Гематоэнцефалический барьер – гэб. Патогенез поражения нервной системы при патологии гэб

Известно, что состояние гематоэнцефалического барьера имеет важнейшее значение для нервной системы. Одной из важных функций ГЭБ является обеспечение постоянства внутренней среды для клеток головного мозга (М.Бредбери, 1983- А.Т.Марьянович, Е.А.Поляков, 1991). Он выполняет а защитную функцию, ограждая нервную систему от поступления из крови чужеродных веществ, и б регуляторную функцию, обеспечивая переход в мозговое вещество и спинномозговую жидкость субстратов, принимающих участие в биохимических процессах, протекающих в нервной ткани. Изменения проницаемости ГЭБ отражаются на организме в целом (В.А.Мищенко, О.А.Горюхина, 1996).

Существуют проблемы, возникающие при дестабилизации ГЭБ (В.А.Мищенко, 1991- В.А.Мищенко, О.А.Горюхина, 1994- W.M.Pardridge, 1986). Так, нарушения в системе переноса глюкозы могут вызвать глюкопению головного мозга (при которой возникают гипогликемические симптомы при нормальном уровне сахара в крови, эпилептические припадки), повышенную восприимчивость к токсическим эффектам аспирина. Известно, что альфа-метил-ДОФА и L-ДОФА проникают через ГЭБ в виде так называемых “пролекарств” за счет их высокого сродства к носителям, в качестве которых выступают нейтральные аминокислоты (J.G.Nutt et al., 1984), поэтому фармакодинамику этих агентов можно менять с помощью пищевых веществ. Изменения в системе перехода через ГЭБ нейтральных аминокислот приводят к развитию печеночной энцефалопатии у больных с хроническими заболеваниями печени, а также к изменению терапевтической эффективности альфа-метил-ДОФА и L-ДОФА, к развитию фенилкетонурии. Эти факты необходимо учитывать при назначении больным ДЦП аминокислотных композитов и дофаминовых препаратов.

По современным воззрениям, ГЭБ состоит из 5 слоев, из которых 3 образованы за счет трехслойной мембраны эндотелиоцита, а 2 других – двумя мембранными слоями астроцита (М.Бредбери, 1983- В.П.Федоров и соавт., 1989). Таким образом, морфологически ГЭБ представляет собой периваскулярные отростки астроцитов (муфта), капилляры, включающие эндотелиальные клетки, базальную мембрану и тесно связанные с ней тучные клетки и перициты (В.А.Мищенко, О.А.Горюхина, 1996). Полагают (В.В.Куприянов с соавт., 1975- А.М.Чернух с соавт., 1975), что большую роль в захвате и переносе метаболитов играют выросты ламинарной поверхности плазмолеммы (гликокаликс). Базальная мембрана разделяется на два компонента: неклеточный, имеющий фибриллярную структуру и аморфное вещество, тесно прилегающее к эндотелиальным клеткам, и клеточный компонент – перициты, которые включены в дупликатуру базальной мембраны (В.А.Шахламов, 1971). Многочисленные отростки перицитов охватывают капилляр, в них часто отмечаются тонкие фибриллы, а отдельные отростки проникают через неклеточный компонент базальной мембраны и заканчиваются на эндотелиальных клетках. Считается возможным (В.А.Шахламов, 1971), что перициты участвуют в двигательной регуляции капилляров и имеют отношение к передаче им информации об изменении характера их метаболического (периваскулярного. – И.С.) окружения. В результате клетки эндотелия реагируют на биологически активные вещества типа гистамина, серотонина и др. (J.A.G.Rhodin, 1968). Перициты могут также восполнять продукцию промежуточного вещества и осуществлять барьерную функцию в виде фагоцитарной активности (А.М.Чернух с соавт., 1975).

В последнее время к структурным элементам ГЭБ были отнесены и тканевые базофилы (тучные клетки) (В.П.Федоров с соавт., 1989). Они выступают как посредники, регулирующие процессы обмена за счет содержащихся в них биологически активных веществ, а регуляторная функция осуществляется за счет секреции и поглощения из тканей биологически активных веществ, таких как гистамин, серотонин, гепарин, катехоламины и некоторые протеолитические ферменты (В.А.Мищенко, О.А.Горюхина, 1996).

Периваскулярные отростки астроцитов контролируют микроциркуляторное русло в сером и белом веществе головного мозга (М.Бредбери, 1983- А.Хэм, Д.Кормак, 1983 и др.). Мембраны смежных отростков очень плотно соединены друг с другом, что исключает возможность проникновения веществ, минуя астроциты (Н.А.Червова, 1977). На участие астроцитов в транспорте веществ между кровеносными капиллярами и нейроцитами указывает наличие в них пиноцитозных везикул (W.Vise et al., 1975). Кроме того, считают (В.П.Федоров и др., 1989), что астроцитарная муфта не только обеспечивает опору и транспорт веществ к нейроцитам, но и создает некоторый резерв кислорода, необходимый нервным клеткам в экстремальных случаях.

Основными структурами ГЭБ считают (В.А.Мищенко, О.А.Горюхина, 1996): 1 эндотелиальные клетки мозговых капилляров- 2 базальную мембрану, состоящую из фибриллярного и клеточного слоев- 3 тканевые базофилы (перициты и тучные клетки)- 4 астроцитарные сосудистые (периваскулярные) ножки, покрывающие до 85% поверхности капилляров. Допускают некоторые отличия этой схемы в различных структурах мозга, особенно в гипоталамо-гипофизарной системе. В зонах, имеющих отношение к нейросекреции, эндотелий капилляров обильно фенестрирован, базальная мембрана состоит из двух слоев с большим перикапиллярным пространством. Астроциты не окружают полностью капилляры, и постоянно встречаются нервные клетки, находящиеся в прямом контакте с микроциркуляторным руслом. Объясняется это специфической функцией гипоталамуса, синтезом и выведением нейрогормонов (И.Г.Акмаев, 1979- М.Бредбери, 1983- А.Л.Поленов, 1968), поэтому гипоталамус признается зоной, где ГЭБ имеет повышенную проницаемость. Показано (Л.А.Корейша, 1966- Э.И.Кандель, 1951 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978), что при раздражении гипоталамической области острый отек головного мозга может развиться в результате генерализованного спазма сосудов, ведущего к подъему артериального давления. В последующем наступает расширение сосудов и, как следствие, резкое снижение артериального давления.

Вариации структур ГЭБ обусловливают его различную проницаемость. Проникновение большинства веществ в серое вещество происходит в 3-4 раза быстрее, чем в белое. Полагают (М.Бредбери, 1983), что это различие соответствует разнице в длине капилляров в расчете на единицу объема ткани серого и белого вещества и, таким образом, может быть обусловлено большей площадью поверхности эндотелия капилляров в сером веществе, что говорит о практически одинаковой проницаемости эндотелия капилляров.

Существование ГЭБ обеспечивает не только защитную функцию, но позволяет сохранить специфическую внеклеточную среду для нейронов, т.е. гомеостаз (В.А.Мищенко, О.А.Горюхина, 1996). Так, содержание в головном мозге аскорбиновой кислоты, аминокислот, фолиевой кислоты сохраняется постоянным при снижении или повышении их концентрации в сыворотке крови (М.Бредбери, 1983).

В.А.Мищенко и О.А.Горюхина (1996) подчеркивают еще одно важное обстоятельство – ГЭБ непроницаем для большинства нейромедиаторов. Считается (B.Haber, H.T.Hutchinson, 1976- W.H.Oldendorf, 1971), что одной из функций ГЭБ является задержка нейромедиаторов в мозге после освобождения их в синапсах путем активного поглощения отростками астроцитов, окружающих синаптические области, и, возможно, транспорта для повторного использования аксонами, что препятствует их потере и появлению их нежелательных эффектов в других тканях. Не исключается, что отростки астроцитов индуцируют образование и поддерживают сохранность плотных контактов в эндотелии, подавляя пиноцитоз (В.А.Мищенко, О.А.Горюхина, 1996).

По мнению многих авторов (В.А.Мищенко, О.А.Горюхина, 1996- А.Г.Полунина, Н.П.Помытко, 1997- E.G.Thompson, 1995 и др.), представление о ГЭБ как о барьере должно быть скорее не морфологическое, а морфофункциональное. Функциональные свойства ГЭБ во многом определяются уникальными морфологическими и биохимическими особенностями микрососудов мозга. Исследования в области трансплантологии предоставили существенные доказательства того, что экспрессия генов, кодирующих биохимические свойства эндотелиоцитов капилляров мозга, обусловлена секретируемыми самим мозгом трофическими факторами, в основном, пептидной природы (А.Хэм, Д.Кормак, 1983). Полагают, что секретируемые нейронами трофические факторы используются капиллярами и осуществляют генетический контроль за синтезом специфических белков и пептидов в клетках эндотелия. Об этом свидетельствуют данные о наличии в эндотелии капилляров мозга и отсутствующего в нейронах, глии и эндотелии любого другого типа маркерного фермента гамма-глутамилтранспептидазы и аланиновой системы для транспорта нейтральных аминокислот с предпочтительной локализацией на антилюминарной мембране (A.L.Betz, G.W.Goldstein, 1978). Показано (L.E.DeBault, 1981), что индукция гамма-глутамилтранспептидазы в эндотелии капилляров мозга опосредована факторами, выделяемыми астроцитами.

В своем прекрасном обзоре В.А.Мищенко и О.А.Горюхина (1996) пишут, что, хотя термин “гематоэнцефалический барьер” подразумевает общую непроницаемость, в настоящее время его принято рассматривать как селективно проницаемый. Эта селективность обусловлена некоторыми структурными особенностями капилляров ткани мозга, отличающих их от капилляров других тканей. Обычная капиллярная стенка состоит из плоских эпителиальных клеток, между которыми имеются щели, являющиеся основным местом для прохода большинства малых молекул. В капиллярах ткани мозга клетки эндотелия соединены плотными контактами и преграждают основной маршрут обмена веществ кровь-мозг. Люмина (просвет) капилляра ткани мозга окружена концентрической парой эндотелиальных клеточных мембран с тонким слоем цитоплазмы между ними. Поскольку в капиллярах мозга отсутствуют межклеточные каналы, весь обмен между плазмой крови и тканью мозга должен осуществляться через эти две мембраны и цитоплазму эндотелия, которые и являются основными структурами ГЭБ. Обычный перенос растворенных в плазме веществ через барьер определяется физико-химическими свойствами проникающего вещества или раствора. Именно свойства вещества определяют вероятность того, может ли оно покинуть воду или белки плазмы и войти в люминарную мембрану, пересечь антилюминарную мембрану и проникнуть в интерстициальное пространство мозга. При люминарной мембране существуют 4 класса молекул: вода плазмы, белки плазмы, липиды мембраны и белки мембраны. Чем выше сродство проникающего вещества к мембранным компонентам по сравнению с плазменными компонентами, тем больше вероятность того, что данное вещество сможет преодолеть ГЭБ. Например, глюкоза имеет сродство к воде плазмы, но легко входит в мембрану за счет специфических взаимодействий с мембранными белками-носителями, к которым имеет высокое сродство. Сейчас известно около 10 белков-носителей на люминарной мембране эндотелия капилляров мозга, которые определяют проницаемость ГЭБ для некоторых нерастворимых в липидах веществ (W.H.Oldendorf, 1984).

В то же время плотные контакты клеток эндотелия капилляров мозга не позволяют циркулирующим макромолекулам, таким как пептиды и лекарственные вещества, свободно поступать в интерстициальное пространство мозга. Прохождение в мозг обусловлено специализированными транспортными системами, локализованными на люминарной стороне капилляров мозга и открывающими доступ для веществ из крови к цитоплазме эндотелия капилляров. Другая система локализуется на антилюминарной стороне и открывает доступ от цитоплазмы эндотелия к интерстициальному пространству мозга (W.M.Pardridge, 1988).

Механизмы прохождения веществ через ГЭБ делятся на три категории (В.А.Мищенко, О.А.Горюхина, 1996): а транспорт питательных веществ, тиреоидных гормонов и лекарственных средств, опосредованный носителями- б рецепторопосредованный транспорт пептидов, белков плазмы или вирусов- в транспорт, опосредованный белками плазмы для связанных с ними веществ, таких как стероидные гормоны, свободные жирные кислоты или лекарственные вещества.

Специфические транспортные системы, опосредованные носителями, описаны для многих классов питательных веществ (W.M.Pardridge, 1988). В настоящее время получены данные о самом распространенном носителе для глюкозы, стали известными различные пептидные рецепторы ГЭБ – для инсулина, инсулиноподобных факторов роста, а также трансферрина (W.M.Pardridge, 1988). Пептидные рецепторы ГЭБ могут функционировать или как прямые транспортные системы или опосредованно, через активацию аденилатциклазы и гуанилатциклазы (сигнальная передача), а также изменять проницаемость барьера для питательных веществ, воды или белков плазмы крови (W.M.Pardridge*, 1986). Например, ангиотензин II и вазопрессин влияют на прохождение воды через барьер (W.M.Pardridge*, 1986). В частности, данные о действии вазопрессина представляются очень важными, с учетом широкого распространения синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ) как одной из причин хронического повышения проницаемости ГЭБ и, вследствие этого, хронических отечно-дисциркуляторных нарушений в ЦНС и “тлеющих” аутоиммунных процессов – хронических вялотекущих аутоиммунных энцефалитов (по определению К.А.Семеновой) как одной из причин прогрессирования поражения при детском церебральном параличе (и не только). Иными словами, сколько имеется локусов альтерации – повышенной проницаемости сосудистой стенки, столько же может быть и локусов хронического аутоиммунного воспаления в сером и белом веществе нервной ткани.

Показано, что инсулиновые и трансферриновые рецепторы ГЭБ участвуют в транспорте циркулирующих пептидов в интерстициальное пространство мозга (K.R.Duffy, W.M.Pardridge, 1987). Этот процесс представляет трансцитоз посредством рецептора и включает три последовательные стадии: а эндоцитоз посредством рецептора на люминарной мембране- б диффузию пептида или пептид-рецепторного комплекса через цитоплазму эндотелия- в эктоцитоз пептида посредством рецептора на антилюминарной мембране и его переход в интерстициальное пространство мозга (W.M.Pardridge*, 1986).

Стероидные гормоны и свободные жирные кислоты обладают высокой растворимостью в липидах, и их транспорт через ГЭБ является липидоопосредованным (W.M.Pardridge*, 1987). Однако эти вещества имеют высокое сродство к белкам плазмы крови, таким как альбумины или определенные классы глобулинов. Их транспорт через ГЭБ проходит per se, без выхода белков плазмы из микроциркуляторного русла мозга (W.M.Pardridge*, 1987). Показано, что эндотелиальные клетки ГЭБ могут захватывать эссенциальные кислоты из циркуляции и превращать их в формы, которые наиболее эффективно утилизируются нервной тканью (W.E.Connor et al., 1990).

Вещества, связанные с белками плазмы, а именно гормоны, наркотики, свободные жирные кислоты, доступны для переноса через ГЭБ. Механизм, с помощью которого связанные с белками плазмы вещества становятся проницаемыми, доступными для усвоения мозгом, включают усиленную диссоциацию лиганда с протеином, опосредованную эндотелием мозговых капилляров (W.M.Pardridge, E.J.Landaw, 1987). В случае альбумина показано, что в его молекуле имеется, по крайней мере, 6 участков, с которыми связывается лиганд. Оказалось, что билирубин связан с таким участком на молекуле альбумина (поэтому при гипербилирубинемии и проводят инфузии альбумина. – И.С.), который не “освобождает” лиганд, и, напротив, тестостерон связан с участком, который “освобождает” лиганд (E.M.Cornford et al., 1983).

К белкам, которые проходят через ГЭБ, относятся инсулин, трансферрин, инсулиноподобные факторы роста (W.M.Pardridge, 1988), моноклональные антитела к трансферриновому рецептору (W.M.Pardridge, 1992), гистоны (Д.Аль-Суфи, 1992- W.M.Pardridge et al., 1989), протамин (W.M.Pardridge et al., 1993). Считается, что проницаемость ГЭБ зависит, прежде всего, от уровня обмена, состояния и реактивности нейронов (М.Бредбери, 1983- В.А.Мищенко, О.А.Горюхина, 1996).

По современным представлениям (А.Г.Полунина, Н.П.Помытко, 1997- E.G.Thompson, 1995), несмотря на наличие мощных ограничительных барьеров между кровью и ликворной системой, ликвор может рассматриваться в качестве ультрафильтрата плазмы крови. В норме 80% протеинов ликвора поступают из плазмы и только 20% синтезируются в тканях ЦНС. Патологические состояния приводят к резкому изменению данного соотношения. Гематоэнцефалический барьер представляет собой лишь относительное препятствие для составляющих плазмы с высокой молекулярной массой. Другими словами, в ликвор могут поступать любые вещества из плазмы крови, гематоэнцефалический барьер определяет только их количественный уровень. Поэтому не всегда удается установить корреляции между тяжестью течения заболевания и выраженностью параметров, характеризующих воспалительную реакцию в ликворе. По мнению И.А.Беляевой с соавт. (1995), плеоцитоз в определенной степени может отражать лишь уровень вовлечения в патологический процесс мозговых оболочек и не позволяет оценить состояние ГЭБ и, тем более, масштаба нейронального повреждения.

Прорыв гематоэнцефалического барьера при заболеваниях нервной системы обусловливается механизмами, в основе которых лежат функциональное нарушение целости межэндотелиальных контактов, расстройство барьерных функций мембран эндотелиоцитов и глиальных клеток, а также разрушение отдельных клеточных элементов, формирующих этот барьер, на том или ином участке (М.Бредбери, 1983). Поражение ГЭБ при менингитах и энцефалитах объясняют повреждением структур астроцитов и эндотелиоцитов продуктами метаболизма, а также эндотоксинами бактерий и вирусов (М.Бредбери, 1983- Е.И.Коренберг, 1993). Продемонстрировано поражение эндотелия прекапилляров и капилляров, развитие васкулита как важного патофизиологического субстрата поражения нервной системы при нейроинфекциях (В.П.Чехонин, 1989).

Возникновение на разных этапах патологического процесса изменений реологических свойств крови также связывают с поражением эндотелия сосудистой стенки инфекционным агентом (Е.И.Коренберг, 1993). Это позволяет при ряде нейроинфекций с высокой долей вероятности постулировать повреждение эндотелиального участка ГЭБ в большей степени, чем глиального. Соотношение в масштабах поражения эндотелия и глии, формирующих ГЭБ, может влиять на быстроту и качество его восстановления (И.А.Беляева и соавт., 1995).

Пато- и саногенетические механизмы, лежащие в основе развития патологического процесса при нейроинфекциях, изучены недостаточно. Остается открытым и вопрос о природе повреждающего агента: сами ли антигены микробов и вирусов “запускают” комплекс иммунных реакций (антиген – антитело – комплемент) или известные и неизвестные продукты их жизнедеятельности. Следует заметить, что само понятие “продукты жизнедеятельности” количественно и, тем более, качественно очерчено явно недостаточно. Сейчас становится ясно, что это – “смесь” продуктов совместной, длительно предшествующей клинической манифестации заболевания жизнедеятельности макро- и микроорганизма, являющаяся, кроме всего, еще и своеобразным сигнальным, информационным биомолекулярным “букетом” как для макро-, так и для микроорганизма. Нельзя исключить, что эта информация (симбиот или “враг”) при помощи генетических и эпигенетических механизмов (импринтинг паттерна взаимодействия при “встрече”, др.) передается из поколение в поколение. Реакция иммунной системы – только вершина айсберга действительно происходящих сложнейших процессов взаимодействия между макро- и микроорганизмами.

Хотя исследованию функций ГЭБ посвящено большое число работ (М.Бредбери, 1983- А.Т.Марянович, Е.А.Поляков, 1991- K.Hansen, 1994 и мн. др.), адекватная количественная оценка его проницаемости на разных стадиях патологического процесса, особенно в направлении мозг – кровь, стала реальной только после разработки и внедрения в клинико-лабораторную практику высокочувствительных иммунохимических методов анализа нейроспецифических белков, которые характеризуются относительной специфичностью в отношении клеточных структур нервной ткани и органически связаны с обеспечением специфических для центральной нервной системы функций (В.А.Березин, Я.В.Белик, 1990- В.П.Чехонин, 1989- B.Moore, 1972).

Несмотря на актуальность проблемы, клинических работ, посвященных использованию нейроспецифических белков в качестве маркеров нарушения проницаемости ГЭБ и оценке степени соответствующего ему повреждения нейронов при нейроинфекционных процессах, крайне мало (Р.Ц.Лиджиева, 1990- Т.Е.Лисукова и соавт., 1991- Чехонин В.П., 1989). Среди этих нейроинфекций особый интерес представляют энцефалиты, отличающиеся высокой летальностью и тяжелыми остаточными явлениями поражения нервной системы. Определенное место в структуре заболеваемости нейроинфекциями занимают антеперинатальные энцефалопатии и детский церебральный паралич. Отмечая относительно невысокие возможности иммуноферментных систем анализа нейроспецифических белков для контроля проницаемости ГЭБ и степени нейронального повреждения, И.А.Беляева и соавт. (1995) считают, что они могут быть с успехом применены и для мониторинга качества проводимой терапии и индивидуализации фармакотерапевтического (и других. – И.С.) подхода к больному.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!