Принципы лекарственной терапии
Видео: Лекарственная терапиия паркинсонизма © Drug therapy of Parkinson's disease
Джон Л. О у те. Грант Р. Вилкинсон (John A. Oates, Grant R. Wilkinson)Количественные факторы, определяющие действие лекарственных средств
Безопасное и эффективное применение лекарственных средств предусматривает доставку их к тканям-мишеням в таких находящихся в достаточно узком диапазоне концентрациях, которые обеспечивали бы эффективность действия без проявлений токсичности. Это обеспечивается соблюдением режимов его введения, основанных на кинетических свойствах данного лекарственного средства и механизмах его доставки к мишеням. В этой главе изложены принципы выведения из организма и распределения лекарственного средства в органах и тканях, лежащие в основе оптимальных режимов введения больному нагрузочных и поддерживающих доз данного препарата, и рассмотрены случаи нарушения выведения лекарственного средства из организма (например, при почечной недостаточности). Уделено внимание также кинетическим основам оптимального использования данных об уровне содержания лекарственных средств в плазме крови.
Содержание лекарственного препарата в плазме крови после введения единичной дозы. Уменьшение уровня содержания лидокаина в плазме крови после его внутривенного введения, как показано на рис. 64-1, имеет двухфазный характер- такое снижение концентрации типично для многих лекарственных средств. Сразу после быстрого введения в организм по существу весь лекарственный препарат находится в плазме крови, а затем переносится в ткани, и отрезок времени, в течение которого происходит этот перенос, называется фазой распределения. Для лидокаина она составляет 30 мин, после чего происходит медленное снижение уровня содержания препарата, называемое фазой уравновешивания, или выведения, в течение которой уровни содержания лекарственного препарата в плазме крови и тканях находятся в псевдоравновесии.
Фаза распределения. Процессы, происходящие во время фазы распределения, зависят от того, будет ли уровень содержания лекарственного средства в месте локализации его рецептора близок к уровню его содержания в плазме крови. Если это условие будет соблюдено, то фармакологическое действие препарата в этот период (благоприятное либо неблагоприятное) может оказаться чрезмерным. Например, после введения небольшой дозы (50 мг) лидокаина его противоаритмическое действие проявится в раннем периоде фазы распределения, но прекратится, как только уровень содержания лидокаина упадет ниже минимально эффективного, даже в том случае, если равновесие между уровнями его содержания в плазме крови и в тканях достигнуто не будет. Таким образом, для достижения такого эффекта, который бы поддерживался и во время фазы уравновешивания, следует вводить большую единичную дозу или несколько маленьких доз. Однако токсичность высоких концентраций некоторых лекарственных средств, проявляющаяся во время фазы распределения, препятствует внутривенному введению такой единичной нагрузочной дозы, которая обеспечивала бы терапевтический уровень содержания препарата в течение фазы уравновешивания. Например, введение нагрузочной дозы фенитоина в виде однократной внутривенной инъекции может вызвать сердечно-сосудистый коллапс, обусловленный высокими уровнями содержания фенитоина во время фазы распределения. Если нагрузочная доза фенитоина вводится внутривенно, это следует делать дробно, с интервалами, достаточными для распределения предыдущей дозы препарата, прежде чем будет введена последующая (например, по 100 мг через каждые 3—5 мин). По этим же причинам нагрузочную дозу при внутривенном введении многих сильнодействующих лекарственных средств, быстро достигающих равновесных концентраций в местах локализации их рецепторов, вводят по частям.
Рис. 64-1. Концентрации лидокаина в плазме крови после внутривенного введения 50 мг препарата.
Время полувыведения (108 мин) — это время, необходимое для уменьшения любого заданного уровня содержания лидокаина во время фазы уравновешивания (Срначальное) до,половины первоначального значения. Ср0 представляет собой гипотетическое значение концентрации лидокаина в плазме крови в точке времени 0 в том случае, если бы равновесное состояние было достигнуто мгновенно.
При пероральном введении единичной дозы препарата, обеспечивающей попадание в систему кровообращени
width="780" alt="рисунок" />
Видео: Хроническая болезнь почек (ХБП): принципы профилактики и терапии © Chronic kidney disease
Теоретически процесс выведения никогда не завершается полностью. Однако с клинической точки зрения выведение можно считать завершенным после того, как будет выведено 90% введенной дозы. Поэтому в практике процесс выведения первого порядка считают завершенным по истечении 3— 4 периодов полувыведения.
Накопление лекарственного средства — нагрузочная и поддерживающая дозы. При повторном введении лекарственного средства количество его в организме будет накапливаться, если выведение первой дозы не завершено до введения второй, и как количество препарата в организме, так и его фармакологическое действие будут возрастать в случае продолжающегося введения до тех пор, пока их значения не достигнут плато. Накопление в организме дигоксина, вводимого в повторных поддерживающих дозах (без нагрузочной дозы), проиллюстрировано на рис. 64-2. Так как период полувыведения дигоксина составляет приблизительно 1,6 сут у больного с нормальной функцией почек, то к концу первых суток в организме останется 65% введенной дозы препарата. Таким образом, вторая доза увеличит количество дигоксина в организме (и средний уровень его содержания в плазме крови) до 165% того количества, которое осталось в организме после введения первой дозы. Каждая последующая доза будет приводить к накоплению все большего количества препарата в организме до тех пор, пока не будет достигнуто плато. При достижении плато, устойчивого состояния, в единицу времени в организм
width="780" alt="Клиренс лекарственных средств" />
Видео: "Современные принципы диагностики и лечения сарком мягких тканей" (часть 2)
Нормальные значения почечного клиренса — это не значения, которые соответствуют клиревсу креатинина, равному 100 мл/мин.
Доля дигоксина, абсорбируемая после его перорального введения, (F) равна приблизительно 0,75, а F ампициллина — 0,5. Один микрограмм пенициллина G=1,6ЕД.
Значения Сlпочечный, приведенные в табл. 64-1, определены при Сlкр=100 мл/мин, а значения почечного клиренса лекарственного средства при почечной недостаточности получены путем умножения Сlпочечный на частное от деления измеренного Сlкр (в мл/мин) на 100 мл/мин.
Для гентамицина в норме при значениях Сlпочечный 78 мл/мин и Сlнепочечный 3 мл/мин общий клиренс (Сl) равен 81 мл/мин. Следовательно, при Сlкр 12 мл/мин, Сlпн = 78 • (12/100) + 3 = 12,4 мл/мин. Если доза гентамицина сульфата в случае какого-либо заболевания при сохранной нормальной функции почек равна 1,5 мг/кг за 8 ч, то
Для больного с почечной недостаточностью эта расчетная доза будет обеспечивать такой же средний уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение междозового интервала, как и при нормальной функции почек- однако разница в величинах концентраций между их пиковыми и нижними значениями будет менее выраженной.
В некоторых случаях желательно вычислить такую величину дозы, которая обеспечивала бы определенный уровень содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии. Такой подход наиболее целесообразен в случае непрерывного внутривенного вливания лекарственного средства, при котором 100% вводимой дозы попадают в систему кровообращения. После того как клиренс данного лекарственного средства у больного с почечной недостаточностью будет рассчитан приведенным выше способом, необходимая доза определится из соотношения:
где время, количество лекарственного средства и объем представлены в однородных единицах измерения:
Если поставленной при лечении задачей является поддержание у больного, обладающего клиренсом креатинина, равным 25 мл/мин, концентрации карбенициллина динатриевой соли в плазме крови на уровне 100 мкг/мл, то скорость введения (на основе данных табл. 64-1) рассчитывается следующим образом:
Таблица 64-2. Вычисленные значения доли обычной дозы лекарственного средства, необходимой для больного с клиренсом креатинина, равным 0 (долевая доза0), и средние значения константы суммарной долевой скорости выведения для больного с нормальной функцией почек (k)
width="780" alt="Вычисленные значения доли обычной дозы лекарственного средства, необходимой для больного с клиренсом креатинина, равным 0 (долевая доза0), и средние значения константы суммарной долевой скорости выведения для больного с нормальной функцией почек (k)" />
Видео: 10.11.16 Антихеликобактерная терапия (1 часть)
width="780" alt="Индекс взаимодействия лекарственных средств" />
I. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие сниженное поступление лекарственного средства к месту его действия. А. Нарушение всасывания в пищеварительном тракте. Холестирамин (ионообменная смола) связывает тироксин, трийодтиронин и сердечные гликозиды с достаточно высокой степенью сродства, нарушая тем самым процесс их всасывания из пищеварительного тракта. Возможно, что подобное действие холестирамина распространяется и на другие лекарственные средства, в связи с чем применять его больному в течение 2 ч после введения лекарственных препаратов не рекомендуется. Ионы алюминия, присутствующие в антацидных средствах, образуют нерастворимые комплексы с тетрациклинами, предотвращая тем самым их всасывание. Абсорбцию тетрациклинов таким же образом блокируют ионы железа. Суспензии каолин-пектина связывают дигоксин, и в тех случаях, когда эти препараты вводят одновременно, абсорбция дигоксина снижается почти вдвое. Однако если каолин-пектин ввести через 2 ч после применения дигоксина, абсорбция его не изменится.
Кетоконазол (Ketoconazole) как слабое основание хорошо растворяется только при кислом значении рН. Таким образом, антагонисты 2-гистамина, например циметидин, нейтрализуя рН желудочного содержимого, нарушают процесс растворения и последующей абсорбции кетоконазола. Аминосалицилат при пероральном введении препятствует абсорбции рифампицина, механизм этого взаимодействия неизвестен.
Нарушение всасывания приводит к уменьшению общего количества абсорбируемого лекарственного средства, снижает площадь под кривой уровней его содержания в плазме крови, пиковые концентрации в плазме, а также уменьшает концентрацию препарата при устойчивом состоянии.
Б. Индуцирование печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В тех случаях, когда выведение лекарственного средства из организма обусловлено главным образом его метаболизмом, увеличение скорости метаболизма уменьшает количество лекарственного препарата, достигающего места своего воздействия. Преобразование большинства лекарственных средств благодаря достаточно большой массе органа, обильному кровотоку и концентрации метаболизирующих ферментов осуществляется в печени. Начальный этап метаболизма многих лекарственных средств происходит в эндоплазматической сети вследствие наличия группы изоферментов оксидазы смешанного действия. Эти системы ферментов, содержащие цитохром Р450, посредством различных реакций, включающих ароматическое гидроксилирование, N-деметилирование, О-деметилирование и сульфооксидирование, окисляют молекулу лекарственного вещества. Продукты этих реакций, как правило, более полярны и в результате с большей легкостью экскретируются почками.
Биосинтез некоторых изоферментов оксидазы смешанного действия находится под регуляторным контролем на транскрипционном уровне, и их содержание в печени может быть индуцировано некоторыми лекарственными средствами. Фенобарбитал является прототипом таких индукторов, а все барбитураты, применяемые в клинической практике, способствуют увеличению количества изоферментов оксидазы смешанного действия. Индуцирование фенобарбиталом происходит при использовании его в дозах, составляющих всего лишь 60 мг в сутки. В результате воздействия на организм человека хлорорганических инсектицидов (например, ДДТ) и хронического употребления алкоголя индукцию оксидаз смешанного действия могут также вызывать рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон.
Под действием фенобарбитала и других индукторов снижаются уровни содержания в плазме крови таких лекарственных средств, как варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активный метаболит преднизона), пероральные противозачаточные стероиды, метадон, метронидазол и метирапон. Все эти взаимодействия имеют несомненное клиническое значение. Введение больному кумариновых антикоагулянтов достаточно рискованно в тех случаях, когда достижение соответствующего уровня активности противосвертывающей системы крови обеспечивается сочетанным действием кумаринового препарата и какого-либо лекарственного средства, индуцирующего ферменты печени. Если прекратить введение подобного индуктора, то концентрация кумаринового антикоагулянта в плазме крови возрастает, а это приведет к чрезмерному понижению свертываемости крови. Барбитураты понижают уровень содержания фенитоина в плазме крови у некоторых больных, но клинически действие таких пониженных концентраций этого препарата может не проявляться, возможно, за счет противосудорожной активности самого фенобарбитала.
Степень индуцирования метаболизма того или иного лекарственного средства неодинакова у разных индивидов. Так, у одних больных фенобарбитал вызывает заметное ускорение метаболизма, в то время как у других — весьма незначительное.
Помимо индуцирования определенных изоферментов оксидазы смешанного действия, фенобарбитал увеличивает приток крови к печени и ток желчи, активизирует гепатоцеллюлярный транспорт органических анионов. Индуцирующие вещества могут также усиливать конъюгацию лекарственных средств и билирубина.
В. Угнетение целлюлярного поглощения лекарственного средства или его связывания. Антигипертензивные лекарственные средства гуанидинового ряда — октадин и??нидин — транспортируются к месту их действия в адренергических нейронах посредством мембранной транспортной системы биогенных аминов, основная физиологическая функция которой состоит в повторном поглощении адренергического нейромедиатора. Эта транспортировка требует определенных энергетических затрат и осуществляется в зависимости от градиента концентрации. Ингибиторы поглощения норадреналина предотвращают поступление антигипертензивных средств гуанидинового ряда в адренергические нейроны, блокируя тем самым их фармакологическое действие. Поскольку трициклические антидепрессанты являются сильнодействующими ингибиторами поглощения норадреналина, сопутствующее введение клинических доз этих препаратов, включая дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти полностью блокирует антигипертензивное действие октадина и??нидина. Хотя доксепин и аминазин — не столь сильнодействующие ингибиторы поглощения норадреналина, как трициклические антидепрессанты, при введении их в дозах, равных или превышающих 100 мг/сут, они начинают действовать как антагонисты антигипертензивных препаратов гуанидинового ряда, причем этот эффект определяется величиной дозы. У больных с тяжелой формой гипертензии утрата контроля над величиной артериального давления в результате подобного взаимодействия этих лекарственных средств может привести к инсульту и развитию злокачественной гипертензии.
Фенамин также противодействует антигипертензивному эффекту октадина, вытесняя последний из места его действия в адренергическом нейроне (гл. 196). Эфедрин — компонент многих лекарственных сочетаний, применяемых при лечении бронхиальной астмы,—также противодействует фармакологическому эффекту октадина, вероятно, как посредством угнетения его поглощения, так и путем вытеснения из нейрона.
Антигипертензивное действие клофелина, снижающего артериальное давление посредством уменьшения выхода симпатолитических средств из регулирующих артериальное давление центров, расположенных в заднем мозге (гл. 196), также частично ослабляется трициклическими антидепрессантами.
II. Фармакокинетические взаимодействия, вызывающие повышенное поступление лекарственных средств. А. Угнетение метаболизма лекарственного средства. Если активная форма лекарственного препарата выводится главным образом в результате биотрансформации, угнетение его метаболизма приведет к уменьшению клиренса, увеличению периода полувыведения и накоплению в организме при проведении поддерживающей терапии, что вызовет развитие серьезных неблагоприятных эффектов.
Циметидин служит сильнодействующим ингибитором окислительного метаболизма варфарина, хинидина, нифедипина, лидокаина, теофиллина, фенитоина и анаприлина. Применение этих лекарственных препаратов в сочетании с циметидином приводит к развитию множества неблагоприятных реакций, чаще тяжелых. Циметидин — более сильнодействующий ингибитор оксидаз смешанного действия, чем ранитидин — антагонист — 2-гистамина. Поэтому введение ранитидина в дозах по 150 мг два раза в сутки" не вызывает угнетения окислительного метаболизма большинства лекарственных средств- в тех же случаях, когда элиминация лекарственного средства снижается, действие ранитидина менее выражено, чем действие циметидина, и не влечет за собой ощутимых фармакодинамических последствий. Однако если дозы ранитидина превышают 150 мг, наступает значительное угнетение окисления лекарственного средства.
Метаболизм фенитоица нарушается под влиянием целого ряда лекарственных препаратов. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изониазид более чем в два раза увеличивают уровень его содержания в плазме крови при устойчивом состоянии. Расстройство метаболизма бутамида с развитием тяжелой гипогликемии может быть результатом сочетанного введения клофибрата, бутадиона и левомицетина. Нарушение свертываемости крови под действием варфарина может возникать в результате угнетения его метаболизма тетурамом, метронидазолом или бутадионом или вследствие употребления алкоголя. Варфарин вводят в организм в виде рацемической смеси, и его изомер S (—) обладает в пять раз более сильным противосвертывающим действием, чем изомер R (+). Бутадион селективно угнетает метаболизм изомера S(-), и только специальные исследования позволяют выявить значительное понижение его метаболизма, вызванное фенилбутазоном.
Азатиоприн легко превращается в организме в активный метаболит — 6-меркаптопурин, который в свою очередь окисляется ксантиноксидазой до 6-тиомочевой кислоты. Совместное введение аллопуринола (сильнодействующий ингибитор ксантиноксидазы) с азатиоприном или с 6-меркаптопурином в стандартных дозах приводит к развитию угрожающей жизни больного, токсичности (угнетению костного мозга).
Б. Угнетение выведения лекарственного средства почками. Выделение из организма целого ряда лекарственных средств осуществляется транспортными системами почечных канальцев для органических анионов. Угнетение этой канальцевой транспортной системы может привести к чрезмерному накоплению лекарственного препарата в организме. Бутадион, пробенецид, салицилаты и дикумарин конкурентно угнетают эту транспортную систему. Например, салицилат уменьшает почечный клиренс метотрексата, обусловливая тем самым его токсическое действие. Выведение пенициллина в значительной степени обеспечивается деятельностью почечных канальцев- пробенецид может угнетать эти процессы.
Угнетение циметидином канальцевой транспортной системы для катионов препятствует почечному клиренсу новокаинамида и его активного метаболита М-ацетилновокаинамида.
В. Снижение клиренса вследствие одновременного действия нескольких механизмов. Концентрации дигоксина и дигитоксина в плазме крови возрастают под действием хинидина. Происходит это главным образом по причине угнетения им почечного выведения и отчасти угнетения непочечного клиренса. Амиодарон и верапамил также увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови. Советанное введение хинидина с каким-либо сердечным гликозидом вызывает усиление аритмии сердца.
III. Фармакодинамические и другие взаимодействия между лекарственными средствами. В тех случаях, когда результат сочетанного действия двух лекарственных средств превышает уровень действия каждого из них, введенного по отдельности, есть основания говорить о положительном терапевтическом эффекте от взаимодействия лекарственных средств. Такие благоприятные сочетания лекарственных препаратов описаны в специальных терапевтических разделах этой книги, а настоящая глава посвящена взаимодействиям, усиливающим нежеланные эффекты. Два лекарственных средства могут совместно действовать на различные составляющие общего процесса с большим эффектом, чем любой из них в отдельности. Например, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирин) (менее 1 г в сутки) не изменяют заметно величину протромбинового времени у больных, получающих лечение варфарином. Однако дополнительное назначение аспирина подобным больным увеличивает риск развития у них кровотечения, поскольку аспирин угнетает агрегацию тромбоцитов. Таким образом, сочетание нарушенной функции тромбоцитов и угнетения системы свертывания крови увеличивает вероятность геморрагических осложнений у больных, получающих лечение варфарином.
Индометацин, пироксикам и, возможно, другие нестероидные противовоспалительные препараты препятствуют проявлению антигипертензивного действия блокаторов р-адренорецепторов, диуретиков, ингибиторов конвертирующего фермента и других лекарственных средств, вызывая тем самым повышение артериального давления, чаще всего значительное. Однако аспирин и сулиндак (Sulindac) не увеличивают артериальное давление у принимающих антигипертензивные препараты больных.
Введение в организм большого количества калия ведет к развитию более частой и более тяжелой гиперкалиемии, особенно в тех случаях, когда выведение калия уменьшается под влиянием сопутствующего лечения спиронолактоном или триамтереном.
Вариабельность действия лекарственных средств в зависимости от генетических различий в их метаболизме
Ацетилирование. Изониазид, апрессин, новокаинамид и ряд других лекарственных средств метаболизируются путем ацетилирования гидразино- или аминогруппы. Эта реакция катализируется N-ацетилтрансферазой—ферментом, содержащимся в цитозоле печени и переносящим ацетильную группу из ацетилкофермента А к лекарственному средству. Скорость ацетилирования лекарственных средств у разных людей различна (существует бимодальное распределение популяции людей на «быстро ацетилирующих» и «медленно ацетилирующих») и находится под генетическим контролем- быстрое ацетилирование — это аутосомно-доминантный признак.
Фенотипом ацетилирования определяется реакция на лечение апрессином. Гипотензивное действие апрессина сильнее проявляется у больных, медленно ацетилирующих это лекарственное средство, и у подобных больных развивается также вызванный апрессином синдром, сходный с красной волчанкой. Таким образом, знание фенотипа ацетилирования служит ценным прогностическим признаком, с помощью которого можно прогнозировать последствия лечения больных гипертонией повышенными дозами апрессина (дозой, которую можно безопасно использовать для большей части населения, считается 200 мг в сутки).
Фенотип ацетилирования можно определить с помощью проверочной дозы диафенилсульфона (дапсона) и сульфадимезина путем измерения соотношения в плазме крови и в моче ацетилированного и неацетилированного количества этих препаратов. Отношение концентрации моноацетилдапсона к концентрации дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характерно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 0,35—для «быстро ацетилирующих». Наличие менее 25% сульфадимезина в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5—6 ч после введения препарата, в ацетилированном виде характерно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 25% и 70% соответственно—для «быстро ацетилирующих».
Метаболизм с помощью оксидаз смешанного действия. У практически здоровых людей основным фактором, определяющим скорость метаболизма лекарственных средств содержащимися в печени оксидазами смешанного действия, является генетический фактор. Печеночная эндоплазматическая сеть содержит семейство изоферментов цитохрома Р45о, специфичных для различных субстратов. Многие лекарственные средства подвергаются метаболизму посредством окисления более чем одним изоферментом, и концентрации таких лекарственных средств в плазме крови в устойчивом состоянии являются функцией суммы каталитических активностей этих и других метаболизирующих ферментов. Когда лекарственное средство метаболизируется несколькими путями, каталитическая активность участвующих в этом процессе ферментов регулируется рядом генов таким образом, что распространенность определенных значений скорости клиренса и концентрации этого лекарственного средства в устойчивом состоянии имеет тенденцию к унимодальному распределению внутри популяции. Уровень каталитической активности у разных индивидуумов может различаться в десять и более раз, как это происходит в случае аминазина. Способа сделать предварительное прогнозирование скорости метаболизма не существует.
Для определенных путей метаболизма характерно бимодальное распределение каталитической активности, что позволяет предположить наличие контроля, осуществляемого одиночным геном- выявлено несколько видов полиморфизма. Аналогично ситуации с N-ацетилированием (см. выше) существуют две фенотипические субпопуляции. Большинство членов популяции относятся к типу с активным уровнем метаболизма (AM), а меньшая—к фенотипу с низким уровнем метаболизма (НМ) и имеют нарушения (если не полное отсутствие) способности к биотрансформации лекарственных средств.
Например, около 8—10% представителей белой расы не способны образовывать 4-гидроксиметаболит в тесте с дебрисоквином (Debrisoquin), и эта особенность наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Важно отметить, что предположительно участвующий в этом изофермент цитохрома Р45о также участвует в биотрансформацин других лекарственных средств, продукт метаболизма которых, следовательно, будет характеризоваться той же особенностью, что и продукт метаболизма дебрисоквина. Это справедливо по отношению и к другим видам окислительного полиморфизма, характеризующим метаболизм бутамида, мефенитоина (Mephenytoin) и нифедипина. Ситуация в значительной степени осложняется межэтническими различиями в распространенности полиморфизма разных видов. Например, нарушение гидроксилирования мефенитоина отмечают только у 3—5% представителей белой расы, а у людей, имеющих среди предков лиц японской национальности, частота этого нарушения составляет около 20%- таким же образом частота распространения в популяционных группах фенотипа НМ в отношении гидроксилирования дебрисоквина, по-видимому, уменьшается по мере продвижения с запада (8—10%) на восток (0—1%).
Полиморфизм в способности метаболизировать лекарственные средства обусловлен различиями в предрасположенности отдельных лиц к тому или иному препарату- в большей степени это проявляется в том случае, если данный путь метаболизма вносит свой вклад в общий процесс выведения этого лекарственного вещества. Например, клиренс употребляемого перорально мефенитоина различается в 100—200 раз у лиц с фенотипами AM и НМ. В результате этого пиковые концентрации мефенитоина в плазме крови и его биодоступность после перорального употребления могут быть значительно повышенными, а скорость выведения—сниженной у лиц с фенотипом ПМ. Это в свою очередь приводит к накоплению лекарственного средства в организме и к преувеличенным фармакологическим реакциям, включая токсические, в случае применения обычных доз этого лекарственного препарата больным с фенотипом ПМ. Эффективная индивидуализация лекарственной терапии еще более важна, если используются такие лекарственные средства, для которых присущ метаболический полиморфизм.
Концентрация лекарственного средства в плазме крови — ориентир для проведения терапии
Оптимальной индивидуализации лечения помогает измерение концентраций определенных лекарственных средств в плазме крови. Совместное действие генетически детерминированных особенностей выведения, взаимодействия лекарственных препаратов друг с другом, нарушения процессов выведения и распределения, а также других факторов обусловливает наличие широкого диапазона уровней содержания лекарственного средства в плазме крови у разных больных при введении им одной и той же его дозы. Несоблюдение предписанных дозовых режимов во время длительного лечения является эндемической и трудноуловимой причиной неэффективного лечения (см. ниже). Дозу некоторых лекарственных средств в желательных пределах помогают определить клинические признаки, и никакое химическое исследование не может заменить тщательное наблюдение за реакцией больного на лечение. Однако лечебные и сопутствующие нежелательные эффекты невозможно точно определить в количественном отношении для всех лекарственных средств, и в сложных клинических ситуациях можно дать неверную оценку действию лекарственного препарата. Например, существовавшее ранее неврологическое заболевание может замаскировать неврологические последствия интоксикации фенитоином. Поскольку клиренс, период полувыведения, накопление и уровни содержания лекарственного вещества в организме трудно прогнозировать, то измерение концентрации его в плазме крови часто оказывается полезным ориентиром для определения оптимальной дозы препарата. Это особенно справедливо в тех случаях, когда диапазон значений уровней содержания лекарственного средства, обеспечивающих лечебное действие, и уровней, вызывающих неблагоприятные эффекты, достаточно узок. Для лекарственных средств, имеющих именно такие характеристики, как, например, дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминогликозиды и противосудорожные средства, разработаны многочисленные методы их дозировки с целью улучшения соотношения между дозой препарата, концентрацией его в плазме крови и реакцией. Некоторые из этих методов точны и полезны, как, например, метод обратной связи Bayesian, тогда как другие недостаточно точны или обоснованы. Необходимы дальнейшие исследования эффективности этих методов, чтобы установить их место в повседневной практике ухода за больным.
Необходимо определить вариабельность реакций на определенные уровни содержания лекарственных препаратов в плазме крови у разных людей. Это проиллюстрировано кривой доза — эффект для гипотетической популяции (рис. 64-5) и ее взаимосвязью с лечебным диапазоном доз, или терапевтическим окном желательных концентраций лекарственного средства. Определенное терапевтическое «окно» должно включать в себя такие уровни содержания препарата в плазме крови, которые обеспечивали бы желаемый фармакологический эффект у большинства больных. Сложность заключается в том, что одни люди настолько чувствительны к лечебному действию большинства лекарственных средств, что реагируют на низкие уровни их содержания в организме, тогда как другие до такой степени невосприимчивы, что желаемый лечебный эффект обеспечивается чрезмерно высокими дозами лекарственного препарата, что создает вероятность неблагоприятных воздействий. Например, некоторым больным с обширным судорожным очагом для контролирования судорожных припадков необходимы концентрации фенитоина в плазме крови, превышающие 20 мкг/мл, что достигается применением соответствующих, достаточно больших, доз препарата.
width="780" alt="Концентрации лекарственных средств в плазме крови: взаимосвязь с лечебным воздействием и неблагоприятными эффектами" />
` Лечебное воздействие при уровнях содержания ниже приведенных регистрируется редко или является очень слабым.
Частота развития неблагоприятных эффектов резко возрастает при превышении этих концентраций.
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa. МПК для других, более чувствительных микроорганизмов будут меньше приведенной.
Зависит от МПК. Более высокие концентрации (до 8 мкг/мл) могут быть желательны в случае нарушенных защитных механизмов организма хозяина. Существует широкий диапазон МПК пенициллина для различных микроорганизмов, а МПК для всех тех микроорганизмов, против которых применяется пенициллин, составляет <20. Массированная терапия пенициллином в дозе 20 000 000 ЕД в сутки приводит к концентрации его в плазме крови, равной 20—25 мкг/мл у больных с клиренсом креатинина 100 мл/мин.<
Поделиться в соцсетях:
Похожие
