Раскрытие секрета жизни – значение для медицины и онкологии

Видео: Дмитрий Троцкий: Причины развития онкологических заболеваний (психосоматика)

В биологии проблема сущности жизни и ее происхождения всегда стояла под номером один.

Главным признаком жизни или живого на уровне клетки является еe деление, т.е. митоз.

Процесс митоза, видимый в микроскоп, при котором одна клетка делится на две, – «удивительное явление в биологии». Еще удивительнее при этом представлялось возникновение двух хромосом там, где раньше была только одна.

Это являлось величайшим секретом биологии: «как удваивается это, имеющее первостепенное значение, тельце?»

Хромосома состоит из трeх веществ: ДНК, белка и РНК. Нуклеиновые кислоты и белки состоят из гигантских молекул, каждая из которых имеет основной скелет и боковые группы. В белках содержатся элементы двадцати ти- пов, в нуклеиновых кислотах – четырех типов и при том иных.

28.II.1953 г.Ф. Крик вошел в кембриджский «Игл паб» и сказал: «Мы раскрыли секрет жизни». Они действительно обнаружили «нечто подобное». И это было то, за что позднее он и еще двое сподвижников, в 1962 г. получили Нобелевскую премию.

Они создали модель пространственной структуры молекулы ДНК и этим совершили прорыв, который, в частности, позволил разгадать загадку: как удваиваются хромосомы перед делением клетки на две. Эта тайна или секрет десятилетиями не давала покоя ученым.

Модель молекулы – это ее копия, но гораздо больше по размерам, чем существующая в клетках. Из-за слишком малого размера мы не видим реальную молекулу. Модель молекулы позволяет нам понять ее строение вплоть до расположения в пространстве отдельных атомов, а то и еe функции в клетке.

Оказалось, что хромосома удваивается за счет репликации, т.е. удвоения. Молекула ДНК – это спираль из двух цепей. Каждая цепь состоит из нуклеотидов: аденина (А), тимина (Т), гуанина (Г) и цитозина (Ц). Две цепи соединяются между собой парами этих оснований по принципу «ключ – замок»: А-Т-Г-Ц.

Механизм репликации, т.е. удвоения молекулы ДНК: две цепи расходятся. Каждая цепь из нуклеотидов служит матрицей или шаблоном для достраивания к ней дополняющей еe цепи из нуклеотидов. Когда этот процесс закончится, у нас будет уже не одна, а две пары цепей, т.е. две молекулы ДНК.

Одна молекула – для одной хромосомы, другая – для другой, т.е. по одной для каждой из двух дочерних клеток. Для деления клетки на две дочерние, как раз и требуется удвоение хромосомы. Но только теперь становится ясно, что это происходит после удвоения молекулы ДНК. В этом и состоит раскрытие секрета жизни.

В 60-х гг. ХХ в. предположение Д. Уотсона и Ф. Крика о механизме реп- ликации, т.е. удвоения ДНК, было подтверждено. Кроме того, было показано, что этот процесс осуществляется при участии специального фермента – ДНК- полимеразы.

Примерно в то же время было сделано еще одно открытие – открытие генетического кода. Гены содержат в себе информацию о плане строения клетки и ее функционирования, что передается дочерним клеткам. Передается информация о линейной структуре каждого белка в клетке.

Белки, как и ДНК, представляют собой длинные цепочки из аминокислот. Аминокислот – 20. Было не ясно, каким образом «язык» ДНК, состоящий из четырехбуквенного алфавита: А, Т, Г, Ц переводится на «язык» белков, где ис- пользуется 20 «букв», первая буква – название аминокислоты.

Было показано, что сочетание из трех нуклеотидов ДНК, каждое из которых, называется кодоном, четко соответствует одной из 20 аминокислот. И, та- ким образам, «текст» на ДНК однозначно переводится в белок.

Схема синтеза белка с копии гена, т.е. иРНК в рибосоме: ген – иРНК –белки.

Все свойства клетки в виде «инструкций» заложены в соответствующем гене или генах, а создаются через их продукт – белки. Изменения в гене: дефект его структуры или изменение его экспрессии дадут изменения в его белках – изменения в структуре белка, отсутствие белка, избыток нормального белка. А это вызовет изменения в свойствах клетки.

В чем польза раскрытия секрета жизни?

Между размножением клетки и репликацией ДНК имеется принципиальное различие.

Первый процесс – это деление клетки на две. Это клеточный уровень. Второй процесс – это создание молекулой точной своей копии. Это молекулярный уровень. Деление клетки на две дочерние не произошло бы, если не было бы репликации молекулы ДНК.

Отсюда: репликация ДНК – это молекулярная причина, а деление клетки – еe следствие.

`Таким образам, до раскрытия секрета жизни каждое свойство клетки как живого только описывали, а теперь – объясняют, т.е. знают его молекулярную причину.

Клетка стала предметом изучения биологии, а молекулярные причины свойств клетки, – предметом молекулярной биологии. Она возникла с момента раскрытия секрета жизни.

Зная молекулярную причину каждого свойства клетки, можно на нее воздействовать. Это дало возможность учeным управлять живым- управлять – это, значит, уметь изменять свойства живого.

Пример

В отличие от нормальной клетки, раковая клетка – бессмертна за счет восстановления в ней после каждого деления длины теломер.

Причина этого свойства – молекулярная: в раковой клетке включен ген теломеразы, а она восстанавливает длину теломер.

Цель: лишить раковою клетку свойства бессмертия, т.е. сделать ее смертной. Здесь ген и его фермент – теломераза будут целями или мишенями для воздействия.

Для прекращения функции гена можно в раковую клетку ввести антисмысловую РНК к иРНК, т.е. к копии гена. Она по принципу комплементарности пар оснований соединится с иРНК, и тогда синтеза теломеразы уже не будет.

Чтобы блокировать теломеразу, можно по ее трехмерной структуре синтезировать молекулу лекарства, комплементарную к активным участкам фермента теломеразы. Его ввести в раковую клетку, оно соединится с теломеразой

по принципу – «ключ-замок», и теломераза будет блокирована. В результате в раковой клетке теломеры уже не будут достраиваться перед делением, и клетка погибнет через апоптоз.

Но эти средства блокирования гена теломеразы не всегда могут быть эффективными. Недавно сделано открытие – «малые интерферирующие РНК», введение которых в организм специфично «выключает» конкретный ген путем разрушения его копии – иРНК (см. раздел 8.1.).

Вот это и означает – управлять живым, в данном случае, раковой клеткой, воздействуя на молекулярные причины ее свойств.

Открытие того, что каждое свойство клетки в норме, а значит, и при болезни, создается молекулярной причиной, привело к открытию молекулярной медицины.

Теперь мы знаем, что гены и их белки каждого свойства раковой клетки – это метки или маркеры для еe диагностики. Они же – цели или мишени для лекарств, избирательно уничтожающих раковые клетки.

Точно также находят гены-маркеры и белки-маркеры для свойств возбудителей различных инфекций – бактерий, вирусов и др.

На примере со свойством бессмертия раковой клетки мы дали три способа уничтожения носителя этого свойства, т.е. раковой клетки.

Во-первых, через связывание копий гена-маркера этого свойства – иРНК. Во-вторых, с помощью лекарства, связывающего белок-маркер, т.е. теломеразу, которая создаeт свойства бессмертия раковой клетки.

В-третьих, «выключение» гена свойства бессмертия раковой клетки путем разрушения его копий иРНК с помощью интерферирующей РНК.

Создание лекарств по генам-маркерам и белкам-маркерам позволяет, действуя только на них, избирательно уничтожать их носителей, не давая побочных эффектов. Это и есть молекулярная или генная медицина.

В ближайшие годы ХХI-го века эта медицина должна заменить существующую, которую теперь уже называют, – «старой». Ведь при «старой» медицине лекарство создают методом «проб и ошибок», поэтому они часто и вызы-

вают у пациентов тяжелые побочные эффекты. В этом смысле в трудном положении находится сегодня стандартная химиотерапия рака.

Основные причины этого: 1) раковая клетка – это эукариот среди нормальных клеток организма человека, тоже – эукариотов- 2) отставание науки до последних лет об источниках канцерогенеза и его молекулярных причинах.

Лекарства стандартной химиотерапии сами по себе не могут различать раковую клетку среди нормальных клеток и направлены на уничтожение слишком быстро делящиеся клетки, к которым относили каждую клетку рака.

Недавно выяснено, что канцерогенез из двух источников: 1) из нормальной клетки ткани, ставшей прежде стволовой клеткой, или 2) из стволовой клетки ткани.

Оказалось также, что в составе клеток рака клетки неодинаковые:

- основную массу клеток составляют нераковые клетки: они быстро делятся и после выполнения функций ткани сами погибают через апоптоз- именно эти клетки – мишени для лекарств стандартной химиотерапии-

- значительно меньшую часть составляют раковые клетки: это раковые стволовые клетки, которые асимметричным делением копируют себя и генерируют нераковые клетки в составе клеток рака.

При этом, раковые стволовые клетки делятся редко и медленно. Это причина того, что лекарства стандартной химиотерапии оказываются неэффективными против раковых стволовых клеток (J.E. Trosko et al., 2005).

До сих пор в клинической практике преобладают пациенты с симптомами рака и крайне редко встречаются пациенты, у которых рак – «ин ситу», т.е. на месте.

Начинать лечение рака при его симптомах – это уже очень поздно. Ведь раковые клетки начинают распространяться по организму при размере рака в ткани какого-либо органа всего лишь 2 мм в диаметре, т.е. с началом в узелке ангиогенеза и лимфангиогенеза.

Теперь же, когда наступила эра молекулярной медицины, пациента начнут лечить ещe до того, как появятся первые симптомы болезни, в том числе и

>рака: в самом его начале – на уровне первой раковой клетки и еe первых потомков, и даже до его начала – на уровне предраковых клеток.

Определив ген-маркер болезни, можно определить, какой именно белок еe вызывает, а значит, надо и создать лекарство против этого белка или его гена

– вот и «волшебная пуля», о чeм так мечтал П. Эрлих. На этом и будет строиться фармакология будущего.

Новые лекарства и средства на основе генов-маркеров и белков-маркеров конкретной болезни станут прицельно атаковать только дефектные клетки, уничтожая их, и не повреждая при этом здоровые клетки. Отсюда – не будет побочных эффектов от лекарств у пациента.

Раковая стволовая клетка возникает из нормальной клетки или стволовой клетки ткани из-за дерепрессии в ней генов фетальных белков и одновременно репрессии генов-супрессоров метилированием CpG-динуклеотидов промотора этих генов или мутаций в генах. При этом она становится более живучей, чем нормальная клетка этого же типа.

Раковая клетка несет в себе ряд уловок, делающих ее неуязвимой и способной к самостоятельному существованию в организме пациента. Т.е. эта дефектная клетка не просто клетка, а целый одноклеточный организм.

«Один в поле не воин», – гласит пословица. Но раковая стволовая клетка- организм – «одна в поле воин», так как легко обходит все защитные механизмы организма пациента.

Она в организме, но живeт отдельно от него, паразитируя на нем. В организме пациента эта клетка-организм занята лишь одним делом – копированием себя и разрушением тканей и органов своего носителя вплоть до его смерти и погибает сама лишь после его смерти.

Из того, что причиной любой болезни являются гены и их продукты – белки в клетке, вытекают состояния пациента, знания которых важно для врача любого профиля.

1. Предболезнь.

Любая болезнь начинается с патологии клетки или клеток. Изменения в том или ином гене или генах клетки – не диагностика болезни, а лишь установление вероятной предрасположенности к ней.

При таких изменениях в половой клетке употребляют термин – предрасположенность к болезни, а в соматической клетке, чаще говорят – предболезнь.

При предболезни такой ген еще не проявляет себя, так как в клетке еще нет синтеза продукта гена – белков. При возникновении в нормальной клетке таких изменений в генах, – это предраковая клетка.

«Ремонт» такого гена или генов, или замена его в клетке на нормальный ген, «выключение» генов свойств раковой клетки ликвидируют предболезнь.

2. Болезнь.

Когда в клетке под контролем гена или генов уже есть синтез его продукта – белков, то это признак того, что ген уже начал разрушительную работу в клетке, ведущую к болезни.

Здесь изменения в гене или генах – первопричина болезни клетки, а изменения свойств клетки вызываются продуктом гена, т.е. его белками. Эти свойства формируют затем симптомы конкретной болезни.

Ген-причина в клетке – это ген-маркер, а его белок – белок-маркер. Ингибирование гена-причины и его продуктов – белков в клетке, может остановить болезнь.

3. Ранняя диагностика болезни.

До сих пор многие болезни и среди них тяжелые, в том числе – рак, диагностируются на этапе их симптомов. Лечение многих болезней на таком этапе крайне затруднительно в смысле излечения или даже невозможно.

Теперь диагностика любой болезни, в том числе, самой опасной болезни – рак, станет возможной в досимптомном периоде.

«До начала». Это будет осуществляться путем выявления в клетке или клетках у пациента гена-маркера конкретной болезни. В отношении рака – это будет диагностика предраковой клетки или клеток.

«С самого начала». Это будет осуществляться выявлением в клетке или клетках не только гена-маркера, но и белка-маркера для конкретной болезни. В отношении рака, это будет выявлением в организме пациента первой раковой клетки и ее близких потомков.

Материалами для этих исследований могут быть: образцы ткани фонового процесса соответствующего органа – биопсия, а также кровь и другие биологические жидкости от пациента.

При любой локализации рака у пациента в крови за счeт мозаичности капилляров узелка рака могут быть обнаружены как сами раковые клетки, так и их маркеры: в плазме крови – гены-маркеры, а в сыворотке крови – белки- маркеры из раковых стволовых клеток.

В плазме крови могут быть гены-маркеры из предраковых клеток, а также гены-маркеры – из раковых клеток, но различить их практически невозможно.

Теоретически найти эти различия можно с помощью МС-ПЦР и ПЦР-ММК и белковых микрочипов.

Если в плазме крови от пациента будут обнаружены гены-маркеры, характерные для раковой клетки, а в сыворотке этого же образца крови отсутст-вуют соответствующие белки-маркеры, то это могло бы указывать на присутствие предраковых клеток.

Обнаружение в плазме крови от пациента генов-маркеров из раковой клетки, можно было бы обозначать как I уровень ранней диагностики рака, так как нарушения в генах – это первопричина превращения нормальной клетки в раковую клетку. Тогда обнаружение белков-маркеров из раковых клеток в сыворотке крови от пациента – это II уровень ранней диагностики рака, так как белок-маркер – это продукт гена.

4. Лечение болезни.

Для этого в качестве мишеней для лекарств и средств будут использоваться – гены-маркеры и белки-маркеры клеток при каждой болезни.

Это новые лекарства и средства, которые будут прицельно действовать только на дефектные клетки, а для рака – это раковые стволовые клетки, не затрагивая при этом нормальные стволовые клетки. То есть эти лекарства и средства будут избирательны и индивидуальны для конкретного пациента (А.И. Арчаков, 2000).

5. Критерии излечения от болезни и контроль.

Гены-маркеры и белки-маркеры позволят обнаружить дефектные клетки при любой болезни тогда, когда никакими другими методами их еще нельзя обнаружить в организме пациента.

Они позволят обнаружить рак у пациента при размере узелка из раковых клеток в ткани диаметром в 2 мм (А.С. Белохвостов, 2000).

Количество или титр генов-маркеров и белков-маркеров в крови из дефектных клеток конкретной болезни или из раковых стволовых клеток позволит осуществлять слежение за процессом лечения болезни и результатом лечения пациента.

Если титр маркеров в процессе лечения не уменьшается, тактику лечения нужно менять. Полное отсутствие маркеров через две-три недели после окон- чания лечения – признак излечения пациента от болезни.

Очень удобно будет вести такой контроль с помощью биочипов: ДНК- чипы для генов-маркеров, а белковые чипы – для белков-маркеров дефектных клеток конкретной болезни и раковых стволовых клеток рака.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!