Гипотензивные средства
Артериальное давление способны снижать многие лекарственные средства, в т. ч. ингаляционные анестетики (см. гл. 7) и адреноблокаторы (гл. 12). В настоящей главе обсуждаются пять препаратов, предназначенных для снижения АД во время анестезии, а именно: нитропруссид натрия, нитроглицерин, гидралазин, триметафан и аденозин (рис. 13-1 и табл. 13-1). Все вышеперечисленные препараты снижают АД посредством расширения периферических сосудов, однако механизм их действия, показания к применению, метаболизм, фар-макодинамика и взаимодействие с другими лекарственными средствами различны.Нитропруссид натрия Механизм действия
Нитропруссид натрия вызывает релаксацию гладких мышц артериол и вен. Механизм действия нит-ропруссида и других нитратов (гидралазина и нитроглицерина) одинаков. Данные лекарственные
средства повышают содержание оксида азота, который активирует гуанилатциклазу. Гуанилатциклаза — фермент, обеспечивающий синтез циклического гуанозин-3,5-монофосфата (цГМФ). Фосфорили-рование ряда белков, в т. ч. участвующих в регуляции фракции свободного внутриклеточного кальция и сокращения гладких мышц, контролирует цГМФ. Оксид азота (NO) — это мощный вазодилата-тор, синтезируемый эндотелиальными клетками (эндотелиальный релаксирующий фактор). Оксид азота играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса. Ультракороткая продолжительность действия (период полусуществования < 5 с) позволяет контролировать регионарное кровообращение. Клинические испытания показали, что при ингаляции оксид азота действует как избирательный легочный вазодилататор, благодаря чему его можно использовать в лечении обратимых форм легочной гипертензии. При ингаляции оксид азота повышает перфузию только в вентилируемых участках легких, что улучшает оксигенацию при респираторном дucmpecc-синдроме взрослых (РДСВ), а также в случае однолегочной вентиляции (гл. 24).
Видео: О самом главном: Гипотензивные препараты, повышенный билирубин
Рис. 13-1. Химическая структура гипотензивных средств
ТАБЛИЦА 13-1. Сравнительная фармакология гипотензивных средств
Видео: гипотензивные средства фармакология реферат
Примечание. 0 — эффекта нет-
^ — увеличивает (незначительно, умеренно, выраженно)-
v — уменьшает (незначительно, умеренно, выраженно). 1 Из расчета на 1 ч инфузии.
Применение
Нитропруссид натрия — мощное и эффективное гипотензивное средство. Обычно его разводят до концентрации 100 мкг/мл и применяют в виде непрерывной длительной в/в инфузии в дозе 0,5-10 мкг/кг/мин. Чрезвычайно быстрое начало (1-2 мин) и короткая продолжительность действия обеспечивают очень точное регулирование АД. Струйное введение нитропруссида в дозе 1-2 мкг/кг значительно уменьшает подъем АД при ларингоскопии и интубации трахеи, однако иногда вызывает преходящую артериальную гипотонию. Опасность передозировки этого препарата требует частого измерения АД неинвазивным способом или, что предпочтительнее, непрерывного мониторинга АД с помощью интраартериального катетера. Для введения нитропруссида используют инфузионный насос. Растворы нитропруссида необходимо хранить в защищенном от света месте.
Метаболизм
При парентеральном введении молекула нитропруссида натрия поступает в эритроцит, где получает электрон от атома железа в составе оксигемоглобина (Fe2+). Этот неферментативный перенос электрона приводит к образованию нестабильного радикала нитропруссида и метгемоглобина (Fe3+). Молекула нитропруссида спонтанно распадается на пять цианидных ионов (CN-) и активную нитрозогруппу (N=O).
Ионы цианида вступают в реакции трех типов: связываясь с метгемоглобином, образуют циан-метгемоглобин- под воздействием роданазы в печени и почках связываются с тиосульфатом, что приводит к образованию тиоцианата- вступая в соединение с цитохромоксидазой, препятствуют тканевому окислению (рис. 13-2).
Рис. 13-2. Метаболизм нитропруссида натрия (НПН)
Взаимодействие с цитохромоксидазой вызывает острое цианидное отравление, которое характеризуется метаболическим ацидозом, аритмиями и повышенным содержанием кислорода в венозной крови (из-за неспособности тканей вступать в реакцию с кислородом). Ранний симптом цианидного отравления — тахифилаксия (необходимость в постоянном увеличении дозы нитропруссида для достижения гипотензивного эффекта). Отметим, что тахифилаксия означает остро развившуюся толерантность к препарату после многократных струйных инъекций, в то время как истинная толерантность появляется в процессе более длительного применения. При общей дозе нитропруссида натрия < 0,5 мг/кг/ч цианидное отравление не наблюдается. Лечение цианидного отравления состоит главным образом в ИВЛ с FiO2= 100 % (чтобы насытить ткани кислородом). Из лекарственных препаратов применяют тиосульфат натрия (150 мг/кг в течение 15 мин) или 3 % нитрат натрия (5 мг/кг в течение 5 мин), который окисляет гемоглобин до метгемоглобина- тиосульфат и метгемоглобин, активно связывая цианид, снижают его количество, доступное для взаимодействия с цитохромоксидазой (рис. 13-2). Проходит клинические испытания гидроксикобаламин, который при соединении с цианидом образует цианко-баламин (витамин B12).
Тиоцианат медленно выводится почками. Накопление больших количеств тиоцианата (например, при почечной недостаточности) вызывает дисфункцию щитовидной железы, мышечную слабость, тошноту, гипоксию и острый токсический психоз. Следует подчеркнуть, что почечная недостаточность не повышает риск острого цианидного отравления. Метгемоглобинемия возникает при введении высоких доз нитропруссида натрия и нитрата натрия- для лечения используют метиленовый синий (1 % раствор, 1-2 мг/кг в течение 5 мин), который восстанавливает метгемоглобин в гемоглобин.
Влияние на организм
А. Сердечно-сосудистая система. Нитропруссид натрия расширяет как артериолы, так и вены, благодаря чему снижаются и пред-, и постнагрузка на сердце. АД уменьшается в результате снижения ОПСС. В отсутствие кардиологических заболеваний сердечный выброс не изменяется, но при сердечной недостаточности, митральной и аортальной недостаточности вызванное действием препарата снижение постнагрузки может повысить сердечный выброс. По сравнению с гидралазином, который уменьшает только постнагрузку на сердце, нитропруссид натрия снижает главным образом преднагрузку, что уменьшает работу сердца и вероятность ишемии миокарда. Однако, помимо полезных эффектов, при снижении АД происходят и неблагоприятные рефлекторные реакции: тахикардия (менее выраженная, чем при использовании гидралазина) и повышение сократимости миокарда. Кроме того, расширяя коронарные артериолы, нитропруссид натрия способен приводить к феномену обкрадывания коронарного кровотока (артериолы в ишемизированных областях максимально расширены, и их диаметр уже не может увеличиться, поэтому вазодилататор вызывает только дополнительное расширение артериол в нормальных областях и перераспределение кровотока в ущерб участкам с плохой перфузией).
Б. Центральная нервная система. Нитропруссид натрия расширяет сосуды головного мозга и нарушает ауторегуляцию мозгового кровообращения. Если нет резкого падения АД, мозговой кро-воток не снижается или даже повышается. Повышение внутричерепного объема крови вызывает увеличение внутричерепного давления, особенно при сниженной растяжимости внутричерепной системы (например, при опухолях мозга). Медленная инфузия препарата и гипокапния значительно снижают внутричерепную гипертензию.
В. Система дыхания. При инфузии нитропруссида натрия расширяются и легочные сосуды. Уменьшение давления в легочной артерии может снижать перфузию хорошо вентилируемых альвеол, что увеличивает физиологическое мертвое пространство. Нитропруссид натрия способен подавлять физиологическую вазоконстрикцию легочных сосудов при гипоксии (гипоксическая легочная вазоконстрикция). Оба эффекта нарушают вентиляционно-перфузионные отношения и снижают оксигенацию артериальной крови.
Г. Почки. Нитропруссид натрия, уменьшая артериальное давление, вызывает выброс ренина и катехоламинов в кровоток. Эту реакцию, приводящую к повышению АД после прекращения инфузии препарата, можно блокировать пропраноло-лом или высоким эпидуральным блоком (на уровне T1). Нитропруссид натрия не оказывает значительного влияния на функцию почек даже при умеренном снижении АД и перфузии почек.
Взаимодействие с лекарственными препаратами
Нитропруссид натрия не взаимодействует с миорелаксантами непосредственно, но снижение мышечного кровотока при вызванной им артериальной гипотонии косвенно замедляет наступление нервно-мышечной блокады и увеличивает ее длительность.
Ингибируя фосфодиэстеразу, аминофиллин способствует увеличению концентрации цГМФ, тем самым потенцируя гипотензивный эффект нитропруссида.
Нитроглицерин
Механизм действия
Нитроглицерин вызывает расслабление гладких мышц сосудов, причем венодилатация преобладает над артериолодилатацией. Предполагают, что механизм действия нитроглицерина аналогичен таковому у нитропруссида натрия.
Применение
Нитроглицерин устраняет ишемию миокарда, снижает повышенное АД и улучшает насосную функцию желудочков при сердечной недостаточности. Как и нитропруссид натрия, нитроглицерин разводят до концентрации 100 мкг/мл и применяют в виде непрерывной длительной в/в инфузии в дозе 0,5-10 мкг/кг/мин. Для инфузии необходимо использовать специальные системы, потому что стандартные часто изготовлены из поливинилхлорида, который обладает свойством абсорбировать нитроглицерин. Нитроглицерин можно назначать сублингвально (максимальный эффект наступает через 4 мин) или чрескожно (непрерывное высвобождение в кровь в течение 24 ч). В некоторых случаях для снижения АД требуются более высокие дозы нитроглицерина, особенно при постоянном приеме (т. к. развивается толерантность).
Метаболизм
В печени и в эритроцитах нитроглицерин быстро метаболизируется путем восстановительного гидролиза глутатионредуктазой. Одним из продуктов метаболизма является нитрит, который окисляет гемоглобин (Fe2+) до метгемоглобина (Fe3+), но тяжелая метгемоглобинемия возникает редко. Для лечения используют метиленовый синий (1 % раствор, 1 -2 мг/кг в/в в течение 5 мин).
Влияние на организм
А. Сердечно-сосудистая система. Нитроглицерин снижает потребность миокарда в кислороде и увеличивает доставку кислорода в миокард благодаря многостороннему влиянию на кровообращение, а именно:
• Вызывает депонирование крови в крупных емкостных сосудах, что уменьшает венозный возврат и преднагрузку на сердце. Сопутствующее снижение конечно-диастолического давления в желудочках сокращает потребность миокарда в кислороде и улучшает эн-докардиальную перфузию.
• Обеспечивает артериолодилатацию, за счет чего снижается постнагрузка на сердце, что приводит к уменьшению конечно-систолического давления и потребности миокарда в кислороде. Необходимо иметь в виду, что выраженное снижение диастолического АД уменьшает коронарное перфузионное давление и доставку кислорода в миокард.
• Перераспределяет кровоток в пользу ишемизированных субэндокардиальных участков миокарда.
• Устраняет спазм коронарных артерий.
• Подавляя агрегацию тромбоцитов, улучшает проходимость коронарных артерий.
Благоприятные при ИБС эффекты нитроглицерина разительно контрастируют с феноменом обкрадывания коронарного кровотока при использовании нитропруссида натрия. В отсутствие застойной сердечной недостаточности вызванное нитроглицерином уменьшение преднагрузки снижает сердечный выброс. Способность нитроглицерина снижать пред-нагрузку делает его прекрасным препаратом для лечения кардиогенного отека легких. ЧСС не меняется или незначительно возрастает. Реактивная артериальная гипертензия после прекращения инфузии выражена слабее по сравнению с таковой у нитропруссида натрия. Польза профилактического введения низких доз нитроглицерина (0,5-2 мкг/кг/мин) во время анестезии при высоком риске периоперационного инфаркта миокарда четко не доказана.
Б. Центральная нервная система. Нитроглицерин влияет на мозговой кровоток и ВЧД идентично нитропруссиду натрия. Наиболее распространенный побочный эффект нитроглицерина — головная боль из-за вазодилатации сосудов головного мозга.
В. Система дыхания. Нитроглицерин не только расширяет легочные сосуды (как и нитропруссид натрия), но и расслабляет гладкие мышцы бронхов.
Взаимодействие с лекарственными препаратами
Есть данные, что нитроглицерин потенцирует мио-релаксацию, вызванную панкуронием.
Гидралазин Механизм действия
Гидралазин расслабляет гладкие мышцы артериол, что приводит к расширению прекапиллярных сосудов сопротивления. Этот эффект может быть обусловлен активацией гуанилатциклазы или влиянием на фракцию свободного внутриклеточного кальция.
Применение
Во время операции гидралазин в дозе 5-20 мг в/в струйно устраняет артериальную гипертонию. АД снижается через 15 мин после введения, продолжительность действия составляет 2-4 ч. Длительную инфузию (в дозе 0,25-1,5 мкг/кг/мин) используют реже из-за плохой управляемости (гипотензивный эффект развивается медленно, а после прекращения инфузии сохраняется непредсказуемо долго). Гидралазин часто применяют при артериальной гипер-тензии, сочетанной с беременностью (гл. 43).
Метаболизм
Гидралазин ацетилируется и гидроксилируется в печени.
Влияние на организм
А. Сердечно-сосудистая система. Снижение ОПСС приводит к падению АД, что в свою очередь компенсаторно увеличивает ЧСС, сократимость миокарда и сердечный выброс. При ИБС эти изменения носят неблагоприятный характер, а при застойной сердечной недостаточности, наоборот, нередко улучшают гемодинамику. При одновременном введении гидралазина с ?-адреноблокато-ром неблагоприятных при ИБС компенсаторных реакций практически не наблюдается.
Б. Центральная нервная система. Гидралазин значительно расширяет сосуды головного мозга и нарушает ауторегуляцию мозгового кровообращения. При отсутствии резкого снижения АД мозговой кровоток и ВЧД повышаются.
В. Почки. Под действием гидралазина почечный кровоток не только не снижается, но даже увеличивается, поэтому препарат часто используют для уменьшения АД при болезнях почек. Секреция ренина юкстагломерулярными клетками возрастает.
Взаимодействие с лекарственными препаратами
Гидралазин усиливает метаболизм (дефторирова-ние) энфлюрана, что повышает нефротоксичность этого анестетика.
Триметафан
Механизм действия
Триметафан обеспечивает периферическую вазо-дилатацию благодаря прямому действию на гладкие мышцы сосудов, а также вследствие блокады н-холинорецепторов вегетативных ганглиев. В предыдущих главах описаны две группы холиноблокаторов: недеполяризующие миорелаксанты (см. гл. 9) и м-холиноблокаторы (см. гл. 11). Триметафан, подобно недеполяризующим миорелаксантам, конкурентно блокирует н-холинорецепто-ры, но не в скелетных мышцах, а в вегетативных ганглиях. Холинергическими являются и парасимпатические, и симпатические ганглии, поэтому триметафан вызывает смешанную вегетативную блокаду.
Применение
Триметафан используют при управляемой гипотонии, а также автономной гиперрефлексии (синдром выраженной симпатической активации после повреждения верхних отделов спинного мозга), назначая длительную инфузию 0,1 % раствора в дозе 10-100 мкг/кг/мин (подбирают в зависимости от уровня АД). Начало действия препарата быстрое, но его эффект сохраняется дольше, чем таковой у нитропруссида натрия. При долговременном применении часто развивается тахифилаксия.
Метаболизм
Почки и печень не метаболизируют триметафан. Полагают, что препарат гидролизуется холинэстеразой плазмы.
Влияние на организм
А. Сердечно-сосудистая система. Триметафан вызывает дилатацию артериол и вен. Возникающее снижение сердечного выброса (из-за уменьшения венозного возврата) благоприятно в некоторых случаях (например, при операциях по поводу расслаивающей аневризмы аорты). Из-за блокады парасимпатических ганглиев часто увеличивается ЧСС. Применение триметафана повышает риск постуральной артериальной гипотонии (например, при обратном положении Тренделенбурга). Поскольку ганглиоблокаторы ингибируют бароре-цепторный рефлекс, при острой кровопотере на фоне действия триметафана компенсаторного увеличения сердечного выброса не происходит. Поэтому в некоторых клинических ситуациях риск применения триметафана выше, чем таковой у нитропруссида натрия или нитроглицерина,
Б. ЦНС. Триметафан — высокоионизированный четвертичный амин, плохо проникающий через гематоэнцефалический барьер. В отличие от всех других периферических вазодилататоров, описанных в данной главе, триметафан не вызыва-
ет расширения сосудов мозга. Если среднее АД не опускается ниже 60 мм рт. ст., то мозговой кровоток не уменьшается. Обусловленный блокадой вегетативных ганглиев мидриаз иногда затрудняет неврологический осмотр.
В. Почки и ЖКТ. При длительной инфузии подавление парасимпатических влияний способно привести к задержке мочи и паралитическому илеусу.
Г. Биологически активные вещества. В отличие от нитропруссида натрия триметафан не стимулирует выброс катехоламинов и ренина, но может способствовать высвобождению гистамина.
Взаимодействие с лекарственными препаратами
Триметафан ингибирует холинэстеразу плазмы и вдвое увеличивает продолжительность действия сукцинилхолина. Поскольку и вегетативные ганглии, и скелетные мышцы содержат н-холиноре-цепторы, триметафан потенцирует эффект недеполяризующих миорелаксантов.
Аденозин Механизм действия
Аденозин — пуриновый нуклеозид, молекулы которого находятся во всех клетках организма. Аденозин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности некоторых периферических сосудов и на клетках АВ-узла. Он активирует аденилатциклазу и подавляет распространение потенциала действия.
Применение
Аденозин — мощный вазодилататор, используемый для снижения АД во время анестезии. Препарат расширяет только артериолы, его влияние на емкость венозного русла незначительно. Аденозин — препарат сверхкороткого действия (период полусуществования < 10 с), поэтому при управляемой артериальной гипотонии применяют длительную инфузию в дозе 60-120 мкг/кг/мин. В настоящее время Управление по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами США разрешает назначать аденозин только для лечения пароксизмальной наджелу-дочковой тахикардии, включая формы, сочетан-ные с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. Начальная доза — 6 мг- вводят в/в струйно быстро (в течение 1-2 с)- в отсутствие эффекта вводится максимальная доза 12 мг в/в струйно быстро (возможно повторное введение). Сверхкороткая продолжительность действия аденозина исключает кумуляцию побочных эффектов при повторном введении.
Метаболизм
Эритроциты и клетки сосудистого эндотелия быстро захватывают аденозин из плазмы, после чего он расщепляется на инозин и аденозинмонофосфат.
Влияние на организм
А. Сердечно-сосудистая система. Аденозин снижает АД за счет уменьшения ОПСС. Сердечный индекс, ЧСС и ударный объем повышаются. В результате вазодилатации коронарных артерий кровоток в миокарде увеличивается, причем повышения работы сердца и потребности миокарда в кислороде не возникает. При ИБС вазодилатация коронарных артерий приводит к возникновению синдрома обкрадывания и ишемии миокарда, что ограничивает применение препарата у лиц с этим заболеванием.
Аденозин замедляет проведение импульса в AB-узле (увеличивает интервал P-R), поэтому он восстанавливает синусовый ритм при реципрокной AB-узловой наджелудочковой тахикардии (механизм аритмии — импульс циркулирует внутри АВ-узла). Высокие дозы аденозина подавляют активность синусового узла и автоматизм желудочков, что может привести к преходящему выпадению сердечных циклов. Аденозин противопоказан при АВ-блокаде 2-3 степени и синдроме слабости синусового узла, хотя серьезные побочные эффекты возникают редко и носят преходящий характер. Струйное введение аденозина при лечении пароксизмальной наджелудочковой тахикардии артериальной гипотонией не сопровождается.
Б. Легкие. Аденозин уменьшает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), увеличивает легочный шунт и в результате подавления легочной гипоксической вазоконстрикции снижает SaO2. При гиперчувствительности бронхов введение аденозина в редких случаях может вызывать бронхоспазм.
В. Почки. Аденозин, как это ни удивительно, сужает почечные сосуды, что снижает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации, фракцию фильтрации и диурез.
Взаимодействие с лекарственными препаратами
Метилксантины (например, аминофиллин) — конкурентные антагонисты аденозина, в то время как
блокаторы транспорта нуклеозидов (например, дипиридамол) потенцируют его действие.
Случай из практики: управляемая гипотония
Планируется полное протезирование тазобедренного сустава под общей анестезией у 59-летнего мужчины. Хирург просит применить методику управляемой артериальной гипотонии.
Что такое управляемая артериальная гипотония, и для чего она предназначена?
Управляемой артериальной гипотонией называют преднамеренное снижение АД. Польза от такой манипуляции заключается в значительном уменьшении кровопотери и улучшении видимости операционного поля.
Как проводят управляемую артериальную гипотонию?
Для успешного проведения управляемой артериальной гипотонии необходимы правильная укладка больного на операционном столе, ИВЛ и применение гипотензивных средств. Оперируемой области тела придают возвышенное положение, чтобы избирательно снизить АД в операционной ране. ИВЛ повышает внутригрудное давление, что снижает венозный возврат, сердечный выброс и среднее АД. Гипотензивным эффектом обладают многие лекарственные препараты, в т. ч. ингаляционные анестетики, адреноблокаторы, антагонисты кальция, а также периферические вазодилататоры, описанные в данной главе. Благодаря быстрому началу и короткой продолжительности действия нитропруссид натрия, нитроглицерин, тримета-фан и аденозин позволяют точно регулировать АД. Вспомогательный метод проведения гипотонии — симпатическая блокада путем высокого эпиду-рального или спинального блока.
При каких хирургических операциях целесообразна управляемая артериальная гипотония?
Управляемую артериальную гипотонию прежде всего проводят при операциях, где возможна значительная кровопотеря: клипирование аневризм сосудов мозга, удаление опухолей мозга, полное эндопротезирование тазобедренного сустава, радикальное иссечение клетчатки шеи, радикальное удаление мочевого пузыря и т. д. Уменьшение кровоточивости улучшает результаты при некоторых пластических операциях. Управляемая артериальная гипотония позволяет выполнить многие хирургические вмешательства при религиозном запрете на гемотрансфузии (например, у членов религиозной общины "Свидетели Иеговы", см. гл. 40, "Случай из практики").
Каковы относительные противопоказания к управляемой артериальной гипотонии?
Управляемая артериальная гипотония повышает риск развития ишемических осложнений при тяжелой анемии, гиповолемии, атеросклерозе периферических сосудов, печеночной и почечной недостаточности, заболевании сосудов мозга, декомпенсированной глаукоме.
К каким осложнениям может привести управляемая артериальная гипотония?
Осложнения включают (соответственно вышеперечисленному списку противопоказаний): тромбоз артерий мозга, гемиплегию, острый канальцевый некроз, массивный печеночный некроз, инфаркт миокарда, остановку кровообращения, слепоту вследствие тромбоза артерии сетчатки или ишеми-ческой нейропатии зрительного нерва. При тяжелой анемии риск осложнений возрастает.
Каков безопасный уровень АД при управляемой артериальной гипотонии?
Таковой зависит от состояния больного. Организм молодого здорового человека легко справляется со снижением среднего АД до 50-60 мм рт. ст. Напротив, у больных с давно существующей артериальной гипертензией ауторегуляция мозгового кровотока нарушена, и они переносят снижение среднего АД не более чем па 25 % ниже своего обычного. Пациенты, имеющие в анамнезе преходящие нарушения мозгового кровообращения, нередко вообще не выдерживают даже незначительного снижения АД.
Какой мониторинг используют при управляемой артериальной гипотонии?
Необходимы инвазивный мониторинг АД с помощью внутриартериального катетера и ЭКГ-мониторинг с автоматическим анализом сегмента ST. При большом объеме операции показан мониторинг ЦВД и диуреза. Нейрофизиологический мониторинг (например, электроэнцефалография) широкого распространения не получил.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
