Метастазирование раковых клеток: молекулярные причины и пути предотвращения

Другим, еще более опасным следствием свойства инвазии раковых ство- ловых клеток, является образование ими метастазов в различных органах пациента.



Метастаз – это вторичный очаг рака, образующийся из-за метастазирования раковых клеток в отдаленные органы. Метастазирование (от греч. metastasis – перемещение) – процесс переноса раковых клеток по кровеносным и лимфатическим сосудам из первичного очага рака в другой орган или органы.

Еще Ле Дран (H. Le Dran, 1685-1770) предположил, что рак может возникнуть как локальная опухоль и лишь затем распространяется в регионарные лимфатические узлы.

В 1829 г. французский врач Ж.К. Рекамье (J. Recamier, 1774-1852) впервые доказал, что причиной метастазов являются раковые клетки. Он обнаружил инвазию вен раковыми клетками. Они переносятся в отдаленные участки тела. Из них там образуются «отдельные островки поражений», которые он назвал «метастазами». Как раковые клетки проникают в кровь и лимфу, долго оставалось не ясным.

Когда и в какой орган мигрировала первая раковая клетка, всегда не известно, как и возникновение первой раковой клетки где-то в ткани какого-либо органа. Если бы это знали, то могли бы уничтожить такую клетку, – не было бы ни рака, ни метастазов.

Причина в обоих случаях одна и та же – раковая клетка. Это объект микроскопической величины, а поэтому невидимый глазом. Лишь при концентрации в самом раке или метастазе 108–9 раковых клеток, они становятся видимыми глазом в органе при помощи методов – клиническое исследование, рентгенография, УЗИ и др.

Метастазы раковой клетки – главная причина смерти пациентов при раке. Причина в том, что лекарства стандартной химиотерапии неизбирательные, что не позволяет уничтожить все раковые клетки в организме пациента.

Ряд новых средств и методов от рака уже создан, но их лишь начинают внедрять в клиническую практику.

Метастазирование раковых клеток начинается с размера первичного узелка из раковых клеток размером 2 мм и даже 1 мм в диаметре, а к моменту видимых симптомов рака часть его клеток уже осела где-то в других органах

«как семена вторичного рака», т.е. метастазы. Это явление в литературе обозначается термином – диссеминация.

Из этого вывод: для адекватного лечения пациента только операции всегда недостаточно и необходимо дополнительное лечение – системное с помощью лекарств.

Метастаз или метастазы образуется за счет инвазии раковых клеток сквозь стенку кровеносных и лимфатических капилляров и выходом в их просвет. С потоком лимфы клетки переносятся в лимфатические узлы, а с кровью – в различные отдаленные органы.

Метастазирование раковых клеток – это активный процесс и состоит из ряда этапов. Каждый этап контролируется разными генами через их продукт – белки в раковой клетке.

1-й этап. Некоторые клетки отделяются от первичного узелка из раковых клеток размером в 2 мм или 1 мм в диаметре и проникают через стенку питающих их капилляров, в их просвет. Они разносятся с кровью по организму до тех пор, пока не прикрепятся к эндотелию капилляров в каком-то органе или органах. В этом месте они вызывают сокращение клеток эндотелия и обнажают белковый матрикс – базальную мембрану (Рис. 1, а).

2-й этап. Раковые клетки прикрепляются к базальной мембране, связываясь с ее белками с помощью своих рецепторов, которыми распознают компоненты базальной мембраны. Включив гены деструкции – протеиназ, они расщепляют белки матрикса и образуют в мембране отверстия (Рис. 2, b).

3-й этап. Раковые клетки вытягивают псевдоподии и проникают через отверстия, продолжая секретировать ферменты деструкции. Это позволяет им разрушать внеклеточный матрикс под базальной мембраной и затем внедряться в него (Рис. 3, c).

4-й этап. Для продвижения вперед в раковых клетках отключаются гены деструкции. Клетки утрачивают связь с матриксом на своей задней стороне, но цепляются псевдоподиями за матрикс впереди зоны лизиса, что приводит к миграции самих клеток во внеклеточный матрикс и далее вглубь здоровой ткани (Рис. 4, d).

Не все раковые клетки, проникшие в здоровую ткань, способны выжить. За счет аутокринного стимула раковая клетка делится, образуя из своих потомков узелок в 1-2 мм в диаметре – микрометастаз. В нем еще нет сосудов – ни кровеносных и ни лимфатических, и питательные вещества в него попадают через его поверхность путем диффузии (Г.П. Георгиев, 2000).

Из-за недостатка питания часть клеток в узелке «отмирает», но взамен их путем размножения клеток узелка образуются новые клетки. Это «дремлющий» микрометастаз или микрометастазы. Они могут оставаться в тканях органа «многие годы», ни чем, не проявляя себя.

«Дремота» микрометастаза или микрометастазов «часто связана» с секрецией клетками первичного очага рака белков – ангиостатина и др., которые по- давляют ангиогенез в микрометастазах (Г.П. Георгиев, 2000). В таком случае операция на первичном раке и путях лимфооттока вызывает ангиогенез в

«дремлющем» микрометастазе, и он начинает быстро расти за счет деления его клеток.

Рис.1, a.

Сокращение клеток эндотелия, выстилающих кровеносные сосуды, и обнажение базальной мембраны

(рис. и цит. по: Л. А. Лиотта, 1992).

Рис. 2, b.

Раковая клетка прикрепляется к базальной мембране, связываясь с определенными белками

(рис. и цит. по: Л. А. Лиотта, 1992).

Рис. 3, c.

Секретируемые раковой клеткой ферменты деструкции расщеп- ляют белки матрикса, и в базальной мембране образуются отверстия

Видео: ПРИЧИНЫ РАКА. От чего рак? Откуда берутся раковые клетки

(рис. и цит. по: Л. А. Лиотта, 1992).

Видео: Причины раковых заболеваний

Рис.4, d.

Раковая клетка внедряется во внеклеточный матрикс под базаль- ной мембраной и затем вглубь ткани

(рис. и цит. по: Л. А. Лиотта, 1992).

Для индукции ангиогенеза в раковой клетке включается ген фактора роста эндотелия сосудов – VEGF, а также фактора роста фибробластов (FGFb). Они синтезируются и выделяются раковой клеткой – это белки-лиганды.

Далее белок-лиганд вступает в контакт со своим рецептором на поверхности клеток эндотелия мелких соседних венул окружающей ткани. По этому сигналу клетки эндотелия отделяются и мигрируют внутрь узелка и из них путем деления формируются кровеносные и лимфатические капилляры. Теперь при достатке питательных веществ и кислорода микрометастаз растет и превращается в макрометастаз.

Как микрометастаз, так и макрометастаз являются новым местом, из которого раковые клетки мигрируют уже в другие органы и так без конца и границ, что ускоряет ухудшение состояния пациента.

При ангиогенез в метастазах образуются кровеносные капилляры и сосуды «мозаичного» типа, т.е. в их стенки встроены раковые клетки. Из стенок капилляров и сосудов раковые клетки ежедневно выходят в кровоток. Из этого важное следствие для практики: анализ на наличие раковых клеток в крови может позволить выявлять рак в организме пациента на самом раннем этапе – при размере узелка из раковых клеток 1-2 мм в диаметре.

Познания этапов метастазирования раковой клетки и их молекулярных причин позволит: 1) найти гены-маркеры и белки-маркеры для предсказания метастазов у пациента- 2) использовать эти маркеры в качестве мишеней для приготовления избирательно действующих лекарств, и предотвращать ими метастазы и 3) уничтожать уже существующие у пациента микрометастазы и макрометастазы.

В настоящее время ученые, в том числе нашей страны, дали уже немало знаний о молекулярных причинах метастазирования раковой клетки.

1. П.С. Стиг (P.S. Steeg, 1991) и ее группа открыла ген и его продукт – белок nm23 в раковой клетке разного типа. Этот белок подавляет инвазию и метастазирование раковых клеток. По этой причине белок nm23 получил название антиметастатический (от англ. – nonmetastatic).

Ген этот отсутствует или неактивен в раковых клетках, поэтому его продукт белок nm23 в таких клетках отсутствует или дефектен. Это создает свойство инвазии раковой клетки и вызывает следствие этого, – образование метастазов.

Низкое содержание белка nm23 в клетках первичного рака явно связано с метастазированием, а высокий уровень коррелирует с отсутствием метастазов раковой клетки и благоприятным прогнозом. Отсюда: белок nm23 может быть использован не только для ранней диагностики, но и для лечения от рака.

Так, П.С. Стиг вводила ген, кодирующий nm23 в культивируемые метастазирующие клетки, что усиливало его экспрессию, т.е. синтез белка. Инъекции таких раковых клеток мышам приводила к тому, что эти клетки оказывались «неспособными к образованию метастазов».

П.С. Стиг и ее группа считают, что метастазирование раковых клеток можно подавлять с помощью генотерапии, т.е. введением гена nm23 в раковые клетки. Теперь введение генов в клетки упрощается, если взять в качестве вектора вирус Т4.

2. Акад. Г.П. Георгиев и его группа (1999, 2000) открыли ген mts1 и его продукт – белок Mts1 или метастазин 1. Этот ген не является онкогеном, так как ученые обнаружили, что при больших количествах белка Мts1 в нормальной клетке, она не превращается в раковую клетку.

Ген mts1 экспрессируется во многих типах раковых клеток, а также в некоторых нормальных клетках – в активированных макрофагах. В большинстве нормальных клеток ген «молчит» и его белок Mts1 отсутствует.

Введение конструкции: ген mts1 и регуляторный фрагмент в опухолевые клетки вызывало продукцию белка Mts1, и это резко усиливало способность клеток создавать метастазы при подкожной инъекции таких клеток мышам. Введение конструкций, подавляющих синтез белка Mts1 в раковые клетки, снижало способность клеток метастазировать.

Mts1 способен вызывать ангиогенез через «дезагрегацию клеток эндотелия и их активную пролиферацию».

Подавление гена или связывание его белка в раковых клетках будет подавлять метастатический фенотип раковых клеток.

Ген mts1 и его белок – Mts1 необходимо использовать также для диагностики рака и контроля лечения пациента. На биочипах по титру иРНК этого гена и его белка Mts1 в образце крови от пациента удастся диагностировать метастазы рака.

Кроме этого, изменения в содержании гена и его белка в образце крови от пациента позволят следить за процессом лечения рака, а по отсутствию гена и его белка после лечения, – регистрировать излечение от метастазов рака.

3. Проф. Р. Бенезра (1999) и его группа из США открыли гены: JD-1 и JD-

3. Эти гены в норме экспрессируются в клетках эмбрионов мышей и человека. Они через свой продукт – белки отвечают за рост и развитие кровеносной системы плода, но у взрослого человека они не зкспрессируются.

Однако, раковые клетки вновь «включают» эти гены и используют для размножения себя. JD-гены индуцируют ангиогенез в узелке из раковых клеток, что препятствует их отмиранию.

Ученые надеются разработать лекарства против этих мишеней – генов и их продукта, – белков. «Избавиться от самого гена, вместо того чтобы бороться с продуктами его работы, означает по-настоящему сделать человечество неуязвимым для рака», – заявляют авторы открытия.

4. Молекулярный «переключатель» метастазирования раковых клеток. Ученые центра по изучению рака Техасского университета расшифровали

молекулярные причины, вызывающие отделение раковых клеток от первичного очага рака и метастазирование в «различные части тела организма». Они подчеркивают, что метастазирование сильно затрудняет лечение и зачастую приводит к смерти пациентов даже в случае успешного удаления первичного рака.

Исследователи называют открытый ими механизм «молекулярным переключателем» и утверждают, что это открывает большие возможности для разработки новых методов против возникновения метастазов.

«Переключатель» представляет собой фермент GSK-3?, способный изменять функции белков и может стать ключом к разработке эффективных средств лечения рака.

Было известно, что в эпителиальных клетках содержится много белка Е-кадгерина, функция которого, – прикрепление клеток друг к другу.

Другой важный белок – фактор транскрипции, названный «снейл». Он контролирует ген, ответственный за синтез Е-кадгерина. Этот белок способен «выключать» синтез Е-кадгерина, а это приводит к «высвобождению эпителиальных клеток».

В серии опытов был обнаружен фермент GSK-3?, который и контролирует «снейл». Под его воздействием «снейл» покидает ядро клетки, где он обычно находится, выходит в цитоплазму клетки и там разрушается.

То есть было обнаружено, что если действие «снейла» контролируется GSК-3?, то раковая клетка продолжает синтезировать Е-кадгерин и не перемещается. В случае же снижения активности GSК-3? происходит ослабление связей между клетками, и они получают способность передвигаться.

Ученые предполагают, что использование средств стимуляции фермента GSК-3? может снизить свойство раковых клеток к расселению. В настоящее время они заняты разработкой такого лечения.

Независимости размножения раковой клетки в культуре от субстрата, т.е. подложки, соответствует способность ее и ее потомков размножаться в организме независимо от типа ткани, в которую они проникают. Это относится к инвазии раковых клеток в окружающие здоровые ткани и к процессу образования метастазов.

Следствием первого процесса является захват раковыми клетками какой- то части организма пациента – разрушение тканей органа, гибель здесь нормальных клеток, а их место занимают раковые клетки.

В результате второго процесса, разрушаются ткани различных органов, и, если не вмешивается врач, то раковые клетки так захватят весь организм, что приводит пациента к смерти, после чего они погибают сами. «Но это они не понимают и об этом не думают». Это образно Uriel J. (1976) выразил так: «рак – это ?миф Фауста на клеточном уровне? – мечта клетки об омоложении и бессмертии, реализация которой кончается фатально».

В поисках средств и методов от метастазов нужно учитывать этапы процесса их образования и молекулярные причины каждого этапа.

Ж.К. Рекамье в 1829 г. описал местную инвазию и метастазы раковых клеток, но лишь в последние годы XX в. и теперь удалось, пока частично, объяснить эти явления, т.е. раскрыть их молекулярные причины.

Для уничтожения отдельных раковых клеток и их метастазов в организме пациента нужны лекарства и другие препараты, которые сами распознавали бы раковые клетки среди нормальных клеток, и уничтожали их.

Теперь ясно, что гены, превращающие нормальную клетку в раковую, – одни, а вызывающие инвазию и метастазы раковой клетки, – гены другие. Сбой в работе любого из этих генов и их продукта – белков, приведет к тому, что раковая клетка будет не способна метастазировать.

П. Эрлих (P. Erlich, 1854-1915) в начале XX в. возродил идею, высказанную Д.Л. Романовским в 1891 г., основал «химиотерапию» и предложил этот термин. Лекарственные препараты начали применять против бактерий и паразитов болезней. Намного позднее химиотерапию стали применять для уничтожения раковых клеток.

П. Эрлих (1910) сформулировал тезисы, в которых подчеркнул задачи химиотерапии, и какой она должна быть. В том, архаичном стиле, они выглядели так: «Хемотерапия ставит себе задачу найти такие вещества, которые при большом влиянии на паразитов принесли бы возможно менее вреда организму». И далее: «Средство в практику не выйдет, если взаимоотношение между ядовитостью и лечебной дозировкой неблагоприятно». Отсюда возникло представление об идеальной по избирательности любого лекарственного средства – «магической пуле» П. Эрлиха.

Для каждого этапа метастазирования раковой клетки - изменения в гене или генах – это истинная причина, реализуемая через продукт гена. Ген с изменениями – это ген-маркер, а изменения в его продукте – белок-маркер. По ним осуществляется диагностика этапов метастазирования раковой клетки. Они же, т.е. гены-маркеры и белки-маркеры, являются целями или мишенями для новых лекарств.

Лекарство новой, т.е. молекулярной или генной медицины, – это молекулярная «пуля», бьющая точно в мишень или цель на том же молекулярном уровне.

«Отлить» нужную «пулю» для любой болезни, даже для тех, которые се-еще неизлечимые или смертельные, например, рак, – вполне разрешимая задача. Но «только при одном условии: если четко определена мишень».

Итак, открытие генов и белков – причин инвазии раковой клетки, дают возможность:

- предсказывать потенции раковой клетки к инвазии и метастазированию по генам-маркерам свойства инвазии-

- обнаруживать микрометастазы раковой клетки в организме пациента путем выявления в крови и в других выделениях его генов-маркеров и белков- маркеров свойства инвазии-

- уничтожать уже имеющиеся метастазы раковой клетки в организме пациента, используя эти маркеры как цели или мишени для создания на их основе избирательно действующих средств и лекарств от их носителей – раковых клеток.

Как определить потенции к инвазии раковой клетки? Пример 1.

Условия. В раковой клетке из ткани или из крови от пациента обнаружено, что ген белка nm23 отсутствует или неактивный. Значит, в раковой клетке отсутствует или дефектен продукт этого гена – белок nm23.

Вывод. Такая раковая клетка и ее потомки имеют высокую потенцию к инвазии, а значит, и к метастазированию.

Как подавить свойство инвазии этих раковых клеток?

В раковые клетки необходимо ввести: нормальный ген белка nm23, в крайнем случае иРНК этого гена с помощью, например, вируса Т4 или других векторов.

Пример 2.

Условия. В раковой клетке из ткани или из крови от пациента обнаружено, что ген фермента GSK-3? отсутствует или слабо экспрессируется. Значит, в раковой клетке и ее потомках нет или мало фермента GSK-3?. B таком случае фактор транскрипции – белок «снейл» «выключит» полностью или частично синтез белка Е-кадхерина в раковой клетке.

Вывод. Такая раковая клетка и ее потомки имеют выраженную потенцию к инвазии, а значит, и к метастазированию.

Как подавить свойство инвазии таких раковых клеток?

В раковые клетки необходимо: 1) ввести ген фермента GSK-3?- 2) к этому можно добавить введение какого-либо ингибитора к иРНК гена белка «снейл», лучшим из них является РНКи.

Как уничтожить уже имеющиеся метастазы раковой клетки?

Это способна сделать только новая медицина – молекулярная или генная медицина.

Для лечения рака любой локализации пациенту вначале будет сделана операция на первичном очаге с иссечением путей лимфооттока – это первый этап. Второй этап – действия генной медицины и препараты из эмбриональных тканей.

Для второго этапа несколько путей: 1) избирательные лекарства, созданные на основе генов-маркеров и белков-маркеров раковой клетки и маркеров свойства инвазии раковой клетки- 2) вакцины против раковой клетки и ее свойства к инвазии: ДНК-вакцины, вакцины на основе дендритных клеток- 3) вакцинация пациента эмбриональными стволовыми клетками, вакцины из экстрактов эмбриональных тканей и плаценты, на что особенно возлагаются большие надежды.

Инвазия раковой клетки в окружающие здоровые ткани и метастазирование без границ и без конца – еще пример того, что раковая клетка – это одноклеточный организм или клетка-организм.

Свойство инвазии раковой клетки и ее потомков создало нетипичную болезнь – рак. Найти в организме пациента каждую раковую клетку и уничтожить ее, не затрагивая нормальные клетки, означает излечить пациента от рака. Однако достичь этого чрезвычайно трудно: вплоть до недавнего времени не было найдено абсолютных отличий раковой клетки от нормальной клетки того же типа.

Инвазия раковых клеток в окружающие нормальные ткани – разрушает эти ткани, а распространение через кровь и лимфу в различные органы – разрушает ткани этих органов. Оба эти процесса продолжаются: без конца – из-за бессмертия раковой клетки, и без границ – из-за свойства инвазии раковой клетки, пока не приведут пациента к смерти.

Итак, если бы раковая клетка, не была одноклеточным организмом и не имела бы свойства к инвазии, не было бы этой самой опасной болезни – рака, и всех проблем, создаваемых именно раковой клеткой в этой болезни.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!