Ксеновакцина – метод профилактики возникновения раковых клеток и их уничтожения

Термин ксеновакцина (от греч. xenos – чужой + вакцина – от лат. vaccinus – коровий) означает препарат, применяемый для профилактики и лечения, в данном случае рака.

Для излечения любого типа рака необходимо уничтожение всех раковых клеток в организме пациента. Но достичь этого традиционными методами лечения – хирургия, лучевая терапия и химиотерапия – не удается, так как эти методы неадекватны свойствам раковой клетки – инвазии и метастазированию без конца и границ.

Проф. В.М. Моисеенко и соавторы (1997) о возможностях излечения от солидного рака пишут так:

- «смертность в целом от онкологических заболеваний увеличилась»-

- «химиотерапия при солидных опухолях по-прежнему носит преимущественно паллиативный характер, имея целью не излечение, а продление жизни больных ...»-

- «достижение лучших результатов при использовании известных препаратов в настоящее время маловероятно в связи с особенностями механизма их действия и кинетики опухоли». Это некоторые из ряда причин высокой смертности от рака.

Лучевое лечение и химиотерапия не различают раковые клетки среди нормальных клеток, что приводит к гибели последних, лишают иммунную систему организма пациента уничтожать раковые клетки.

Напротив, иммунная система избирательна: 1) в норме она уничтожает только раковые клетки, не повреждая здоровые клетки- 2) она может применяться системно – для уничтожения разрозненных раковых клеток и метастазов. То есть, можно разработать методы иммунотерапии рака строго специфичные против его клеток.

Так как иммунная система защищает организм человека от инфекций, ученые давно предположили, что она также и защищает против раковых клеток. Но исследования долго не выходили на тот уровень, чтобы выявить степень и механизмы этой защиты.

Распространение раковых клеток по организму пациента без конца и границ то же, что и бактерий при бактериальных инфекциях. Поэтому и была создана химиотерапия, чтобы уничтожить каждую бактерию или каждый вирус при вирусной инфекции, но при этом не повреждая нормальные клетки пациента. Без уничтожения всех бактерий или вирусов не будет излечения и от инфекции.

Это же легло в основу того, что вторым приложением химиотерапии стал рак, чтобы уничтожить все раковые клетки.

У всех болезней, побежденных при помощи вакцин, есть одна общая черта. Во всех без исключения случаях эти болезни вызываются вторжением в организм человека одноклеточного организма – это бактерия, или вирус – это нуклеиновая кислота + белковая оболочка. То есть эти возбудители не возникают в организме человека «сами по себе». Это имеет место при раке – раковая клетка образуется в организме своего хозяина из нормальной клетки какого либо типа, затем она создает «из себя» колонию клеток-организмов, т.е. рак.

Клетки рака отделяются друг от друга и инвазируют в окружающие здоровые ткани, уничтожая ткани и ее клетки, а через кровь часть раковых клеток проникает в ткани других органов и «делают» в них то же самое, ведя пациента, если не пытаться лечить, к смерти.

Такое сходство в распространении раковых клеток с бактериями при инфекциях по организму и привело к антимикробному принципу лечения рака с помощью химиотерапии. Но это же дало идею о том, чтобы уничтожать раковые клетки, используя скрытые силы иммунной системы пациента. Эта идея возникла очень давно.

Еще в начале ХIX в. некоторые врачи пытались добиться этого путем введения в организм пациента убитых бактерий. В 1890 г. американский хирург У. Коли (W. Coley) cтал лечить больных, страдающих от рака, с помощью инъекций бактериальных экстрактов, которые стали называть вакцинами Коли. Позднее было доказано, что эти препараты стимулируют фактор некроза опухоли (ФНО). Это белок, который способен нарушать кровообращение в опухоли, уменьшать деление раковых клеток и убивать их.

Чтобы понять ее принцип действия, необходимо кратко привести некоторые данные из истории ксеновакцины. Она связана с оспой.

Еще древними китайцами было замечено, что переболевший оспой человек «больше не заболевает оспой». Это привело к попыткам защититься от инфекции при помощи искусственного заражения инфекционным материалом.

Этот метод получил название вариоляции (от лат. variola – «оспа»). В Китае во II веке до н.э., чтобы не заболеть оспой, применяли такие меры: 1) вдувание в нос здоровому человеку «измельченные оспенные струпья»- 2) в древней Индии здоровому человеку втирали «струпья» в ссадины на коже и другие меры. Но в «струпьях» сохранялся «живой» вирус, и это было опасно.

Позднее был много попыток перенести идею вариоляции на другие болезни – скарлатину, дифтерию и пр., но без успеха. Вариоляция приводила к болезни в легкой, но не смертельной форме, и главное – к невосприимчивости натуральной оспы.

Польза от вариоляции заключалась в том, что она подготовила почву для идеи вакцинации, которую впервые затем открыл английский врач Эдвард Дженнер (1749-1823).

Пишут, что до Э. Дженнера несколько врачей сообщали о том, что «вариоляция», т.е. прививка натуральной человеческой оспы переболевших коровьей (!) оспой не приводит к болезни.

В одном из журналов в 1769 г. в статье было сказано, что «скотоводы, переболевшие коровьей оспой, считают себя в полной безопасности от человеческой оспы».

Однако, только Э. Дженнер догадался, что «перенесенная коровья оспа является защитой от человеческой, и что прививать нужно не человеческую, а именно коровью».

Для читателя важно заметить, что «прививать нужно не человеческую, а именно коровью оспу». На этом принципе и создается ксеновакцина от рака для пациента.

В качестве эксперимента Э. Дженнер в 1796 г. произвел первую настоящую вакцинацию Дж. Филипсу – мальчику 8 лет против натуральной оспы человека.

Он сделал два небольших надреза на коже руки мальчика и внес в эти ранки жидкость из оспенного пузырька женщины, зараженной коровьей оспой. Через две недели, после того как у ребенка прошло легкое недомогание, исследователь привил ему натуральную «человеческую» оспу. Болезнь не возникла ни в этот раз, ни в другие, после повторной прививки, сделанной через несколько месяцев.

Так, Э. Дженнером был изобретен термин «вакцинация» от лат. vacca, т.е. корова. С тех пор под вакцинацией подразумевают самые разнообразные прививки, а препарат, используемый для них, называют вакциной.

Вакцина против оспы открыла список побежденных с помощью вакцин ряда опасных болезней – чуму, дифтерию, корь и др. Лишь от рака с распространением и метастазами нет до сих пор для пациента способа избавиться, а тем более предотвратить рак и, может быть, когда-то искоренить.

Никакая бактерия или вирус не создает таких проблем, как в ранней диагностике их инфекций, так и в излечении пациента, кроме раковой клетки- организма.

Бактерия и вирус – это для организма человека возбудители болезней извне. Друг от друга они резко отличаются геномом и протеомом. Совсем другое дело с раковой клеткой:

- она возникает внутри своего организма из нормальной клетки – «чужая» для организма пациента из-за изменений в геноме, но все же для него своя-

- бессмертие раковой клетки и свойство ее к инвазии создают самую опасную болезнь – рак, с которым человечество не может справиться уже многие века.

Именно вакцины против рака занимают одно из главных направлений в будущем лечении рака. На этом сконцентрирован научный потенциал во всех странах мира.

Как мы видели, основы иммунотерапии рака были заложены очень давно

– токсинами У. Коли. Но в начале XX века к хирургическому методу лечения рака добавились лучевая терапия, а позже широкое применение получила химиотерапия. Надежды врачей-онкологов стали возлагаться именно на эти методы лечения рака, которые и остаются основными до сих пор. По этой причине и по причине отставания науки биотерапия рака осталась в тени. Однако, к концу XX в. стало понятно, что удалить или уничтожить у пациента все раковые клеки этими тремя методами, за исключением редких случаев, невозможно. Это определяется нетипичной причиной рака – его раковой клеткой. Она возникает в самом организме для его уничтожения, после чего погибает и сама.

Как причина рака из нормальной клетки какого-либо типа организма- хозяина, она создает пока непреодолимые трудности изготовления против нее профилактической вакцины. Этого нет при создании вакцин против любой бактерии или вируса, так как это возбудители болезней извне.

Протеом раковой клетки кодируется геномом клетки организма-хозяина, и это явно мешает иммунной системе реагировать на белки раковой клетки. На поверхности раковой клетки имеются всегда белки-антигены. Это белки- маркеры для распознавания по ним раковых клеток иммунной системой. Они же – мишени для воздействия вакцин.

Различают два типа белков-маркеров: 1) специфичные антигены, появляющиеся только на поверхности раковых клеток. Это продукты ряда фетальных генов и некоторых мутантных генов-супрессоров клетки- 2) антигены, синтезирующиеся и нормальными клетками, но с меньшей интенсивностью. К настоящему времени изучены белки-маркеры лишь у некоторых типов раковой клетки, но это еще неполные данные. Изучение протеома раковой клетки толко начато.

Для идентификации белков-антигенов раковых клеток используют технологию: 1) выделение кДНК из раковых клеток- 2) клонирование их и получение белков, кодируемых этими генами- 3) тестирование этих белков на роль белка- антигена для вызывания иммунного ответа на эти раковые клетки (С.А. Коростелов, 2003).

Иммунный ответ организма против раковых клеток контролируется генами клеток иммунного надзора. Такими клетками являются лимфоциты: В- клетки и Т-клетки.

В-лимфоциты обеспечивают гуморальный ответ: они производят антитела, которые нейтрализуют бактерии и раковые клетки. Каждая В-клетка имеет молекулу-рецептор только для одного антигена, по которому раковая клетка идентифицируется как «чужое».

Антитела от В-лимфоцита циркулируют в кровотоке и связываются с белками антигенами раковой клетки. Этим они «помечают» их, в результате раковые клетки разрушаются другими клетками иммунного надзора.

Н.А. Попова (2001) пишет, что некоторые белки-антигены раковых клеток вызывают в организме синтез антител. Такие антитела, соединяясь с белком-антигеном, маскируют его от Т-киллера. Эту же роль играет белок под кодовым обозначением – 5Т4, о нем мы пишем в разделе 7.4.

Т-лимфоциты создают клеточный иммунитет – разрушают бактерии и раковые клетки в организме. Сами они не могут, в отличие от В-лимфоцитов, распознавать белки-антигены на раковых клетках. Для этого им нужна помощь вспомогательных клеток – дендритные клетки, макрофаги и др.

Если антитела В-лимфоцита узнают белок-антиген на раковой клетке по его пространственной структуре, то для ответа Т-лимфоцита требуется, чтобы белок-антиген прежде подвергся внутри вспомогательной клетки процессингу. Это процесс расщепления молекулы белка-антигена на короткие пептиды – до

20 аминокислот в одном фрагменте. То есть для распознавания раковой клетки Т-лимфоцитом ему нужна последовательность аминокислот во фрагменте пептида, а не форма белка-антигена.

Такой антиген перемещается на поверхность вспомогательной клетки вместе с белками самой клетки, кодируемыми генами главного комплекса тканевой совместимости – МНС класса I, и представляются цитотоксическим Т- лимфоцитам.

Цитотоксический лимфоцит или Т-киллер при контакте с раковой клеткой-мишенью уничтожает ее либо секрецией белка перфорина, образующего в мембране раковой клетки поры, либо путем апоптоза.

Многие раковые клетки разного типа ускользают от реакции клеток иммунного надзора различными путями:

- в раковой клетке может подавляться синтез молекул МНС-1, которые представляют фрагменты расщепленного белка-антигена Т-киллера, тогда ответа Т-киллеров на раковую клетку не будет-

- в раковой клетке могут возникать мутации генов, что изменяет состав белков-антигенов-

- раковая клетка способна подавлять иммунный ответ, секретируя супрессивные белки, например, TGF-b.

Важную роль в защите от раковых клеток играют натуральные киллеры (НК) и активированные макрофаги – АМ. Натуральные киллеры имеют ряд молекул-рецепторов: одни активируют их функцию, а другие подавляют.

Так, снижение или отсутствие экспрессии белка МНС-1 на поверхности раковой клетки позволяет ей ускользнуть от Т-киллера. Но это является сигналом для активации НК. Они уничтожают раковые клетки теми же двумя путями, что и Т-киллеры.

В здоровом организме человека постоянно возникают раковые клетки, но при нормальном состоянии генов клеток иммунного надзора, они уничтожаются (Р.В. Петров, 2003).

Причины возникновения раковых клеток: во многих клетках организма ежедневно возникают повреждение в их ДНК токсическими продуктами кислорода – перекись водорода и др., ошибками при репликации ДНК, ошибками в процессе репарации ДНК и др. Отсюда следует, что предотвратить возникновение раковой клетки где-то в ткани организма невозможно.

По его мнению, если гены иммунного ответа не смогут обеспечить достаточный иммунный ответ, тогда возникает раковая клетка, а затем из нее рак.

Для всех до сих пор привычно, что вакцина обычно предназначена для двух целей: 1) предупреждение болезни, – обычно инфекции, и 2) для излечения болезни, действуя против возбудителя инфекции.

Однако против рака нет профилактической вакцины, так как ученым пока не удалось обнаружить общий белок, синтезируемый в раковой клетке каждого типа. Пока на такую роль могут претендовать: белок под кодовым обозначением – «5Т4» и фермент теломераза. Акад. Г.И. Абелев (2002) для выхода из этого тупика дал подсказку: попробовать для этой цели детально изучать состав иРНК из раковых клеток разного типа.

Из-за свойства к инвазии раковой клетки и его последствий следует, что рак лучше предупредить, чем лечить, так как распространяющиеся по организму пациента раковые клетки стандартными методами нельзя все уничтожить.

До сих пор в практике методы для диагностики симптомов солидного рака, а не его причины – раковой клетки и ее потомков.

Если говорить словами наших ученых – А.В. Лихтенштейн, Г.И. Потаповой (2005), то это «борьба со злокачественной опухолью в момент, когда ?бит- ва? уже в значительной степени проиграна».

Поэтому они пишут так: «Значительно более благодарной мишенью для терапевтического воздействия является предшествующий опухоли массив мутантных клеток, не обладающих еще свойствами злокачественности». То есть они имеют в виду лечение пациента до начала рака – на этапе предраковой клетки и ее первых потомков в ткани у пациента.

Они заканчивают свою статью тем, что так ждут от нас, онкологов, пациенты:

«Все более актуальным становится мнение о необходимости новой противораковой стратегии – концентрации противораковых усилий на превентивных мерах, способных либо обратить вспять процесс канцерогенеза, либо затормозить его настолько, чтобы отодвинуть момент появления рака за пределы естественных жизненных сроков».

Для лечения уже возникшего у пациента рака ученые вернулись к необходимости создания вакцин от рака. В настоящее время во многих странах, в том числе и в нашей стране, разработан ряд разных вакцин. В нашей стране такие вакцины только начинают «входить» в клиническую практику.

Необходимость создания вакцин от рака обусловлена причинами: 1) солидный рак с размера 2 мм и даже 1 мм в диаметре становится болезнью всего организма- 2) распространение потомков раковой клетки в окружающие здоровые ткани и по организму без конца и границ очень сходно с распространением бактерий при бактериальной инфекции. К сожалению, предупредить в организме пациента возникновение первой раковой клетки наука пока не в состоянии.

Но свойство раковой клетки к инвазии всегда будет вынуждать ученых искать пути создания профилактической вакцины от рака, чем лечить «уже» рак лечебной вакциной.

При раке с симптомами применению любой вакцины должна предшествовать тщательно выполненная операция в области первичного рака и путях метастазирования его клеток.

Однако создание даже лечебной вакцины против раковых клеток оказывается крайне трудным делом: на раковой клетке белки-антигены от своего организма-хозяина. Иными словами, эти белки-антигены кодируются геномом клетки организма-хозяина, что, скорее всего, и обуславливает его толерантность1 и отсутствие иммунного ответа.

Трудностями для создания даже лечебной вакцины от рака могут быть:

1) кроме белков-антигенов своего организма на раковой клетке, белки-антигены раковой клетки маскируются белком под кодовым обозначением –«5Т4»-

2) среди раковых клеток происходит отбор- такие клетки более эффективно противодействуют клеткам иммунного ответа (Г.И. Дейчман, 2000)-

3) раковая клетка способна угнетать клетки иммунного ответа, секретируя интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста-бета и др.

4) дефекты в механизме синтеза белков HLA-системы – антигенов тканевой совместимости (синоним: МНС). Синтез белков HLA-системы кодируется генами HLA. Различают два основных класса этих генов: I класс и II класс.

HLA антигены I класса представлены на поверхности практически всех клеток организма, белки II класса выражены в основном на клетках иммунной системы, макрофагах.

Антигены HLA выполняют роль своеобразных «антенн» на поверхности клеток, позволяющих организму распознавать собственные и, чужие клетки – бактерии, вирусы, раковые клетки и т.д. и при необходимости запускать иммунный ответ для выработки специфических антител и удаления чужеродного агента из организма-

1 Толерантность (от лат. tolerantia – терпение) – полное или частичное отсутствие иммунного ответа на антиген.

5) даже при наличии на раковой клетке специфических антигенов имеется дефект их представления Т-лимфоцитам дендритными клетками: количество дендритных клеток в организме пациента снижено, а сами они по функциям неполноценны (И.А. Балдуева, 2001)-

6) добавляется иммунодепрессивный эффект от химиотерапии и облучения при лечении ими пациента от рака.



Это основные причины, которые вызывают недостаточный иммунный ответ организма-хозяина, что позволяет раковым клеткам «ускользать» от иммунного контроля.

Эти причины создаются самой раковой клеткой-организмом и лишь одна – отбор, в процессе роста рака. Свойство к инвазии раковой клетки делают бессильными стандартные методы для лечения рака, так как этими методами нельзя распознать каждую раковую клетку, а затем уничтожить их все. Это истинные причины того, что рак самая древняя, но до сих пор неизлечимая болезнь человека во всем мире.

Чл.-корр. РАМН С.Е. Северин и В. Сологуб МНИИ медицинской экологии в 2002-2003 гг. изобрели метод профилактики и излечения от рака разного типа раковой клетки с помощью ксеновакцины на основе живых раковых клеток мыши.

В основе создания ксеновакцины авторов лежит принцип ксеновакцинации для человека от «человеческой» оспы, впервые изобретенный Э. Дженнером в 1796 г. Но в данном случае авторы применили пересадку пациенту, страдающему от рака, живых раковых клеток мыши.

Как готовится учеными из нормальной клетки мыши раковая клетка для ксеновакцины – это их «ноу-хау».

Клетки мыши нужно «заражать» генетическим материалом, обычно чистой ДНК из раковой клетки, что была у пациента. Этой цели может служить метод трансфекции ДНК клеток в культуре, в данном случае – для нормальных клеток мыши. После получения «зараженных» раковых клеток часть колонии

клеток инъецируют мышам, чтобы получить у них рак.

Ученые давно пытались создать ксеновакцину, используя раковые клетки животных, в частности, мыши против каждого типа раковой клетки. Но это им не удавалось: введение такой чужеродной вакцины из живых раковых клеток в организм пациента быстро приводило к разрушению этих клеток Т-киллерами пациента из-за клеточной несовместимости.

Проблема была решена с помощью инертного полиакриламидного гидрогеля – ПААГ. Они заметили, что через месяц после подкожного или внутримышечного введения его животным вокруг него формируется соединительно- тканная капсула. Тогда у ученых и возникла идея использовать такую капсулу для введения внутрь нее «зараженные» живые раковые клетки мыши.

В. Сологуб, один из авторов работы, говорит: «Год назад лабораторной мыши ввели пятидесятикратную летальную дозу раковых клеток. А перед этим этой мыши ввели вакцину по разработанному здесь методу. Но умирать мышь пока не собирается. Ее спасение – в человеческих раковых клетках. На них и основана вакцина для мыши».

Ученые отмечают, что попадание в организм больных клеток другого вида позволяет сильнее активировать иммунитет. Это знали давно: клетки животного – коровы – брали еще до создания первой вакцины от оспы в конце 18-го века.

Теперь ученые из Научно-исследовательского института медицинской экологии уверяют, что «подошли совсем близко к созданию вакцины против рака, и она основана на мышиных раковых клетках».

Самым трудным для них «оказалось как раз удерживать небольшое количество чужих раковых клеток в организме, – их тут же уничтожали клетки- защитники». Решить этот вопрос удалось с помощью капсулы вокруг введенного гидрогеля.

По словам чл.-корр. РАМН С.Е. Северина, в эту капсулу и впрыскивают живые раковые клетки от больной мыши. Эти клетки призваны «обучать» иммунную систему пациента распознавать раковые клетки и их скопления. В результате иммунные клетки пациента, «запрограммированные» на уничтожение раковых клеток не могут проникнуть в капсулу и находятся в «постоянной готовности», так как «чувствуют» присутствие «источника заражения». За счет того, что клетки внутри капсулы живут – питаются, делятся, умирают, – они продукты своей жизнедеятельности выбрасывают в организм человека. И если раковые клетки похожи на те клетки, которые посажены за этот барьер, то у человека формируется устойчивый иммунитет к данному типу раковой клетки.

Пересаженные раковые клетки мыши сохраняют свою активность в течение длительного времени: в эксперименте на животных – до нескольких месяцев, контактируя с иммунными клетками организма человека лишь на поверхности капсулы. Так наши ученые преодолели проблему совместимости клеток мыши с клетками человека.

Результаты проверки метода на животных позволили перейти к испытаниям его эффективности против некоторых типов раковой клетки у человека.

Метод ксеногенной вакцинации против меланомы человека успешно был апробирован на пациентах на предмет безопасности для их здоровья в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им П.А. Герцена. В эксперименте приняли участие двадцать человек, и ученые смогли сделать предварительные выводы, что метод абсолютно безопасен и в ряде случаев явно способствовал выздоровлению пациентов, – подчеркнул чл.-корр. РАМН С.Е. Северин.

В. Сологуб подчеркивает, что с помощью такой ксеновакцины «иммунитет у пациентов усиливается во много раз». Он и чл.-корр. РАМН С.Е. Северин считают, что «это лучшая профилактика против рака».

Чл-корр. РАМН C.E. Северин отмечает, что «Вакцинация здорового человека – это та цель, к которой мы стремимся. Пока до этой цели еще далеко. Идет вторая из четырех стадий эксперимента в ведущих клиниках».

По его мнению, «в случае успешного завершения клинических исследований, вакцина может стать первым действительно эффективным способом профилактики и лечения целого ряда рака разного типа клетки».<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!