Противосудорожные препараты
Целью противосудорожных препаратов является контроль за припадками (спорный термин, обычно понимаемый как уменьшение частоты и тяжести до такой степени, при которой пациент может жить нормальной жизнью без ограничений, связанных с эпилепсией) с min или вообще без токсических эффектов. ? в 75% случаев эпилептики могут обеспечить удовлетворительный контроль за припадками с помощью медикаментозной терапии62.Табл. 10-8. СокращенияПСП – противосудорожный препарат- АБС – абсанс- ПВ – препарат выбора- ГТКП – генерализованный тонико-клонический припадок- П/К-П – простой/комплексный парциальный
Фармакокинетика: если нет других указаний, указаны дозы для РО приема. t? - время полураспада- tпик – время достижения пика препарата в сыворотке- tсн – время состояния насыщения (? 5х t?)- tпрек – время прекращения (рекомендуемый период прекращения приема препарата, в течение которого доза постепенно снижается)- МЧД – min частота дозирования. «Терапевтический уровень» - средняя величина пределов терапевтической дозы
Выбор противоэпилептических препаратов
Противосудорожные препараты для разных типов припадков
Жирным шрифтом указаны препараты выбора (ПВ).
1. первично генерализованные
A. генерализованные тонико-клонические припадки (ГТКП):
1. вальпроевая кислота (ВК): в некоторых исследованиях был показан лучший (в сравнении с фенитоином) контроль при отсутсвии признаков фокальности (см. с.271)
2. карбамазепин: см. с.270
3. фенитоин: см. с.268
4. фенобарбитал: см. с.271
5. примидон: см. с.272
B. абсансы:
1. этосуксимид
2. вальпроевая кислота (ВК)
3. клоназепам
C. миоклонические > бензодиазепины
D. тонические или атонические:
1. бензодиазепины
2. фелбамат: см. с.272
3. вигабатрин: см. с.275
2. парциальные (простые или комплексные, с/или без вторичной генерализации)63 (ВК сравнима по эффективности с карбамазепином при вторично ГТКП, но менее эффективна при комплексных парциальных припадках64):
A. карбамазепин наиболее эффективен, меньше ПД
B. фенитоин v
C. фенобарбитал v
D. примидон менее эффективен, больше ПД
3. препараты второй линии для любого из выше указанных видов припадков:
A. вальпроат
B. ламотриджинА: см. с.274
C. топираматА: см. с.275
А эффективен при многих типах генерализованных припадков, но не рекомендован для этой цели FDA
. Фармакология противосудорожных препаратов65
Общие рекомендации
Монотерапия или политерапия
1. увеличивайте дозу выбранного препарата до тех пор, пока не будет достигнут контроль над припадками или ПД не станет непереносимым (не следует полагаться только на терапевтический уровень, который представляет собой просто пределы дозы, при которой у большинства пациентов имеется контроль над припадками без выраженного ПД)
2. попробуйте монотерапию различными препаратами, прежде чем переходить к комбинации двух препаратов. У 80% эпилептиков можно добиться контроля над припадками с помощью монотерапии- в то же время провал монотерапии свидетельствует о том, что в 80% случаев припадки не удастся контролировать медикаментозно. Положительный эффект от назначения второго препарата наблюдается только в ?10% случаев64. Если требуется >2 препаратов, следует подумать о неэпилептических припадках (см. с.260)
3. когда вы впервые знакомитесь с пациентом, принимающим многочисленные препараты, отмену следует начинать с обладающих наибольшим седативным действием (обычно барбитураты и клоназепам)
В общем, интервалы между приемами препарата должны быть меньше, чем время его полураспада. За исключением нагрузочной дозы для достижения стойкого уровня требуется около 5 интервалов полураспада.
Многие ПСП влияют на печеночные пробы, однако реальное нарушение функций печени, требующее прекращение их приема, они вызывают редко. Рекомендации: прекратите ПСП, если уровень гамма глутамиловой транспептидазы повышен более, чем в 2 раза против нормы.
Отдельные противосудорожные препараты
Фенитоин (Dilantin®)
Показания
ГТКП, П/К-П, иногда при АБС.
Фармакокинетика
Фармакокинетика является сложной: при низких концентрациях наблюдается кинетика 1-го порядка (выведение, пропорциональное концентрации)- метаболизм насыщается при терапевтической дозе, что приводит к нулевому типу кинетики (выведение с постоянной скоростью). ?90% общего кол-ва препарата находится в связанном с белками плазмы состоянии. Биодоступность при РО приеме составляет ?90%, а при в/в введении ?95%. Эта небольшая разница может быть существенной, когда пациент находится на границе терапевтической дозы (в связи с нулевым типом кинетики).
† t? для фенитоина зависит от концентрации его в плазме и метаболической автоиндукции
Пероральная дозировка
L Взрослые: обычная поддерживающая доза =300-600 мг/д, разделенная на 2-3 приема [min суточная частота (МЧД)=1 р/д при однократном приеме- при этом можно использовать как капсулы Na-фенитоина, так и пролонгированную форму препарата]. Нагрузочная доза РО: 300 мг РО каждые 4 ч до достижения 17 мг/кг. Дети: РО поддерживающая доза: 4-7 мг/кг/д (МЧД=2 р/д). Снабжение (РО формы): таб Na-фенитоина (соленый фенитоин) по 100 мг- таб Kapseals® (пролонгированная форма) по 30 и 100 мг- разжевываемые таб Infatabs® по 50 мг (кислый фенитоин)- суспензия 125 мг/5 мл во 240 мл фл или отдельными дозами по 5 мл- суспензия для детей 30 мг/5 мл.
Изменение дозировки
В связи с нулевым типом кинетики при содержании препарата, близком к терапевтическому, небольшие изменения дозы могут вызвать значительные изменения уровня препарата. Хотя для большой точности оценки содержания препарата требуются компьютерные модели, для быстрой оценки можно воспользоваться рекомендациями в табл. 10-9 или номограммой (рис. 10-166).
При введении суспензии фенитоина вместе с такими препаратами для кормления как Osmolyte® или Isocal®67,68, скорость его абсорбции может понижаться вплоть до 70%. Имеются сообщения о нарушениях абсорбции. Воздерживайтесь от н/г кормления за 2 ч до введения фенитоина и 1 ч после этого.
Табл. 10-9.
Рекомендации по изменению дозировки фенитоина
Видео: Лекарства для Мозга : Антиоксиданты ( Meксидол – 20 лет )
Рис. 10-1.
Номограмма подбора дозы фенитоина
.Парентеральная дозировка
Фенитоин обладает отрицательным инотропным действием и может вызывать гипотонию.
Обычный фенитоин можно вводить в/в медленно или капельно (см. ниже). Не следует использовать в/м введение (ненадежное всасывание, возможны кристаллизация и образование стерильных абсцессов). Для уменьшения риска возникновения аритмии или гипотонии в/в препарат нужно вводить медленно, а именно: взрослые: <50 мг/мин, дети: <1-3 мг/кг/мин. Единственным совместимым р-ром является ФР, который можно вводить в ближайшую вену во избежание преципитации.
L Нагрузочная доза: взрослые: 18 мг/кг медленно в/в- дети: 20 мг/кг медленно в/в.
L Поддерживающая доза: взрослые: 200-500 мг/д (МЧД=1 р/д). У большинства взрослых терапевтический уровень наблюдается при приеме 100 мг 3 р/д. Дети: 3-7 мг/кг/д (МЧД=2 р/д).
Капельное введение нагрузочной дозы: требуется мониторинг сердечной деятельности и измерение АД каждые 5 мин.
L Добавьте 500 мг фенитоина к 50 мл ФР для получения концентрации 10 мг/мл, вводите со скоростью 2 мл/мин (20 мг/мин) достаточно долго, чтобы достичь 18 мг/кг (для пациента весом 70 кг: 1200 мг ?60 мин). Для более быстрого введения скорость можно ? до 40 мг/мин или использовать фосфенитоин (см. ниже). Если наблюдается гипотония, то скорость введения следует ?.
Натриевая соль фосфенитоина
Инъекции натриевой соли фосфенитоина (Cerebyx®) являются новой формой для в/в введения фенитоина и показаны для кратковременного использования (?5 д), когда невозможно энтеральное введение. In vivo он полностью превращается в фенитоин с помощью фосфатаз, находящихся в органах и в крови. Полу-время превращения составляет 10 мин. Маркировка препарата произведена в эквивалентах фенитоина. Безопасность его использования у детей пока не установлена. Снабжение: 50 мг-эквивавенлентов фенитоина/мл в ампулах по 2 и 10 мл (100 и 500 мг-эквивалентов фенитоина соответственно).
Преимущества фосфенитоина (перед обычным в/в использованием фенитоина):
1. меньше раздражает вены (имеет меньший рН: 8,6-9 в сравнении с 12 у фенитоина), что делает введение не столь болезненным и вызывает меньшую в/в экстравазацию
2. фосфенитоин является водорастворимым, поэтому его можно вводить с р-ром глюкозы или ФР
3. возможно в/м введение (не следует использовать при ЭС)
4. не связывается с пропилен гликолом (который сам может вызывать сердечную аритмию и/или гипотонию)
5. max скорость введения в 3 раза больше (т.е. 150 мг-эквивалентов фенитоина/мин)
Побочные эффекты фенитоина
Может влиять на умственные функции. Может вызывать синдром, сходный с красной волчанкой, печеночные грануломы, мегалобластную анемию, мозжечковую дегенерацию (хронический прием), гирсутизм, гипертрофию десен, кровоизлияния у новорожденных, если фенитоин принамает мать, токсический эпидермальный некролизис (вариант синдрома Стивенса-Джонсона). Фенитоин противодействует витамину D > остеомаляция и рахит. В большинстве случаев реакции повышенной чувствительности наблюдаются ?2 мес после начала лечения67. При появлении пятнисто-пузырчатой эритематозной сыпи прием препарата следует прекратить, а потом возобновить. Часто при повторном назначении сыпь уже не возникает. Обладает тератогенным действием (hydantoin синдром у плода69).
Признаки токсического действия фенитоина могут возникнуть при концентрации свыше 20 µг/мл (но чаще при уровне >30 µг/мл). Возможны: нистагм (который также может наблюдаться и при терапевтических дозах), диплопия, атаксия, астериксис, смазанность речи, спутанность и угнетение ЦНС.
Взаимодействие с другими препаратами: флуоксетин (Prozac®) приводит к увеличению уровня фенитоина (в среднем на 161% от первоначального уровня)70. Фенитоин может ? эффективность действия кортикостероидов, варфарина, дигоксина, доксициклина, эстрогенов, фуросемида, пероральных контрацептивов, квинидина, рифампина, теофиллина, витамина D.
Карбамазепин (Tegretol®)
Показания
Парциальные припадки с/или без вторичной генерализации. Тригеминальная невралгия. В/в форма для использования напр., при ЭС находится в стадии разработки.
Дозировка
L РО: Взрослые: пределы 600-2000 мг/д. Дети: 20-30 мг/кг/д. МЧД=2 р/д.
Перед началом: проверьте общий анализ крови, кол-во тромбоцитов (при необходимости и ретикулоцитов), уровень железа в плазме. В упаковочном вкладыше сказано: «проверяйте часто, напр., каждую нед ?3 мес, затем каждый мес ?3 лет».
Не начинайте лечение карбамазепином (или прекратите его, если пациент уже получает его) в следующих случаях: кол-во лейкоцитов <4.000, эритроцитов <3х106, Нсt <32%, тромбоцитов <100.000, ретикулоцитов <0,3%, Fe>150 µг%.
Начните с небольшой дозы и постепенно увеличивайте ее: 200 мг РО 1 р/д в течение 1-ой нед, 2 р/д в течение 2-ой нед, 3 р/д в течение 3-ей нед. Если пациент находится в стационаре, дозу можно менять раз в 3 дня, контролируя проявления возможного ПД. При амбулаторном лечении изменения следует производить только 1 р/нед, контролируя уровень препарата после каждого изменения.
Снабжение: РО: разделяемые таб по 200 мг. Разделяемые таб для разжевывания по 100 мг. Суспензия 100 мг/5 мл. В/в: в настоящее время не доступна в США.
Предупреждения при использовании РО форм: всасывание во рту непредсказуемое- предпочтительным является более частый прием малых доз71. Суспензия всасывается быстрее- ? ее не следует назначать одновременно с другими жидкими препаратами, т.к. это может приводить к образованию тягучей массы оранжевого цвета.
Фармакокинетика
† tун в дальнейшем может снижаться в результате автоиндукции- достижение плато наблюдается через 4-6 нед
Карбамазепин активизирует печеночные ферменты, что приводит к ускоренному метаболизму как самого препарата (автоиндукция), так и других лекарств в течение ?3-4 нед.
Побочное действие
? Взаимодействие между лекарствами: внимание, пропоксифен (Darvon®), циметидин, эритромицин, изониазид могут вызывать значительное увеличение уровня карбамазепина в результате подавления печеночной цитохром-оксидазы, которая участвует в его метаболизме72. ПД включают:
1. сонливость и расстройство желудка: можно уменьшить за счет очень медленного увеличения дозы
2. относительная лейкопения во многих случаях: прекращения приема препарата обычно не требуется
3. преходящая диплопия
4. атаксия
5. меньше влияет на умственную деятельность, чем фенитоин
6. гематологическая токсичность: редко. Может быть выраженной > агранулоцитоз и апластическую анемию
7. синдром Стивенса-Джонсона
8. синдром избыточной секреции АДГ
9. имеются сообщения о гепатите (иногда фатальном)
Вальпроат
Имеется в виде вальпроевой кислоты (Depakene®) и дивальпроекса- натрия (Depakote®).
Показания
Эффективен при первичных ГТКП, ювенильной миоклонической эпилепсии и парциальных припадках (для последних разрешения на применение от FDA нет). Также имеется разрешение FDA на использование для профилактики мигрени(см. с.63). Примечание: вальпроевая кислота применяется намного меньше, чем Depakote® (дивальпроекс натрия).
Дозировка
Взрослые: пределы: 600-3000 мг/д. Дети: пределы: 15-60 мг/кг/д. МЧД=1 р/д.
L Начните с 15 мг/кг/д, увеличивайте на 5-10 мг/кг/д с интервалом в 1 нед. Max рекомендуемая доза для взрослого: 60 мг/кг/д. Если в день требуется >250 мг, дозу следует разделить на несколько приемов. Снабжение (только РО): капсулы по 250 мг- сироп 250 мг/5 мл. Depakote® (в специальной оболочке, при которой препарат высвобождается и абсорбируется в кишечнике): таб по 125, 250 и 500 мг.
Фармакокинетика
Побочное действие
Серьезное ПД наблюдается редко. Имеются сообщения о панкреатите. Тяжелая печеночная недостаточность наблюдалась в возрасте <2 лет и при сочетании с другими ПСП. Обладает тератогенным действием (см. Противопоказания ниже). Возможны: сонливость (временная), Т/Р (меньше при использовании Depakote), нарушение печеночных функций, гипераммониемия (даже при отсутствии нарушения функций печени), увеличение веса, умеренная потеря волос, тремор (зависит от дозы- аналогично доброкачественному семейному тремору- если очень выражен, а прием вальпроевой кислоты совершенно необоходим, для купирования тремора можно использовать ?-блокаторы). Может влиять на функцию тромбоцитов- при проведении операций у этих пациентов требуется осторжность.
Противопоказания
Беременность: вызывает дефенты нервной трубки у 1-2% пациентов73. Поскольку существует корреляция между пиковым уровнем вальпроевой кислоты и риском возникновения дефектов нервной трубки, то в тех случаях, когда ее применение необходимо, некоторые авторы рекомендует не 2-хкратный, а 3-хкратный прием препарата.
Фенобарбитал
Показания
Используется в качестве альтернативного средства при ГТКП и парциальных припадках (не является препаратом выбора). Был препаратом выбора при фебрильных судорогах с сомнительным эффектом45. По эффективности сравним с фенитоином, но обладает очень выраженным седативным действием. Также используется при ЭС (см. с.265).
Дозировка
Одинаковая дозировка при приеме РО, в/м, в/в. МЧД=1 р/д74,75. Начните введение медленно, чтобы уменьшить седативный эффект.
L Взрослые: нагрузочная доза:20 мг/кг медленно в/в (скорость введения <100 мг/мин). Поддерживающая доза: 30-250 мг/д (обычно разделенные на 2-3 приема). Дети: нагрузочная доза: 15-20 мг/кг. Поддерживающая доза: 2-6 мг/кг/д (обычно разделенная на 2 приема). Снабжение: таб по 15, 30, 60 и 100 мг- эликсир 20 мг/5 мл.
Фармакокинетика
Побочное действие
Нарушение умственных функций (может быть незначительным и продолжаться еще в течение нескольких мес после прекращения приема препарата45), поэтому следует избегать назначения препарата детям- седативное действие- парадоксальная гиперактивность (особенно у детей)- может быть причиной кровоизлияния у новорожденных, если мать принимает фенобарбитал.
Примидон (Mysoline®)
Показания
Такие же как у фенобарбитала (не является препаратом выбора). NB: при использовании в комбинированной терапии низкие дозы (50-125 мг/д) могут существенно увеличить степень контроля припадков основным препаратом с относительно незначительным при этом ПД.
Дозировка
L Взрослые: 250-1500 мг/д. Дети: 15-30 мг/кг/д. МЧД=2р/д.
Начните со 125 мг/д ?1 нед, затем ? медленно, чтобы избежать седативного действия. Снабжение (только РО): разделяемые таб по 50 и 250 мг- суспензия 250 мг/5 мл.
Фармакокинетика
Побочное действие
Такое же как и у фенобарбитала- кроме того: ? полового чувства, в редких случаях макроцитная анемия.
Этосуксимид (Zarontin®)
Показания
Препарат выбора при абсансах.
Дозировка
L Взрослые: 500-1500 мг/д. Дети: 15-40 мг/кг/д. МЧД=1р/д. Снабжение (только РО): капсулы 250 мг- сироп 250 мг/5 мл.
Фармакокинетика
Видео: Лекарства от судорог
Побочное действие
Т/Р, сонливость, икота, Г/Б, эозинофилия, лейкопения, мульформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром, аналогичный красной волчанке. Токсический уровень > психоз.
Фелбамат (Felbatol®)
? ВНИМАНИЕ: в связи с недопустимо высоким уровнем апластической анемии и печеночной недостаточности, фелбамат следует применять в ситуациях, когда его преимущества значительно превосходят возможный риск. Производитель препарата рекомендует консультацию гематолога. См. Побочное действие ниже (а также лекарственные взаимодействия).
Фелбамат эффективен для монотерапии или дополнительной терапии парциальных припадков (комплексных и вторично генерализованных) и уменьшает частоту атонических и ГТКП при синдроме Леннокса-Гасто.
Фармакокинетика
Дозировка
L: ВНИМАНИЕ: см. выше. Не следует применять фелбамат как препарат первой линии. Пациент или его полномочный представитель должен подписать форму об информированном согласии на лечение. Начните с 1200 мг/д, разделенных на 2-3-4 приема и ? дозу др. ПСП на a. Дозу фелбамата следует ? на 600 мг 1 р/2 нед до достижения 1600-3600 мг/д (max 45 мг/кг/д). При наличии тяжелого ПД следует сократить дозы приращения и/или ? дозировку других ПСП. При использовании в качестве монотерапии доза должна быть у верхней границы терапевтического предела. Снабжение (только РО): разделяемые таб по 400 и 600 мг- суспензия 600 мг/5 мл.
Побочное действие
При использовании фелбутамата в ?2-5 случаях на миллион пациентов/год наблюдается апластическая анемия (обычно обнаруживается через 5-30 нед лечения) и печеночная недостаточность (иногда фатальная, в связи с чем необходимы базовые, а затем повторные печеночные пробы каждые 1-2 нед). Другие ПД: бессонница, анорексия, Т/Р, Г/Б. Фелбамат является сильным ингибитором метаболизма, поэтому при сочетанном использовании с ним следует ? дозу фенитоина, вальпроата или карбамазепина76 (см. табл. 10-10) (общее правило: уменьшите эти дозы на a).
Табл. 10-10.
Эффект фелбамата на уровень других ПСП
Клоназепам (Klonopin®)
Показания
Производное бензодиазепина. Не является рекомендуемым препаратом (см. ниже).
Используется для миоклонических, атонических припадков и абсансов (при абсансах менее эффективен, чем вальпроевая кислота или этосуксимид- может развиться толератность).
NB: клоназепам обычно действует очень хорошо в течение нескольких мес, а затем становится менее эффективным, остается только седативное действие. Также описано много случаев припадков во время отмены препарта, включая ЭС (даже у пациентов, до этого не имевших ЭС). Поэтому требуется очень медленное уменьшение дозы в течение 3-6 мес.
Дозировка
L Взрослые: начните с 1,5 мг/д, разделенных на 3 р/д, ? на 0,5-1 мг каждые 3 д, обычные пределы дозы 1-12 мг/д (max 20 мг/д). МЧД=1 р/д. Дети: начните с 0,01-0,03 мг/кг/д, разделенных на 2-3 р/д, ? на 0,25-0,5 мг/кг/д каждые 3 д- пределы дозы 0,01-0,02 мг/кг/д- МЧД=1 р/д. Снабжение: только РО- разделяемые таб по 0,5, 1 и 2 мг.
Фармакокинетика
Побочное действие
Атаксия, сонливость, изменения поведения.
Ацетазоламид (Diamox®)
Противосудорожный эффект может быть обусловлен как прямым подавлением карбоангидразы ЦНС (также уменьшает продукцию ЦСЖ) или в результате возникающего умеренного ацидоза ЦНС.
Показания
Эпилепсия центральных отделов ГМ (абсансы, нефокальные припадки). Наилучшие результаты при абсансах, тем не менее положительный эффект также наблюдается при ГТКП и миоклонических припадках.
Побочное действие
Не следует использовать в 1-ом триместре беременности (возможно тератогенное действие). Мочегонный эффект приводит к почечной потере HCO3, что может вызывать ацидоз при длительной терапии. является сульфонамдом, поэтому может наблюдаться любая типичная для этого класса препаратов реакция (анафилаксия, лихорадка, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и др.).
Дозировка
L Взрослые: 8-30 мг/кг/д в отдельных дозах (max 1 г/д, более высокие дозы не приводят к улучшению контроля). Если пациент получает другой ПСП, рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг 1 р/д, которую затем постепенно увеличивают. Снабжение: таб 125 и 250 мг. Diamox sequels® – капсулы длительного действия по 500 мг. Также имеется стерильный лиофилизированный порошок в ампулах по 500 мг для парентерального (в/в) введения.
{Паралдегид
В/в препарат, который больше не доступен в США- при других способах введения (в/м, PR) не столь надежен. Имеется в распоряжении все в меньшем кол-ве госпиталей.
Показания
1. припадки, устойчивые к фенитоину и фенобарбиталу (включая ЭС)
2. припадки при отмене алкоголя
3. в тех случаях, когда необходимо в/м или РR введение
4. при почечной или печеночной недостаточности (т.к. препарат выводится через легкие)
Дозировка
L В/в: 5 мл в 500 мл 5% р-ра глюкозы, начните с 50 мл/ч и титруйте до ? припадков- используйте только стеклянные флаконы и меняйте системы каждые 2 ч (т.к. препарат реагирует с пластиком).
L Глубоко в/м: 3-5 мл.
L PR: смешайте с 10-15 мл молока или растительного масла (для уменьшения раздражения слизистой прямой кишки) и введите на время, достаточное для всасывания.
Снабжение: 2, 5, 10 и 30 мл ампулы жидкого препарата по 900 мг/мл.
Побочное действие
При в/в возможно возникновение отека легких или кровоизлияний в них. При в/м введении начало действия препарата медленнее- возможно возникновение стерильных абсцессов. При РО или PR введении начало действия еще более медленное, возможно местное раздражение. Если при РО приеме произойдет аспирация, возможно развитие химического пневмонита. Препарат может вызывать гипотонию.}
Габапентин (Neurontin®)
Хотя препарат был сделан как антагонист ГАМК, он не действует ни на один известный ГАБК-рецептор. Эффективен при первично генерализованных и парциальных припадках (с/или без вторичной генерализации). Неэффективен при абсансах. Очень низкая частота известного ПД. Лекарственные взаимодействия неизвестны (возможно в связи с тем, что препарат выделяется почками).
Дозировка
L Взрослые: 300 мг РО в 1-ый д, затем 300 мг 2 р/д во 2-ой д, затем 300 мг 3 р/д на 3-ий д. Затем дозу быстро увеличивают до обычной ?800-1800 мг/д. Для пациентов, устойчивых к терапии, могут потребоваться дозы 1800-3600 мг. При почечной недостаточности или проведении диализа дозы должны быть ?. Снабжение: капсулы 100, 300 и 400 мг.
Фармакокинетика
Габапентин не подвергается метаболизму и 93% препарата выводится почками в неизменном виде. Клиренс плазмы прямо пропорционален клиренсу креатинина77. Не влияет на печеночные микросомные ферменты, а также на метаболизм других ПСП. Антацидные препараты снижают его биодоступность на ?20%, поэтому его следует назначать > чем за 2 ч до приема антацидных препаратов78.
Побочное действие
Сонливость, головокружение, атаксия, слабость, нистагм- все симптомы ? через 2-3 нед лечения. Тератогенное действие неизвестно.
Ламотриджин (Lamictal®)
Противосудорожный эффект может быть обусловлен пресинаптическим подавлением выделения глутамата.
Эффективен в качестве дополнительной терапии парциальных припадков (с/или без вторичной генерализации) и синдроме Леннокса-Гасто. Предварительные данные позволяют предполагать, что он также может быть полезен в качестве дополнительного средства при рефрактерных генерализованных припадках, а также в качестве монотерапии вновь диагностированных парциальных или генерализованных припадков79.
ПД: сонливость, сыпь [обычно наблюдается через 2 нед после начала лечения и может быть сильной и даже жизнеугрожающей, включая синдром Стивенса-Джонсона (более опасна при одновременном использовании вальпроата) и в редких случаях токсический эпидермальный некролиз], головокружение, диплопия. При тяжелой миоклонической эпилепсии новорожденных может приводить к ? частоты припадков80. На метаболизм ламотриджина влияют другие ПСП.
Дозировка
L Взрослые: Для взрослых, принимающих ПСП, усиливающие ферментативную активность (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), начните с 50 мг РО 1 р/д ?2 нед, затем 50 мг 2 р/д ?2 нед, затем ? на 100 мг/д каждую нед, пока не будет достигнута обычная поддерживающая доза 200-700 мг/д (разделенная на 2 приема). Если пациент получает еще только вальпроевую кислоту, то поддерживающая доза должна быть 100-200 мг/д (разделенная на 2 приема). Уровень вальпроевой кислоты ? на ?25% через несколько нед после начала лечения ламотриджином. Если пациент уже принимает ПСП, стимулирующий ферменты, и вальпроевую кислоту, то начальная доза должна быть 25 мг РО через д ?2 нед, затем 25 мг/д ? еще 2 нед, затем можно ? на 25-50 мг/д каждые 1-2 нед вплоть до поддерживающей дозы 100-150 мг/д (разделенной на 2 приема). Проинструктируйте пациента, что появление сыпи, лихораки или лимфоаденопатии может быть признаком серьезной реакции- в этих случаях необходимо немедленно связаться с врачом. Дети: не рекомендуется для применения в возрасте <16 лет в связи с высокой частотой возникновения жизнеугрожающей сыпи у детей77. Снабжение: таб 25 и 100 мг.
Фармакокинетика
Вигабатрин
Показания
Эффективен для лечения парциальных припадков. Менее эффективен при генерализованных припадках.
Дозировка
L Взрослые: 1500-3000 мг/д.
Топирамат (Topomax®)
Может блокировать натриевые канала, чувствительные к напряжению, и усиливать активность ГАБК на ГАБКА рецепторах и подавлять некоторые глутаматные рецепторы77.
Показания
Используется в качестве дополнительного РО препарата для лечения неподдающихся парциальных припадков.
Дозировка
L Взрослые: начните с 50 мг/д и медленно ? дозу до 200-400 мг/д. При дозах >600 мг/д дополнительного благоприятного эффекта не отмечено83. Снабжение: таб по 25, 100 и 200 мг.
Фармакокинетика
Побочное действие
Может ? концентрацию фенитоина на 25%. Уровень топирамата ? в результате действия других ПСП (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты и возможно др.).
Отмечаются умственные нарушения (трудность подбора слов, нарушение концентрации и т.п.), потеря веса, головокружение, атаксия, диплопия, парестезии, нервозность и спутанность. В ?1,5% случаев наблюдаются почечные камни, которые обычно выходят самостоятельно77.
Тиагабин (Gabitril®)
Ингибитор поглощения ГАБК. Частота возникновения умственных нарушений такая же, как и у топирамата.
L Взрослые: начните с 4 мг/д и увеличивайте еженедельно на 4-8 мг до max 32-56 мг (разделенных на 2-4 приема). Снабжение: таб по 4, 12, 16 и 20 мг.
Отмена противосудорожных препаратов
В большинстве случаев возобновление приступов наблюдается в течение первых 6 мес после прекращения приема ПСП.
Показания для прекращения приема ПСП
Нет единого мнения о том, сколько времени у пациента не должно быть припадков перед тем, как отменить ПСП. Также нет и единого мнения о том, какое прогностическое значение имеет ЭЭГ и какой длительности должен быть период прекращения приема ПСП.
Следующая информация основана на результатах исследования 92 пациентов с идиопатической эпилепсией, у которых припадков не наблюдалось ?2 лет. Обобщение этой информации на, напр., ПТП, может быть не правомочным. ? дозы производили на 1 «единицу» ? каждых 2 нед (за «единицу» принимали 200 мг карбамазепина или вальпроевой кислоты или 100 мг фенитоина). Период наблюдения составил в среднем 26 мес (пределы: 6-62 мес).
Рецидивы припадков наступили у 31 пациента (34%). Средний срок возникновения рецидива 8 мес (пределы: 1-36 мес). Используя actuarial методы риск рецидива составил 5,9%/мес ? первых 3 мес, затем 2,7%/мес ? следующих 3 мес, затем 0,5%/мес для следующих 3 мес. Факторы, которые, вероятно, повышают вероятность возобновления припадков:
1. тип припадков: частота рецидивов при генерализованных припадках 37%- при комплексных или простых парциальных – 16%- при комплексных парциальных со вторичной генерализацией – 54%
2. кол-во припадков до того, как был достигнут контроль над ними: если до достижения контроля у пациентов было ?100 припадков, у них достоверно более высокая частота рецидивов
3. кол-во препаратов, которые были использованы до того, как удалось достичь контроля с помощью одного препарата: рецидивы наблюдались в 29%, если был использован только 1 препарат- в 40%, если требовался переход на 2-ой препарат- в 80%, если требовался переход на 3-ий препарат
4. тип ЭЭГ (см. табл. 10-11): при 4-ом типе наихудший прогноз в отношении рецидивов. Наличие эпилептиформных разрядов на ЭЭГ является предостережением для отмены ПСП87
Табл. 10-11.
Типы ЭЭГ и частота рецидивов припадков
Видео: ДИФЕНИН (Фенитоин) / DIPHENIN
Продолжительность периода отмены
Рекомендации по продолжительности периода отмены приведены в табл. 10-12 (ими следует пользоваться только как справочными).
Табл. 10-12.
Продолжительность периода отмены ПСП
10.4.2.2. Беременность и противосудорожные препараты
Женщины, страдающие эпилепсией и находящиеся в возрасте, когда они могут забеременеть, нуждаются в консультации по поводу возможной беременности.
Контроль беременности
ПСП, которые увеличивают печеночные микросомные ферменты цитохромы Р450 (см. табл. 10-13), увеличивают частоту неудачных контролей беременности в 4 раза. Пациенты, которые собираются использовать пероральные контрацептивы должны пользоваться барьерными противозачаточными средствами до тех пор, пока не наступит стойкое подавление овуляции. Они также должны следить за внезапным кровотечением, которое может быть сигналом для изменения дозы гормонов85. Гормональные контрацептивы, которые не нужно принимать РО [напр., имплант левоноргестрел (Norplant®)], не подвергаются разложению при первом прохождении печени, но их также следует комбинировать с барьерными средствами в связи с тем, что их эффективность снижается с течением времени.
Табл. 10-13.
Влияние ПСП на печеночный цитохром Р450
*
Осложнения в период беременности
Беременные женщины, страдающие эпилепсией, имеют больше осложнений, чем остальные, но в >90% случаев исходы беременности благоприятные.
У 17% беременных женщин (пределы: 17-30%) наблюдается увеличение кол-ва припадков, что может быть связано с нарушениями приема ПСП или нарушениями уровня несвязанного препарата во время беременности (см. табл. 10-14). Иногда изолированные припадки могут оказывать неблагоприятное влияния, но обычно они не вызывают особых проблем. ЭС представляет серьезную угрозу как для матери, так и для плода и требует активного лечения.
Также имеется несколько повышенный риск развития токсемии (гипертония беременности) и выкидыша.
Табл. 10-14.
Изменения уровня свободной фракции ПСП во время беременности91
Врожденные дефекты
Частота врожденных дефектов у детей пациентов, страдающих припадками, составляет ?4-5%, что примерно в 2 раза больше, чем у обычного населения92. Связано ли это больше с приемом ПСП или генетическими или природными факторами неизвестно. Все ПСП обладают потенциальным негативным действием на детей. Больший риск наблюдается при политерапии по сравнению с монотерапией (не просто за счет суммирования неблагоприятных воздействий).
В общем, считается, что риск припадков (в сочетании с возможной сопутствующей гипоксией и ацидозом и матери и плода) превышает риск тератогенного действия большинства ПСП, но это требует индивидуальной оценки. В некоторых случаях можно отменить ПСП (предварительно медленно снизив дозировку).
Отдельные препараты
В одном исследовании93 было показано, что карбамазепин приводил к повышенной частоте только «малых» дефектов (в этом исследовании возможны методологические погрешности) и мог увеличивать частоту дефектов нервной трубки94. Экспозиция плода, находящегося в утробе матери, фенитоину может вести к возникновению hydantoin синдрома плода69,95 и IQ ребенка менее, чем 10 баллов96. В одном проспективном исследовании97 при использовании фенобарбитала наблюдалась наибольшая частота «больших» дефектов (9,1%)- в другом исследовании его использование сочеталось с наибольшей частотой смертей и аномалий плода98. Вальпроевая кислота вызывает наибольшую частоту дефектов нервной трубки (1-2%73), которые можно определить путем амниоцентеза, а потом при желании произвести аборт. Назначение препарата 3 р/д может уменьшить риск возникновения дефектов нервной трубки (см. с.271). Назначение бензодиазепинов вскоре после родов может привести к «синдрому вялого ребенка»99. Подобные нарушения возможны и использовании других ПСП с седативным действием, как, напр., фенобарбитала.
Рекомендации по назначению препаратов
По общему мнению, для женщин, потенциально собирающихся иметь детей, методом выбора является монотерапия наименьшей эффективной дозой карбамазепина (если припадки поддаются такому контролю)100. Если карбамазепин не дает нужного эффекта, тогда следует применить монотерапию вальпроевой кислотой (назначая по 3 р/д), которую в настоящее время считают препаратом второго выбора. Во всех случаях требуется назначение дополнительного кол-ва фолиевой кислоты (после подтверждения нормального уровня витамина В12, см. с.866).
Поделиться в соцсетях:
Похожие
