Адреномиметики
Видео: [ Симпатическая сказка о властном Норадреналине ]
Адреномиметики неодинаковы по специфичности (селективности) воздействия на ?- и ?-адреноре-цепторы (табл. 12-1). Неизбирательность действия затрудняет предсказуемость клинического эффекта. Например, адреналин стимулирует ?1-, ?2-, ?1- и ?2-адренорецепторы, поэтому его влияние на АД определяется балансом между вазоконстрикцией (опосредованной через ?1), вазодилатацией (опосредованной через ?2 и ?2) и повышенной сократимостью миокарда (опосредованной через ?1). Более того, соотношение этих эффектов зависит еще и от дозы адреналина.
Рис. 12-2. Биосинтез норадреналина. Гидроксилирование тирозина, в ходе которого образуется ДОФА (диоксифенилаланин) — ключевая реакция, определяющая скорость синтеза катехоламинов. Дофамин активно транспортируется в синаптические пузырьки. В мозговом веществе надпочечников из норадреналина образуется адреналин
Выделяют адреномиметики прямого и непрямого действия. Адреномиметики прямого действия связываются с адренорецепторами, в то время как адреномиметики непрямого действия усиливают высвобождение норадреналина или угнетают его обратный захват. Различия между эффектами препаратов прямого и непрямого действия становятся особенно выраженными, если запасы эндогенного норадреналина изменены, например при воздействии некоторых гипотензивных препаратов или ингибиторов МАО. У таких больных интраоперационную гипотонию следует лечить только адреномиметиками прямого действия, потому что реакция на адреномиметики непрямого действия может быть извращена.
Кроме того, адреномиметики неодинаковы и по химической структуре. Препараты, содержащие 3,4-дигидроксибензол, относят к катехоламинам. Продолжительность действия катехоламинов невелика, поскольку они быстро расщепляются под влиянием моноаминоксидазы и катехол-О-метилтранс-феразы. Следовательно, ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты резко усиливают прессорный эффект катехоламинов. В организме вырабатываются такие катехоламины, как адреналин, норадреналин и дофамин. При изменении структуры боковых цепей природных катехоламинов получают синтетические катехоламины (например, изопротеренол, добутамин), которые взаимодействуют с адренорецепторами более избирательно.
Ниже описаны адреномиметики, наиболее часто используемые в анестезиологии. Необходимо подчеркнуть, что длительную инфузию для одних препаратов рассчитывают в мкг/(кг х мин), в то время как для других — в мкг/мин. Чувствительность к адреномиметикам широко варьируется, в связи с чем рекомендованные дозы носят лишь ориентировочный характер- на практике их подбирают в зависимости от эффекта.
Фенилэфрин (мезатон)
Эффекты и применение
Фенилэфрин — некатехоламиновый адреномиме-тик прямого действия, стимулирующий главным образом ?1-адренорецепторы (а в высоких дозах также ?2- и ?-адренорецепторы). Главный эффект — периферическая вазоконстрикция, сопровождающаяся повышением ОПСС и АД. Рефлекторная брадикардия иногда приводит к снижению сердечного выброса. Коронарный кровоток увеличивается, потому что прямые сосудосуживающие влияния фенилэфрина на артерии сердца нивелируются вазодилатацией, обусловленной высвобождением метаболитов и повышением коронарного перфузионного давления. Почечный кровоток снижается (табл. 12-2).
Рис. 12-3. Этапы метаболизма норадреналина и адреналина. Моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфе-раза (KOMT) расщепляют эти катехоламины до конечного продукта — ванилинминдальной кислоты
ТАБЛИЦА 12-1. Взаимодействие адреномиметиков с различными типами адренорецепторов
Видео: Аудиоучебник по фармакологии. Часть 2 глава 3
Примечание:
О — эффект отсутствует-
+ — слабая стимуляция-
++— умеренная стимуляция- +++ — сильная стимуляция-
? — данных нет-
ДА1 — дофаминергические рецепторы. 10сновной механизм действия метараминола, эфедрина и мефентермина — непрямая стимуляция. 2 Только высокие дозы адреналина, норадреналина и дофами-на вызывают выраженную стимуляцию ?1 -адренорецепторов.
Дозировка и форма выпуска
Внутривенное струйное введение 50-100 мкг фенилэфрина (0,5-1 мкг/кг) быстро устраняет артериальную гипотонию, обусловленную периферической вазодилатацией (например, при спинномозговой анестезии). Непрерывная инфузия в дозе 0,25-1 мкг/кг/мин позволяет длительно поддерживать артериальное давление, правда, ценой снижения почечного кровотока. Форма выпуска — ампулы с 1 % раствором (10 мг/мл). Перед введением раствор разводят в 100 раз — 1 мл раствора должен содержать 100 мкг фенилэфрина.
Метилдопа и клонидин (клофелин) Применение
Метилдопа, аналог леводопы, встраивается в путь синтеза норадреналина, что приводит к образованию ?-метилнорадреналина и ?-метиладреналина. Эти ложные медиаторы стимулируют ?-адреноре-цепторы, особенно ?2-адренорецепторы ЦНС, что угнетает высвобождение норадреналина в синаптическую щель и снижает симпатический тонус. ОПСС и АД снижаются (данный эффект достигает максимума через 4 ч после введения). Почечный кровоток не изменяется или увеличивается. J.
Метилдопа используется для лечения реактивной артериальной гипертензии, обусловленной отменой клонидина. У 20 % больных после применения метилдопы проба Кумбса положительная, что при необходимости гемотрансфузии затрудняет интерпретацию пробы на индивидуальную совместимость с эритроцитами донора.
В исследованиях, имевших целью оценить анестетический эффект клонидина, назначаемого внутрь (3-5 мкг/кг), в/м (2 мкг/кг), в/в (1-3 мкг/кг), чрескожно (высвобождение 0,1-0,3 мг/сут), интрате-кально (75-150 мкг) и эпидурально (1-2 мкг/кг), обнаружилось, что клонидин снижает потребность в анестетиках и аналъгетиках, оказывает седативный эффект и устраняет чувство тревоги. - При общей анестезии клонидин поддерживает стабильность гемодинамики за счет снижения уровня катехоламинов. Клонидин увеличивает продолжительность регионарной анестезии, включая блокаду периферических нервов. Прямое влияние клонидина на спинной мозг может быть опосредовано стимуляцией постсинаптических ?2-адренорецеп-торов задних рогов. Прочие благоприятные эффекты клонидина включают уменьшение озноба в послеоперационном периоде, устранение обусловленной опиоидами мышечной ригидности, ослабление симптомов отмены опиоидов- кроме того, клонидин используют как вспомогательное средство в лечении некоторых хронических болевых синдромов. К неблагоприятным побочным эффектам относят брадикардию, артериальную гипотонию, избыточную седацию, депрессию дыхания и сухость во рту.
Хотя метилдопа и клонидин являются адрено-миметиками, они также угнетают симпатическую импульсацию, проявляя свойства симпатолитиков.
Дозировка и форма выпуска
Метилдопа выпускается в виде раствора для в/в применения (50 мг/1 мл): 250-1000 мг препарата вводят в течение 30 мин каждые 6 ч. Клонидин существует только в формах для приема внутрь и чрескожного применения. (В России доступна лекарственная форма клонидина для парентерального введения.— Примеч. пер.).
ТАБЛИЦА 12-2. Влияние адреномиметиков на организм
Примечание: О — эффект отсутствует-
^ — увеличивает (слабо, умеренно, выраженно)- v — уменьшает (слабо, умеренно, выраженно)- v/^ — эффект варьируется-
^/^^ — слабое/умеренное увеличение.
Адреналин (эпинефрин) Эффекты и применение
Стимулируя ?1-адренорецепторы, адреналин повышает сократимость миокарда и ЧСС (ускоряя IV фазу сердечного цикла — спонтанную деполяризацию), что увеличивает сердечный выброс и потребность миокарда в кислороде. Стимуляция ?1-адренорецепторов приводит к снижению кровотока в кишечнике и в почках, но увеличивает церебральное и коронарное перфузионное давление. Систолическое артериальное давление возрастает, в то время как диастолическое может снизиться вследствие вазодилатации в скелетных мышцах, опосредованной через ?2-адренорецепторы. Стимуляция ?2-адренорецепторов вызывает также расширение бронхов.
Адреналин — основной лекарственный препарат в лечении анафилаксии и фибрилляции желудочков (гл. 47и 48). Осложнения при использовании адреналина включают внутричерепное кровоизлияние, ишемию миокарда и желудочковые аритмии. Ингаляционные анестетики, особенно галотан, потенцируют аритмогенные эффекты адреналина.
Дозировка и форма выпуска
В неотложных случаях (шок, аллергические реакции) адреналин вводят в/в струйно в дозе, которая в зависимости от степени декомпенсации кровообращения варьируется от 0,05 до 1 мг. Для улучшения сократимости миокарда и увеличения ЧСС готовят раствор, содержащий 1 мг адреналина в 250 мл 5 % глюкозы (4 мкг адреналина в 1 мл раствора) и вводят его в дозе 2-20 мкг/мин. Некоторые растворы местных анестетиков содержат адреналин в концентрации 1 : 200 000 (5 мкг/мл) или 1 : 100 000 (10 мкг/мл), благодаря чему они хуже поступают в системный кровоток и имеют более продолжительное время действия. Адреналин выпускают во флаконах (концентрация 1 : 1000, что соответствует 1 мг/мл), в заполненных шприцах (концентрация 1:10 000, что соответствует ОД мг/мл или 100 мкг/мл). В педиатрии адреналин применяют в концентрации 1 : 100 000 (10 мкг/мл).
Эфедрин Эффекты и применение
Влияние эфедрина на кровообращение аналогично таковому у адреналина: он повышает АД, ЧСС, сократимость миокарда и сердечный выброс. Как и адреналин, эфедрин относится к бронходилатато-рам. Тем не менее между этими двумя препаратами существуют значительные различия: по сравнению с адреналином эфедрин действует значительно дольше (не будучи катехоламином, он в меньшей степени подвергается метаболизму), мощность его ниже, он сочетает прямой и непрямой механизмы действия и стимулирует центральную нервную систему (под воздействием эфедрина увеличивается минимальная альвеолярная концентрация). Непрямое действие эфедрина можно объяснить стимуляцией ЦНС, а также активацией высвобождения норадреналина или угнетением его обратного захвата в периферических синапсах.
Во время анестезии эфедрин широко используют как прессорное средство. Эфедрин повышает АД на короткое время, что дает возможность обнаружить причину артериальной гипотонии и радикально устранить ее. В отличие от агонистов а1-адренорецепторов прямого действия, эфедрин не уменьшает кровоток в матке, что делает его прессорным агентом выбора в акушерстве. Эфедрин обладает противорвотным действием — особенно при рвоте, сочетанной с артериальной гипотонией после спинномозговой анестезии. Премедикация клонидином потенцирует эффект эфедрина.
Дозировка и форма выпуска
Эфедрин вводят в/в струйно в дозе 2,5-10 мг у взрослых и 0,1 мг/кг — у детей. Повторные дозы следует увеличить, чтобы компенсировать тахифи-лаксию, которая развивается вследствие истощения запасов норадреналина. Форма выпуска — ампулы емкостью 1 мл, содержащие 25 или 50 мг эфедрина.
Норадреналин (норэпинефрин)
Эффекты и применение
Стимуляция ?1-адренорецепторов в отсутствие активации ?2-адренорецепторов вызывает выраженное сужение артериальных и венозных сосудов. Стимуляция ?1-адренорецепторов увеличивает сократимость миокарда, что повышает АД. Увеличение постнагрузки и рефлекторная брадикардия препятствуют возрастанию сердечного выброса. Снижение почечного кровотока и увеличение потребности миокарда в кислороде ограничивают применение норадреналина для поддержания тканевого перфузионного давления (например, при рефрактерном шоке). Иногда норадреналин применяют в сочетании с ?-адреноблокаторами (например, с фентоламином) с целью добиться благоприятной стимуляции ?-адренорецепторов в отсутствие нежелательной активации ?-адрено-рецепторов. При случайном введении норадреналина под кожу или в мышцы возникает некроз ткани.
Дозировка и форма выпуска
Норадреналин вводят в дозе 0,1 мкг/кг в/в струйно или в виде длительной инфузии в дозе 2-20 мкг/мин. Раствор для инфузий должен содержать 4 мг норадреналина в 500 мл 5 % глюкозы (8 мкг/мл). Форма выпуска — ампулы, содержащие 4 мг норадреналина в 4 мл раствора.
Дофамин
Эффекты и применение
Дофамин — это неселективный адреномиметик смешанного (т. е. прямого и непрямого) действия, эффект которого значительно варьируется в зависимости от дозы. Низкие дозы (< 2 мкг/ /(кг х мин)) не оказывают влияния на адренорецепторы, но стимулируют дофаминергические рецепторы. В результате активации дофаминер-гических рецепторов (а именно ДА1-рецепторов) расширяются почечные сосуды и увеличивается диурез. В средних дозах (2-8 мкг/(кг х мин)) дофамин стимулирует ?1-адренорецепторы, что увеличивает сократимость миокарда, ЧСС и сердечный выброс. Потребность миокарда в кислороде возрастает в большей степени, чем возможность увеличения его доставки. В высоких дозах (8-20 мкг/(кг х мин)) преобладает стимуляция ?1-адренорецепторов, что вызывает увеличение ОПСС и снижение почечного кровотока. Непрямое действие дофамина, обусловленное усилением высвобождения норадреналина в синаптическую щель, проявляется в дозах > 20 мкгДкг х х мин).
Дофамин увеличивает сердечный выброс, поддерживает АД и почечный кровоток, поэтому его широко используют в лечении шока. Дофамин часто применяют в сочетании с вазодилататором (например, с нитроглицерином или нитропруссидом), что снижает постнагрузку и дополнительно увеличивает сердечный выброс (гл. 13). Положительный хронотропный и аритмогенный эффекты ограничивают назначение дофамина некоторым больным.
Существуют два экспериментальных препарата, также стимулирующих допаминергические рецепторы. Допексамин активирует ?2-адреноре-цепторы и ДA1-рецепторы. Следовательно, он вызывает периферическую вазодилатацию, повышает сердечный выброс без изменения потребности миокарда в кислороде и увеличивает почечный кровоток. Фенолдопам, новый селективный агонист ДА1-рецепторов, снижает АД и параллельно с этим улучшает почечный кровоток.
Дозировка и форма выпуска
Дофамин применяют методом длительной инфузии в дозе 1-20 мкг/(кг х мин). Раствор для инфузий должен содержать 400 мг дофамина в 1000 мл 5 % глюкозы (400 мкг/мл). Форма выпуска — ампулы емкостью 5 мл, содержащие 200 или 400 мг дофамина.
Изопротеренол
Эффекты и применение
Изопротеренол — селективный агонист ?-адренорецепторов. Стимуляция ?1-адренорецепторов увеличивает ЧСС, сократимость миокарда и сердечный выброс. Стимуляция ?2-адренорецепторов снижает ОПСС и диастолическое АД. Потребность миокарда в кислороде увеличивается, тогда как доставка его снижается- из-за этого дисбаланса изопротеренол не подходит для инотропной поддержки в подавляющем большинстве случаев. Иногда изопротеренол ликвидирует устойчивую к атропину брадикардию, полную поперечную блокаду, служит эффективным антидотом при передозировке ?-адреноблокаторов. Во всех вышеуказанных случаях изопротеренол дает время, необходимое для подготовки к электрокардиости-муляции (ЭКС). Вместо изопротеренола для брон-ходилатации сегодня используют селективные ?2-адреномиметики. Изопротеренол снижает легочное сосудистое сопротивление у некоторых больных с легочной гипертензией и может быть полезен при пороках митрального клапана.
Дозировка и форма выпуска
Изопротеренол применяют в виде длительной инфузии в дозе 1-20 мкг/мин- дозу титруют по величине ЧСС. Раствор для инфузий должен содержать 1 мг изопротеренола в 500 мл 5 % глюкозы (2 мкг/мл). Форма выпуска — ампулы емкостью 1,5 или 10 мл, содержащие 0,2 мг изопротеренола в 1 мл.
Добутамин
Эффекты и применение
Добутамин — относительно селективный ?1-адре-номиметик. В результате увеличения сократимости миокарда возрастает сердечный выброс, что является главным гемодинамическим эффектом препарата. Обусловленное активацией ?2-адренорецепторов уменьшение ОПСС предотвращает значительный подъем АД. Давление наполнения левого желудочка снижается, в то время как коронарный кровоток возрастает. Тахикардия выражена слабее, чем при назначении других ?-адреномиметиков. Эти благоприятные эффекты делают добутамин препаратом выбора при сочетании ИБС с сердечной недостаточностью, особенно при исходно повышенных ОПСС и ЧСС.
Дозировка и форма выпуска
Добутамин применяют в виде длительной инфузии в дозе 2-20 мкг/(кг х мин). Раствор для инфузий должен содержать 1 г добутамина в 250 мл 5 % глюкозы (4 мг/мл). Форма выпуска — флаконы емкостью 20 мл, содержащие 250 мг добутамина.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
