Нейрофизиология нейротрансмиттерных нарушений

Видео: Лекция К.В.Анохина «Память и мозг: механизмы формирования, хранения и редактирования воспоминаний»

Важнейшим механизмом поддержания церебрального (нейронного) гомеостаза является баланс в системе трансмиттер – рецептор, и учитывать функцию этой системы особенно важно в тех случаях, когда некоторые клинические явления не могут быть объяснены только дефицитарностью передачи в той или иной трансмиттерной системе (В.А.Карлов, 1996).

Идентификация и исследование функциональной роли нейротрансмиттерных систем, участвующих в регуляции двигательных функций, открывают новые перспективы в изучении биохимических механизмов патогенеза неврологических заболеваний, сопровождающихся двигательными расстройствами (В.П.Бархатова с соавт., 1996- И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997).

Организация двигательного поведения, особенно нейротрансмиттерная анатомия так называемых двигательных центров – церебральных структур, вовлеченных в контроль двигательных функций, является чрезвычайно сложной и остается во многом неисследованной (В.П.Бархатова и др., 1996). Показано, что в осуществлении и регуляции произвольных двигательных актов участвует большое количество нейротрансмиттерных систем. При этом ключевая возбуждающая нейротрансмиссия осуществляется, в основном, аминокислотами Glu и Asp, причем предполагается, что быстрое и медленное возбуждение генерируется разными популяциями Glu-рецепторов. Быстрое возбуждение опосредуется квисквалатными и каинатными, а медленное потенциалзависимое возбуждение – NMDA-рецепторами (C.W.Cotman, L.L.Irersen, 1987).

Установлена возбуждающая природа кортикофугальных нейронов двигательных областей коры. При этом получены данные, свидетельствующие о том, что Glu является нейротрансмиттером эфферентных путей к striatum, зрительному бугру и двигательным центрам среднего мозга, в свою очередь, посылающих проекции к спинному мозгу. Поэтому повреждение моторной коры и ее нисходящих систем приводит к снижению возбуждающего коркового влияния на двигательные образования спинного мозга и мозгового ствола.

На активность спинальных интернейронов и мотонейронов – конечного общего двигательного пути также могут влиять Glu- и Asp-ергические системы проекционных ядер мозжечка, возможно, идущие в составе рубро-спинального и ретикуло-спинального путей (W.H.Oertel, 1989). Предполагается глутаматергическая природа и ряда систем, связывающих между собой супраспинальные двигательные центры.

В спинном мозге возбуждающие нейротрансмиттеры секретируются из пресинаптических терминалей первичных афферентных систем кортико-спинального тракта и, возможно, других нисходящих путей, а также из интернейронов. Показано их участие в сегментарной рефлекторной активности. При этом предполагается, что Glu высвобождается как первичными афферентными терминалями, так и интернейронами, а Asp – только интернейронами (R.A.Davidoff, 1990- J.D.Davies, J.C.Watkins, 1983).

В настоящее время получено достаточно много данных, свидетельствующих о том, что возбуждающие аминокислоты вовлекаются в сегментарную рефлекторную активность- при этом показано, что полисинаптические рефлексы опосредуются NMDA-рецепторами, а моносинаптические – другими типами Glu-рецепторов (R.A.Davidoff, 1990- J.D.Davies, J.C.Watkins, 1983- M.L.Mayer, G.L.Westbrook, 1987). Можно полагать в связи с этим, что блокирование спинальных постсинаптических глутаматных рецепторов способно уменьшать гиперактивность рефлекторных реакций у больных со спастичностью (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997). В экспериментальных моделях спастичности на животных антагонисты глутаматных рецепторов уменьшали полисинаптическую рефлекторную активность и снижали мышечный тонус (L.Turski et al., 1985- J.S.Watkins, H.J.Olverman, 1987). Однако применение этих соединений для лечения спастичности у больных требует дальнейших клинико-фармакологических исследований и, в первую очередь, создания соединений, оказывающих селективное действие на спинальные сегментарные структуры, без снижения сохранных двигательных возможностей (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997).

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота является основным ингибиторным трансмиттером в ЦНС и осуществляет нейрональную трансмиссию в 1/3 всех синапсов головного и спинного мозга. Так, ГАМК-ергическими являются интернейроны двигательных областей коры, основные эфферентные системы striatum к globus pallidus и substantis nigra, а также большие эфферентные экстрапирамидные системы, в свою очередь, отходящие от внутреннего сегмента globus pallidus и ретикулярной части substantis nigra (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997).

Базальные ганглии через ингибиторные ГАМК-ергические системы могут влиять на нисходящие проекции к спинному мозгу несколькими путями: 1 через циклическую связь кора > striatum > globus pallidus > зрительный бугор > кора. Эта, прецентральная, область коры посылает большую проекцию к красному ядру, от которого начинается рубро-спинальный путь- 2 через паллидарные эфференты к ядрам ретикулярной формации среднего мозга, в частности, к n. tegnemti pedunculopontis, которые входят в состав двигательной области среднего мозга и передают контролирующую информацию к спинному мозгу через ретикуло-спинальный тракт (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997). Подобным же образом 4 из 5 типов нейронов в коре мозжечка, в том числе клетки Пуркинье, от которых начинаются эфферентные системы, используют в качестве трансмиттера ГАМК. Мозжечок оказывает влияние на активность спинальных мотонейронов через три нисходящие системы – рубро-спинальный [заметим, что по последним данным (А.М.Вейн. цит. по: Заболевания вегетативной, 1991, 1998) эта система отсутствует у человека], вестибуло-спинальный и ретикуло-спинальный тракты. Получены данные, свидетельствующие о роли ГАМК-ергических систем в механизмах, генерирующих локомоторные команды в мозговом стволе (J.C.Smith et al., 1988).

В спинном мозге ГАМК выполняет функции ингибиторного трансмиттера как на пресинаптических рецепторах, локализованных на терминалях эфферентных проекций, так и на постсинаптических рецепторах, располагающихся на мотонейронах и интернейронах (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997). При этом пресинаптическое торможение, опосредуемое ГАМК-А- и ГАМК-Б-рецепторами, приводит к уменьшению притока афферентных импульсов к интернейронам и мотонейронам, в то время как постсинаптическое торможение через активацию постсинаптических ГАМК-А-рецепторов снижает активность мотонейронов и интернейронов, а через активацию ГАМК-В-рецепторов – только активность интернейронов (N.G.Bowery et al., 1987- R.A.Davidoff, 1990). Показано (R.A.Davidoff, 1990), что повышенное пресинаптическое торможение в спинном мозге больных со спастичностью снижает активность рефлекторных реакций путем уменьшения высвобождения возбуждающих трансмиттеров из первичных афферентных терминалей, следствием чего является снижение мышечного тонуса.

Потенцирование ГАМК-ергической ингибиторной синаптической трансмиссии через усиление пре- и постсинаптического торможения приводит к снижению спинальной сегментарной рефлекторной активности и является одним из подходов к лечению спастичности (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997). В экспериментах на животных показано, что основным местом действия ГАМК-агонистов может быть ретикулярная формация мозгового ствола. В то же время основным местом действия широко применяемого для лечения спастичности агониста ГАМК-В-рецепторов – баклофена является спинной мозг. В связи с этим, использование данного препарата является более предпочтительным для лечения спастичности, так как уменьшает возможность развития побочных эффектов, связанных с депрессией супраспинальных структур (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997). Баклофен, активируя ГАМК-В-рецепторы путем воздействия на Ca2+- и K+-ионные механизмы, подавляет моно- и полисинаптическое возбуждение мотонейронов и интернейронов и снижает высвобождение трансмиттеров из афферентных терминалей, что приводит к снижению сегментарной рефлекторной активности (D.R.Curtis et al., 1981- R.A.Davidoff, 1990).

Важное значение в нейротрансмиттерных ингибиторных механизмах в спинном мозге имеет также глицин, действие которого опосредуется постсинаптическими чувствительными к стрихнину рецепторами. Установлено, что 25% спинальных пресинаптических терминалей являются глицинергическими (E.C.Daly, M.H.Aprison, 1983). В настоящее время в спинном мозге идентифицированы два глицинергических пути к мотонейронам – от клеток Реншоу и ингибиторных интернейронов, получающих проекции от мышц антагонистов. Таким образом, глицин является медиатором возвратного и реципрокного (сегментарного) торможения. Заслуживает внимания и тот факт, что глицин, наряду с этим, может потенцировать действие возбуждающих аминокислот, действуя на другой тип (нечувствительный к стрихнину) глициновых рецепторов, входящих в сложный комплекс определенных Glu(NMDA)-рецепторов (R.A.Davidoff, 1990).

Установлено (R.Waziri, 1996), что вызываемая ишемией нейрональная “смерть” связана с повышенным уровнем глутамата, ГАМК и глицина. Поучены доказательства того, что глицин играет большую роль в ишемической нейродегенерации (Globus et al., 1991 – цит. по: R.Waziri, 1996). Это, по мнению этих авторов, должно настораживать в отношении применения высоких доз глицина, и нужны предварительные, преклинические исследования, включающие макро- и микроскопическое изучение ткани мозга. С другой стороны, имеются данные о пониженном высвобождении глицина при экспериментальной спинальной спастичности (P.V.Hall et al., 1979) и о благоприятном влиянии перорального приема глицина на симптомы спастичности у больных (A.Barbean, 1974).

Как известно, спинальные мотонейроны имеют холинергическую природу. Наряду с этим, в двигательных образованиях головного и спинного мозга идентифицировано большое количество пептидов, которые могут действовать как трансмиттеры или модуляторы. В частности, получены данные, свидетельствующие о постсинаптической локализации рецепторов вещества P на мотонейронах спинного мозга и о роли этого пептида в функционировании мотонейронов (M.M.Dietl et al., 1989).

Использование нейропептидов, участвующих в обеспечении пластических свойств нервной системы в норме и при патологии, является одним из возможных подходов в лечении двигательных нарушений (А.Ю.Макаров с соавт., 1991- D.T.Krieger, 1984- F.O.Schmidt, 1984). В настоящее время уже получены первые результаты использования тиреотропного рилизинг-гормона и опиатного антагониста налоксона в лечении двигательных нарушений. Однако действие тиреотропного рилизинг-гормона непродолжительно (W.K.Engel et al., 1983), а данные об эффективности налоксона носят противоречивый характер (D.S.Baskin, Y.Hosobuchi, 1981- J.R.Cutler et al., 1983- A.I.Faden, 1983, 1986- J.Jabaily, J.N.Davis, 1984). Поэтому представляется крайне важным ведущийся рядом ученых (Г.А.Вартанян, Ю.В.Балабанов, 1978- Г.А.Вартанян, Б.И.Клементьев, 1991- А.Ю.Макаров с соавт., 1991 и др.) направленный поиск других эндогенных регуляторов двигательных функций.

В целом роль нейропептидов в осуществлении и контроле движений, а также в патогенезе нервных болезней остается неясной. Возможность использования для лечения спастичности различных соединений, дифференцированно воздействующих на разные типы нейротрансмиттерных рецепторов, тоже нуждается в подтверждении (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997).

Недостаточно изучено также участие моноаминов, особенно катехоламинов, в сложной системе нейротрансмиттерной организации двигательных функций в норме и патологии и, в частности, в развитии спастичности (В.П.Бархатова и др., 1996- И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997). Известно, что основные индоламиновые и норадреналиновые системы головного мозга являются тормозными регулирующими системами (S.L.Foote, 1986). Идентифицированы две серотонинергические системы от ядер шва к спинному мозгу. Одна из них, оказывающая ингибиторное влияние на спинной мозг, содержит также ГАМК и оканчивается в задних рогах. Второй серотонинергический путь идет к мотонейронам- его терминали, наряду с серотонином, содержат нейропептиды – вещество Р и гормон тиротропин. Этот второй путь повышает чувствительность спинальных мотонейронов к глутамату и аспартату, а также к другим импульсам от красного ядра и коры (J.C.Holstege, H.G.Knypers, 1987- W.H.Oertel, 1989). В спинном мозге идентифицированы различные типы серотониновых рецепторов (R.A.Glennon, 1987). В эксперименте на животных серотонин повышает спинальную рефлекторную активность.

Нисходящие норадренергические проекции к спинному мозгу начинаются от locus coeruleus и клеток вентральной норадренергической системы, расположенных в продолговатом мозге и варолиевом мосту, и оканчиваются в сером веществе по всему длиннику спинного мозга- они оказывают облегчающее влияние на спинальные мотонейроны (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997). При этом наличие коллатералей церуло-спинального пути в спинном мозге свидетельствует об относительно диффузном характере влияния норадренергических систем (W.H.Oertel, 1989- K.N.Westlund et al., 1984).

Предполагается участие этих систем в различных спинальных как двигательных, так и чувствительных функциях (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997). Терминали норадренергического пути образуют моносинаптические контакты на проксимальных отделах дендритов спинальных мотонейронов и оказывают облегчающее влияние на их активность (J.C.Holstege, H.G.Knypers, 1987- S.R.White, R.S.Neumann, 1983). Норадреналин, высвобождаемый из терминалей супраспинальных норадренергических систем, активирует альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы, которые локализуются на интернейронах, терминалях основных афферентных путей и мотонейронах и могут опосредовать как возбуждение (альфа-1-рецепторы), так и торможение (альфа-2-рецепторы) (W.H.Oertel, 1989).

О роли норадреналина в нейрохимических механизмах спастичности свидетельствуют также данные о благоприятном влиянии на спастичность агониста альфа-2-адренорецепторов – тизанидина (сирдалуда), который, активируя альфа-2-адренорецепторы, тормозит высвобождение норадреналина из афферентных проекций и интернейронов, а также уменьшает высвобождение возбуждающих аминокислот (R.A.Davidoff, 1990- W.H.Oertel, 1989). Посредством этого механизма тизанидин подавляет реактивность спинальных интернейронов и уменьшает полисинаптические спинальные рефлексы. Наряду с этим, тизанидин может ослаблять облегчающее норадренергическое влияние на спинальные мотонейроны, действуя на тормозные альфа-2-ауторецепторы норадренергических нейронов в голубом пятне или их терминалей в спинном мозге (R.A.Davidoff, 1990- W.H.Oertel, 1989).

Имеются сведения о возможной роли адреналина в эфферентных проекциях к спинному мозгу от бульбо-спинальных нейронов ростровентрального отдела продолговатого мозга, а также о наличии дофаминергических систем в составе нигро-ретикуло-спинального пути, действующего на быструю веретенообразную петлю в спинном мозге (P.L.McGeer et al., 1979- J.B.Minson et al., 1990). С воздействием на эти системы связывают благоприятное влияние на спастичность фенотиазиновых препаратов, являющихся мощными антагонистами дофаминовых, а также адренергических рецепторов (И.А.Завалишин, В.П.Бархатова, 1997)- эти соединения уменьшают активирующее влияние бульбо-спинальных адренергических рецепторов на фузимоторные волокна, иннервирующие мышечные веретена (R.A.Davidoff, 1989).<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!