частое и серьезное проявление па-рапротеинемии. Она приводит к почечной недостаточности, которая занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе развивающейся почечной недостаточности лежит нефросклероз. Его причиной является реабсорбция в канальцах белка, который в большом количестве фильтруется в клубочках вследствие того, что в крови значительно увеличено количество белка (за счет парапротеина). Реабсорбируемый парапро-теин инфильтрирует ткань почки, способствуя развитию склероза. Доказано также раннее вовлечение в патологический процесс базальной мембраны и мезангиума, а также капилляров клубочков с их последующим склерозированием. Клинические проявления миелоидной нефропатии складываются из упорной (иногда многолетней) протеинурии и постепенно развивающейся хронической почечной недостаточности. Особенностью поражения почек является отсутствие отеков и симптомов сосудистых поражений (артериальной гипертонии, ретинопатии).

Амилоидоз LA-muna — тканевый парапротеиноз — встречается в 15 % случаев. В отличие от классического вторичного амилоидоза поражает органы, богатые коллагеном: сосуды (адвентицию), сердце, язык, суставы и сухожилия. Печень, селезенка и почки не страдают. Параамилоидоз не всегда имеет клинические проявления и часто является лишь патологоанато-мической находкой. Тем не менее в ряде случаев можно обнаружить мак-роглоссию, прогрессирующую сердечную недостаточность, упорные боли в суставах с их деформацией. Прижизненный диагноз труден, необходима биопсия кожи, слизистых оболочек (рта, прямой кишки), лимфатических узлов и мышц.

Геморрагический синдром — явление редкое- кровоточивость из сосудов слизистых оболочек и кожи обусловлена тем, что парапротеин как бы «окутывает» тромбоциты, затрудняя их адгезию и агрегацию.

Синдром повышенной вязкости — нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии — проявляется геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока вплоть до акрогангрены. При охлаждении тела эти явления могут усиливаться (выпадение криоглобулинов).

Периферическая нейропатия встречается в 5 % случаев и выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, парестезиях. Гистологическое исследование выявляет дегенеративные изменения нервных волокон.

Синдром недостаточности антител обусловлен резким снижением уровня нормальных иммуноглобулинов вплоть до полного их исчезновения. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к выраженной склонности больных к инфекционным осложнениям, особенно со стороны моче-выводящих путей и бронхолегочного аппарата.

Висцеральный синдром заключается в лейкемической инфильтрации внутренних органов (главным образом печени и селезенки). В 5—12 % слу-

452

чаев при жизни больных выявляют гепато-, спленомегалию. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах, но они редко проявляют себя клинически и обычно являются патологоанатомическими находками.

Различная выраженность перечисленных синдромов и степени нарушений белкового обмена обусловливает чрезвычайную вариабельность течения болезни. Можно наблюдать больных с несомненной ММ, предъявляющих мало жалоб или вообще не отмечающих никаких болезненных расстройств, и больных, нуждающихся в проведении постоянной терапии и утративших трудоспособность (глубоких инвалидов из-за патологических переломов, прежде всего компрессионных переломов позвоночника).

Болезнь можно обнаружить на разных стадиях ее течения, однако у ряда больных, особенно среди рано выявленных, можно выделить две стадии болезни: 1) относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессированием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысокими показателями патологического иммуноглобулина (парапротеина), сохранностью нормальных иммуноглобулинов- 2) быстропрогрессирующую, когда нарастают разрушения костей, появляются метастазы во внутренние органы, уровень парапротеина резко повышается, а количество нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до выраженной гипогаммаглобулинемии- появляются анемия, лейкопения, высокий плазмобластоз. Все сказанное обусловливает получение самых различных данных на всех этапах диагностического поиска.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб, и болезнь диагностируется после соответствующего обследования в связи со случайным обнаружением протеинурии или значительного увеличения СОЭ (диспансеризация, обращение к врачу по иным причинам), что обычно отмечается в 20 % случаев.

Больные могут отмечать, что у них в течение многих лет увеличена СОЭ (иногда довольно значительно — до 50—60 мм/ч). При этом тщательное обследование (как правило, направленное на выявление злокачественной опухоли самой различной локализации) не выявляло причины болезни, однако стернальную пункцию или трепанобиопсию не проводили. В половине случаев болезнь дебютирует слабостью, повышенной утомляемостью, снижением массы тела и болями в костях. Иногда болезнь сразу же проявляется сильными болями в костях или переломами (ребра, гребешок подвздошной кости, компрессионный перелом позвонков). Часто больные отмечают вялотекущие пневмонии, которые нередко рецидивируют и плохо поддаются лечению антибиотиками. Отмечаются также заболевания мочевыводящих путей (циститы, пиелиты), проявляющиеся дизури-ческими расстройствами, упорным субфебрилитетом.

В анамнезе больных могут быть указания на проводимую ранее терапию цитостатическими препаратами, а также сеансы плазмафереза, после чего состояние улучшалось.

На II этапе диагностического поиска в начальных стадиях болезни нередко не обнаруживаются никакие патологические изменения. В развернутой стадии болезни иногда выявляются нарушения, обусловленные указанными выше синдромами (костномозговым, висцеральным, белковой патологии), однако это не следует считать абсолютно обязательным. При вялотекущих пневмониях можно обнаружить участки пневмосклероза (укорочение перкуторного звука, стойкие влажные звонкие мелкопузырчатые

4<П

хрипы). Как правило, отмечается болезненность при поколачивании плоских костей- при их деструкции (патологические переломы) обнаруживаются участки резкой болезненности, сочетающиеся с нарушением функции пораженной кости. Снижение массы тела, субфебрилитет, повышенная потливость — это неспецифические симптомы.

Следует сказать, что необнаружение на II этапе диагностического поиска симптомов, обусловленных перечисленными синдромами, не отвергает предположения о ММ, но свидетельствует об отсутствии грубых изменений в пораженных органах и системах.

III этап диагностического поиска является решающим для постановки диагноза.

Исследование периферической крови при ММ не выявляет ничего специфического. У всех больных по мере прогрессирования болезни развивается анемия, патогенез которой, по-видимому, связан с вытеснением нормального кроветворения растущей опухолью. Однако прямой зависимости между степенью анемии и величиной костных поражений нет.

Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно нормальные, иногда имеется нейтропения с относительным лимфоцитозом, реже умеренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых форм гранулоцитарного ряда. При прогрессировании заболевания отмечаются выраженные лейко- и нейтропения, особенно в связи с лечением цитостатическими препаратами. Часто наблюдается абсолютный мо-ноцитоз.

Мегакариоцитарный росток и тромбоцитопоэз обычно долгое время не изменены. На ранних стадиях иногда бывают гипертромбоцитоз и увеличение числа мегакариоцитов в пунктате костного мозга. Отмечается значительное увеличение СОЭ (до 60—80 мм/ч).

Стернальная пункция и анализ миелограммы обнаруживают отчетливую миеломноклеточную пролиферацию (количество миеломных опухолевых клеток более 10 %).

Если диффузного поражения костного мозга нет (имеется лишь «гнезд-ное» поражение), миелограмма может оставаться нормальной. В этой ситуации при подозрении на плазмоцитому (остеолитические очаги, моно-клональная гаммапатия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, мест остеолитическихх дефектов или костных опухолей, пунктировать или трепанировать гребешок подвздошной кости.

При биохимическом исследовании закономерно выявляется гиперпротеи-немия: содержание общего белка достигает 10—12 г/л. При электрофорети-ческом исследовании выявляется дополнительная фракция (М-градиент) в области гамма-глобулиновой фракции, при этом количество нормальных гамма-глобулинов резко снижено. Эта дополнительная фракция является отражением большого количества парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуноглобулинов отмечается резкое увеличение какого-либо класса иммуноглобулинов (IgA, G, Е или D, но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема, другому парапротеинемическо-му гемобластозу, обусловленному гиперплазией короткоживущих В-лим-фоцитов).

При иммуноэлектрофорезе удается провести более детальное типирова-ние парапротеина: определяют класс тяжелых цепей парапротеина — A, G, Е или D, а также тип легких цепей — к (каппа) или X (ламбда). Может быть также особый вариант ММ — так называемая миелома Бене-Джонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей (микромолекулярный вариант болезни).

454

В моче достаточно часто может определяться протеинурия, выраженная в различной степени. При миеломе Бене-Джонса в моче определяется белок Бенс-Джонса, нагревание мочи приводит к выпадению белка в осадок, но дальнейшее нагревание вызывает его растворение.

При рентгенологическом исследовании можно обнаружить изменения в плоских костях (особенно в костях черепа) в виде круглых просветлений костной ткани, представляющих участки резорбции костной ткани. Можно выявить также переломы костей, в особенности компрессионные переломы тел позвонков.

Следует помнить, что не существует специфических изменений скелета, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а их наличие недостаточно для постановки диагноза (для этого нужны другие признаки, о чем будет сказано ниже).

Гиперкальциемия встречается в 20—40 % случаев, чаще в терминальных стадиях болезни, особенно при хронической почечной недостаточности, когда отмечаются все ее лабораторные признаки (снижение плотности мочи, клубочковой фильтрации, увеличение уровня креатинина крови).

Диагностика. Для постановки диагноза ММ используют две группы критериев.

Большие критерии:

1) плазмоклеточная инфильтрация костного мозга по данным трепано-биопсии-

2) увеличение количества плазматических клеток в миелограмме более 35 %-

3) моноклональный иммуноглобулин по данным электрофореза сыворотки крови — IgG > 35 г/л, IgA > 20 г/л, выявление легких цепей иммуноглобулинов по данным электрофореза мочи (более 1 г в суточном объеме мочи при отсутствии признаков амилоидоза).

Малые критерии:

1) плазматические клетки в костном мозге составляют 10—30 %-

2) наличие моноклонального иммуноглобулина по данным электрофореза сыворотки крови, но в меньших количествах-

3) обнаружение очагов остеолиза-

4) уровень иммуноглобулинов, не превышающий для IgM — 0,5 г/л, IgA - 1 г/л, IgG - 6 г/л.

Диагноз ММ устанавливают при наличии одного большого и одного и двух малых критериев (1+1 или 1+2).

Трудности диагностики ММ возникают в ранних ее стадиях, когда отсутствует костная деструкция, нет отчетливой миеломноклеточной метаплазии костного мозга, М-градиент при электрофорезе белков сыворотки невелик и нет выраженного снижения содержания гамма-глобулинов. Эти стадии течения ММ неотличимы от так называемых эссенциальных (при беременности, у лиц пожилого возраста) и симптоматических (при циррозе печени, диффузных заболеваниях соединительной ткани, злокачественных опухолях, сепсисе) моноклональных гаммапа-тий. Тщательное исследование позволяет исключить реактивную гам-мапатию- этому способствует также динамическое наблюдение за больными. Следует помнить, что на ранних стадиях болезни, когда больной попадает в поле зрения врача, правильный диагноз может быть поставлен через несколько лет после обнаружения парапротеина в сыворотке крови.

Дифференциальная диагностика. ММ необходимо дифференцировать от макроглобулинемии Вальденстрема. Это заболевание представляет собой одну из опухолей лимфатической системы и рассматривается в рамках па-

льч

рапротеинемических гемобластозов, так как речь идет о пролиферации в системе лимфоцитов — источника продукции одного из классов иммуноглобулинов — IgM. Этим заболеванием страдают преимущественно мужчины (до 70 %) в возрасте около 60 лет. Клиническая картина чрезвычайно сходна с ММ и обусловливается лейкемической пролиферацией лимфоид-ных элементов в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах накоплением в сыворотке крови парапротеина, тяжелая цепь которого относится к классу «М». Костно-деструктивный процесс развивается редко обычно нет болевого синдрома, напротив, гепато-, спленомегалия характерны для этой болезни. Увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов связано с разрастанием лимфатических элементов. Картина костного мозга характеризуется увеличением числа лимфоцитов, однако увеличено и количество плазматических клеток. Все остальные синдромы при макро-глобулинемии Вальденстрема достаточно выражены, но в отличие от ММ поражение почек встречается редко, что, вероятно, связано с отсутствием гиперпротеинемии, протеинурии. Главным отличием является обнаружение парапротеина класса IgM.

Лечение. Современная терапия ММ включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболические гормональные препараты, восстановительные методы, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вторичного иммунодефицита.

Если заболевание диагностируется рано (I, частично II стадия болезни), то при отсутствии клинической симптоматики, нормальных показателях крови (СОЭ не принимается в расчет) и функции почек противоопухолевую терапию начинать не следует- показана выжидательная тактика с ежемесячным контролем крови, мочи и уровней секреции моноклонального парапротеина. У части таких больных имеется «тлеющая» ММ, которая в течение нескольких лет не прогрессирует, и больные не нуждаются в терапии.

Однако при появлении симптомов нарастания опухолевой массы (снижение гемоглобина и эритроцитов, повышение уровня парапротеина в крови или моче, появление сильных болей в костях) следует начинать лечение.

При проведении цитостатической терапии следует придерживаться определенных принципов.

• Подбор цитостатического препарата осуществляется с учетом стадии болезни (величина опухолевой массы) и критериев риска.

• Оценка эффективности лечения должна проводиться по определенным признакам:

1) снижение концентрации парапротеина в сыворотке крови более чем на 50 %-

2) снижение экскреции белка Бенс-Джонса более чем на 50 %-

3) появление рентгенологических признаков заживления костных деструкции-

4) уменьшение площади пораженных опухолью костей.

• Непрерывное лечение с соблюдением доз и интервалов в течение2 лет (не менее).

Используют комбинацию цитостатического препарата — мелфалана (ал-керана) с преднизолоном. Существуют различные подходы к назначению этих препаратов.

У больных с III стадией болезни при отсутствии явных признаков «агрессивности» (медленно прогрессирующая ММ) проводят пролонгированную терапию с поддерживающим лечением ударными прерывистыми кур-

сами. Мелфалан сочетается с преднизолоном, одновременно назначают анаболические стероиды (неробол, ретаболил). Через 4 нед назначают поддерживающую терапию меньшими дозами используемых препаратов.

Еще один вариант «пролонгированной терапии» — применение винкри-стина в сочетании с мелфаланом и преднизолоном- возможно также использование циклофосфана и преднизолона.

Другая методика — «ударная прерывистая терапия» — рекомендуется больным с медленно прогрессирующей ММ I и II стадий. Применяют более короткие курсы лечения теми же препаратами — мелфаланом (или циклофосфаном) в сочетании с преднизолоном.

При быстропрогрессирующей ММ с симптомами, указывающими на плохой прогноз, и резистентностью к ранее проводимой терапии, проводят полихимиотерапию. В течение 3—4 нед назначают комбинацию винкри-стина, циклофосфана, мелфалана и преднизолона.

У молодых больных с резистентностью к терапии и соматической сохранностью применяют так называемую интенсивную терапию.

Интенсивная терапия включает использование высоких доз мелфалана в сочетании с трансплантацией костного мозга и тотальным облучением тела.

В лечении ММ применяют также ос-интерферон (а-ИФН), который не имеет самостоятельного значения в терапии ММ, но его назначение рационально вместе с химиотерапией, а также в перерывах между курсами- а-ИФН подавляет пролиферацию клона опухолевых клеток.

Лечение считается эффективным только у больных, имеющих стабильные или улучшающиеся показатели красной крови, сывороточного альбумина, у которых не нарастают размеры остеодеструктивных очагов. Эти критерии существенно важны, так как ориентация на уровень снижения парапротеина не всегда верна — прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции парапротеина может быть весьма различной. Эффект лечения оценивается через 3 мес от его начала. При отсутствии признаков улучшения больные относятся к прогностически весьма неблагоприятным — так называемым нереагирующим.

Локальная лучевая терапия показана во всех случаях угрозы патологических переломов (позвоночник, крестцово-подвздошная область, бедренные, берцовые кости), даже при отсутствии болевого синдрома. Локальное облучение используется при ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавлением корешков спинного мозга опухолью. Сочетать лучевое лечение и химиотерапию не рекомендуется.

При инфекционных осложнениях рекомендуется применять антибиотики, не обладающие нефротоксичностью. При выраженной протеинемии и парапротеинемии следует использовать плазмаферез. При поражении костной ткани (переломы и пр.) необходимо назначать комплекс средств, улучшающих костную репарацию (миокальцик внутримышечно, оксидевит и пероральные препараты кальция). При переломах костей проводят иммобилизацию, вытяжение на щите (особенно при компрессионных переломах позвоночника).

Прогноз. Больные с I стадией ММ могут жить многие годы без какого-либо лечения. При развитии III стадии ММ средняя продолжительность жизни больного 2—3 года. Современная комбинированная терапия увеличивает продолжительность жизни больных. Удается восстановить активность больных и поддерживать их удовлетворительное состояние. Гибель больных наступает вследствие хронической почечной недостаточности или инфекционных осложнений.

457

схема 21