Моноклональные т-клеточные рецепторы (мткр) – основа к созданию нового класса «препарата–уничтожителя» раковых клеток

Поверхность мембраны живой клетки усеяна белками, часть их связана с углеводами. Среди них – белки-рецепторы и белки-маркеры. Первые исполь- зуются клеткой для обмена информацией между клетками, а вторые служат для идентификации клеток.

На поверхности раковой стволовой клетки имеются белки, которых нет на нормальной клетке данного типа. Это фетальные белки-маркеры и белки измененных генов-супрессоров клетки. Нет среди этих белков абсолютно чужеродного антигена и, если это антиген, то слабый и мозаичный антиген.

Главным элементом защиты организма от раковой клетки являются цитотоксические Т-лимфоциты, или Т-киллеры (от англ. killer – убийца). Они способны обнаруживать белки-антигены и уничтожать их носителя – раковые клетки.

Т-лимфоциты называются так потому, что их накопление и созревание, т.е. дифференцировка, происходит в тимусе – вилочковой железе. Они образуются из стволовых клеток костного мозга и мигрируют в тимус, где получают название тимоцита.

Основная функция Т-лимфоцита – распознавание чужеродного антиген- пептида в комплексе с антигеном МНС на поверхности антигенпредставляющей клетки. Белки-антигены раковой клетки – это белки, синтезируемые внутри ее самой, поэтому они подвергаются процессингу внутри этой клетки и по- являются на ее поверхности в комплексе с белками МНС класса I.

Дифференцировка Т-лимфоцита происходит в два этапа: экспрессия на тимоците Т-клеточного рецептора (TCR) и способность рецептора его распознавать белки МНС I класса на мембране антигенпредставляющей клетки в комплексе с пептидом белка-антигена.

Связывания TCR с пептидом и молекулой МНС класса I недостаточно для превращения Т-лимфоцита в активную цитотоксическую клетку. Для полной активации требуется связывание еще одной молекулы – CD8-корецептора. Эта молекула белка тоже связывается с молекулой МНС в другом участке от связывания TCR. CD8-корецептор имеется только у Т-лимфоцитов. Он является маркером клетки-киллера, отличающим ее от других лимфоцитов.

Такие зрелые Т-лимфоциты поступают в кровь и берут на себя функции защиты против раковой клетки. Только в комплексе фрагмент антигена раковой клетки с МНС класса I на мембране клетки распознаются рецептором Т- лимфоцита. Лишь одна клетка синтезирует рецепторы для одного специфического антигена, не отличающиеся между собой по структуре активного центра.

Рецептор находит свой антиген на поверхности раковой клетки и прикрепляет Т-лимфоцит к ней. Т-лимфоцит секретирует белок перфорин, а он продырявливает мембрану раковой клетки, и она погибает (Г.И. Абелев, 1996, 1998).

Т-лимфоциты в организме выполняют роль своеобразных контролеров: своими рецепторами анализируют белки-рецепторы и белки-маркеры на поверхности клеток. Придя в контакт с клеткой, он определяет – должен ли быть в ней белок, из которого вышел его «остаток» на поверхность клетки. Если должен, то клетка остается живой. Если не должен, то его носитель – раковая клетка, уничтожается.

Так Т-лимфоциты могут распознавать чужеродные, т.е. раковые или даже другие больные, т.е. дефектные по антигенному составу клетки.

Способность Т-лимфоцитов с помощью своих рецепторов обнаруживать белки-антигены на поверхности клетки, а значит, и их носителей – раковые клетки, подтолкнула ученых к разработке нового класса «препарата- уничтожителя». Этот класс препаратов назван – моноклональные Т-клеточные рецепторы (мТКР) и может «охотиться» за антигенами раковых клеток.

Биотехнологическая компания Avidex (Великобритания) во главе с доктором Б. Джейкобсон из США приступила к первой стадии проекта по созданию нового семейства «препарата-уничтожителя», который нацелен только на раковые клетки. Ученые считают, что «естественные антитела и Т-клетки» организма человека способны обнаруживать различные виды аномальных белков, которые называются «антигенами».

Такие антитела могут отыскивать и уничтожать больные клетки, но не со стопроцентным эффектом. Они могут влиять только на антигены, расположенные на поверхности раковых клеток, – от 10% до 15% общего количества антигенов.

Новый класс препаратов, который назван моноклональные Т-клеточные рецепторы (мТКР), может «охотиться» за антигенами внутри раковых клеток.

Т-клетки в организме человека используют эти рецепторы для идентификации фрагментов белков, которые называются пептиды и которые появляются на поверхности всех клеток. Они – остатки белков, находящихся внутри клетки.

О «препаратах-уничтожителях» компаний Avidex и Sunol Molekular из Флориды (США) специалисты «уже сейчас говорят, что это крупнейший прорыв в онкологической терапии последних лет». Они создали искусственные Т- клеточные рецепторы, способные существовать независимо от своих носителей.

Для этого из Т-клеток человека исследователи из Avidex выделяют гены, которые производят эти рецепторы. Затем они с помощью вируса вводят эти гены в геном бактерии E. coli, которая становится практически неисчерпаемым источником идентичных копий белкового рецептора. Между ними и их Т- клеточными аналогами не существует никакой разницы. Сейчас ученые начинают опыты на животных, чтобы определить, насколько долго Т-клеточные рецепторы смогут существовать в организме.

По мнению ученых, новые препараты могут использоваться для атаки против конкретных раковых клеток. Идентифицируя Т-клетки пациента, на которые уже нацелились раковые клетки, эти препараты сами знают, какой рецептор нужно клонировать.

Другой метод состоит в изменении генов рецепторов до тех пор, пока не начнут производиться мТКР, которые прикрепляются к определенным клеткам. Ученые обеих компаний – американская и британская, уже открыли мТКР, которые присоединяются к раковым клеткам. Они уже начали тесты на животных, а тесты на людях начнутся не ранее, чем через два года.

Доктор Бент Джейкобсон из Avidex сказал: «Это открывает совершенно новую область для исследований. Эти препараты из того же класса, что и моноклональные антитела. Но они ?лучше? тем, что могут ударить по более широким целям. Наиболее очевидная цель – это раковые клетки, но мТКР могут быть использованы также при лечении вирусных инфекций».

Чтобы быть способными убивать раковые или другие больные клетки к молекуле мТКР надо присоединить токсин или радиоактивный атом. В качестве токсина – химиотерапевтический препарат, а в качестве радиоактивного атома – альфа- или бета-частица.

Итак, в распоряжении врачей «в скором времени может появиться совершенно новый класс лекарств», которые уже сейчас преподносятся авторами как лекарства от всех болезней. Они воссоздали рецепторы клеток иммунной системы, которые отвечают за распознавание чужеродных антигенов.

Таким образом, новые препараты смогут атаковать «все больные клетки без разбору». Они могут распознавать чужеродные или больные клетки, так как антигенный состав их меняется. То есть с помощью моноклональных Т- клеточных рецепторов можно уничтожать не только раковые клетки, но и любые дефектные клетки, ставшие причиной той или иной конкретной болезни.

Похожие технологии уже нашли применение в медицине – это моноклональные антитела (мКА). Технология их получения была разработана в 1975 г. Г. Келер (G.F. Kohler) и Ц. Мильштейн (C. Milstein).

На основе мКА возникла и была реализована идея иммунотоксинов для уничтожения раковых клеток. Идея эта проста и кратко заключается в следующем. Раковыми клетками, на поверхности которых есть опухолеспецифические белки-антигены, иммунизируют мышь, и она продуцирует антитела против белков-антигенов.

Эти антитела выделяют и соединяют с ядовитым для раковой клетки веществом – это иммунотоксин. После введения его в организм он связывается со специфическим белком-антигеном на раковых клетках и вызывает их гибель. Иммунотоксин не присоединяется к белкам-маркерам нормальных клеток, и поэтому нормальные клетки не уничтожаются.

Однако специфичность связывания моноклональных антител не всегда бывает абсолютно специфичной, что зависит от ряда причин, среди которых важен выбор значимых белков-маркеров раковой клетки.

Так как свойства раковой стволовой клетки создаются фетальными белками, то белками-маркерами для моноклональных антител могли бы стать: молекула адгезии CD44, белок под кодовым обозначением «5Т4», белки Oct-4 и Nanog, нуклеостемин и остеопонтин, а также hTERT и другие.

Новые препараты – мТКР, по мнению д-ра Бент Джейкобсон, будут более универсальными. Однако скорого их появления на рынке не ожидают: для «моноклональных» антител этот путь потребовал долгих лет (2000).

Однако, моноклональные Т-клеточные рецепторы уже созданы и реализованы в клинической практике для поиска и селективного уничтожения раковых клеток.

Известно, что раковые клетки, выходя из-под контроля организма пациента, бесконечно делятся и распространяются – в окружающие здоровые ткани и по всему организму с образованием множества метастазов.

Проф. С. Розенберг (Steven Rosenberg, 2006) и группа из Национального института рака США давно занимаются проблемой повышения иммунного ответа организма на раковые клетки. Они воссоздали белок-рецептор цитотоксического Т-лимфоцита.

Для этого из цитотоксических Т-лимфоцитов от пациентов с меланомой выделили ген белка-рецептора, клонировали его, а затем внедрили его в обезвреженный ретровирус. У 17 пациентов с меланомой после химиотерапии иммунная система была сильно угнетена, а количество активных лимфоцитов в крови «упало». Ученые взяли из крови пациентов Т-лимфоциты, размножили в культуре и заразили их этим ретровирусом, – так лимфоциты получили информацию о белках-маркерах клеток меланомы. Затем каждому пациенту обратно ввели его цитотоксические Т-лимфоциты, т.е. уже генетически модифицированные.

Результаты:

- через месяц после лечения содержание таких клеток у 15 из 17 пациентов стало на уровне от 9% до 56% от общего количества Т-лимфоцитов-

- через 18 месяцев после лечения два пациента полностью избавились от меланомы, у них продемонстрирован высокий уровень Т-лимфоцитов в крови.

Проф. С. Розенберг отметил:

- «впервые генные манипуляции привели к регрессу рака у людей»-



- «мы можем брать нормальные Т-лимфоциты от пациентов и превращать их в способные уничтожать раковые клетки»-

- прежде важно узнать «как генетически модифицированные клетки выживут в организме в течение длительного срока»-

- «как сможет помочь такое лечение пациентов от других типов раковой клетки, здесь будут работать иные гены, кодирующие синтез других рецепторов».

Из того, что рак – не одно целое, а состоит из клеток-потомков от одной раковой стволовой клетки, то для пациента опасен не рак, а его раковые клетки- каждая из них – это клетка-организм.

мТКР может стать одним из средств, позволяющим найти и уничтожить в организме раковые стволовые клетки, не затрагивая нормальные стволовые клетки. Этим препаратом можно также уничтожать больные клетки, вызывающие ту или иную болезнь.

Для рака же это имеет принципиальное значение: уничтожая селективным лекарством или средством раковые стволовые клетки, и рак сам собой ликвидируется.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!