Фармакология лекарственных средств, влияющих на холинергические синапсы
Эффекты, обусловленные действием нейротранс-миттера ацетилхолина, называются холинергичес-кими, в то время как вызванные норадреналином (синоним "норэпинефрин") — адренергическими. Ацетилхолин образуется в окончаниях холинерги-ческих нейронов из ацетилкоэнзима А и холина при участии холинацетилтрансферазы (рис. 10-1). После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и ацетат.Ацетилхолин является нейротрансмиттером всей парасимпатической нервной системы (он высвобождается в окончаниях как пре-, так и постганглионарных волокон), части симпатической нервной системы (симпатические ганглии, мозговое вещество надпочечников и потовые железы), некоторых нейронов ЦНС и, наконец, соматических нервов, иннервирующих скелетные мышцы (рис. 10-2).
Холинергические рецепторы (холинорецепторы) разделяют на две группы в зависимости от их чувствительности к алкалоидам мускарину и никотину (рис. 10-2). Никотин стимулирует холинорецепторы вегетативных ганглиев и скелетных мышц, которые поэтому называются никотиночув-ствительными холинорецепторами (н-холиноре-цепторы). Мускарин стимулирует холинорецепторы эффекторных клеток, например гладких мышц бронхов, слюнных желез, синоатриального узла- это мускариночувствительные холинорецепторы (м-холинорецепторы). Н-холинорецепторы блокируются недеполяризующими миорелаксантами (см. гл. 9), тогда как м-холинорецепторы — атропиноподобными м-холиноблокаторами (см. гл. 11). Хотя н- и м-холинорецепторы различаются в зависимости от чувствительности к некоторым агонистам (например, никотину и мускарину) и антагонистам (панкуронию и атропину), они реагируют на ацетилхолин (табл. 10-1). Главная задача при устранении миорелаксации ингибиторами ацетилхолинэстеразы — это максимальное усиление н-холинергической передачи без развития побочных м -холинергических эффектов.
Рис. 10-1. Синтез и и гидролиз ацетилхолина
Рис. 10-2. Парасимпатическая нервная система: ацетилхолин — нейротрансмиттер как в пре-, так и в постганглионарных нейронах
Механизм действия
Нервно-мышечная передача зависит от взаимодействия ацетилхолина с н-холинорецепторами концевых пластинок скелетных мышц. Недеполяризующие миорелаксанты конкурируют с ацетилхолином за эти рецепторы, что вызывает нервно-мышечный блок. Восстановление нервно-мышечной проводимости происходит вследствие постепенной диффузии, перераспределения, метаболизма и экскреции недеполяризующего миорелаксанта или же благодаря воздействию ингибиторов ацетилхолинэстера-зы. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы опосредованно увеличивают количество ацетилхолина, способного конкурировать с недеполяризующим MUQ-релаксантом, что приводит к восстановлению нервно-мышечной проводимости.
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, используемые в анестезиологии, являются препаратами обратимого действия: их связь с ферментом носит временный характер. Стабильность связи влияет на продолжительность действия: электростатическое притяжение и водородные связи с эдрофонием устраняют действие холинэстеразы на короткое время, ковалентные связи с неостигмином и пири-достигмином — на более длительный срок. В то же время длительность действия зависит главным образом от темпа снижения концентрации ингибиторов ацетилхолинэстеразы в плазме. Изменение дозы нивелирует различия между препаратами в отношении длительности действия. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы обратимого действия используют также для диагностики и лечения миастении (my asthenia gravis).
Фосфорорганические соединения представляют собой класс ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия — они образуют стабильные, длительно действующие связи с ферментом. Препараты этого класса, например эхотиофат, используют для лечения глаукомы- они также ингибируют псевдохолинэстеразу (холинэстеразу плазмы, см. гл. 38), что пролонгирует действие сукцинилхолина.
Восстановление нервно-мышечной проводимости может быть обусловлено не только инактивацией ацетилхолинэстеразы. Например, неостигмин является слабым агонистом н-холинорецепторов. Кроме того, воздействуя на пресинаптическом уровне, ингибиторы ацетилхолинэстеразы усиливают мобилизацию и высвобождение ацетилхолина.
При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксально потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов. Помимо того, эти препараты пролонгируют действие сукцинилхолина. Последний феномен можно объяснить двумя причинами: 1) усилением деполяризации концевой пластинки в результате увеличения количества ацетилхолина- 2) подавлением активности псевдохолинэстеразы. Неостигмин ингибирует псевдохолинэстеразу сильнее, чем эдрофоний, но активность ацетилхолинэстеразы подавляет еще более выраженно. Таким образом, хотя неостигмин незначительно замедляет метаболизм мивакурия, в конечном счете он ускоряет восстановление нервно-мышечной проводимости, блокированной этим миорелаксантом. В больших дозах неостигмин сам вызывает слабый деполяризующий нервно-мышечный блок.
ТАБЛИЦА 10-1. Характеристика холинорецепторов
Видео: Фармакология адренергической иннервации © Pharmacology of adrenergic innervation
Видео: Лекарственные средства, влияющие на адренергические синапсы. Адрено- и симпатомиметические средства
Рис. 10-3. Молекулярная структура мускарина и никотина. Сравните эти алкалоиды с ацетилхолином (рис. 10-1)
Клиническая фармакология
Общие принципы
Увеличение количества ацетилхолина под действием ингибиторов ацетилхолинэстеразы влияет не только на н-холинорецепторы скелетных мышц, но и на м-холинорецепторы многих органов (табл. 10-2).
М-холинорецепторы в сердце. Стимуляция рецепторов синоатриального узла вызывает выраженную брадикардию, которая иногда приводит к остановке сердца. Этот эффект может возникать даже в денервированном сердце после трансплантации.
М-холинорецепторы бронхов. Стимуляция рецепторов вызывает бронхоспазм (сокращение гладких мышц бронхов) и усиливает секрецию бронхиальных желез.
Холинорецепторы ЦНС. Физостигмин проникает через гематоэнцефалический барьер и, стимулируя н- и м-холинорецепторы ЦНС, вызывает диффузную активацию ЭЭГ.
М-холинорецепторы в ЖКТ. Стимуляция рецепторов усиливает перистальтическую активность (пищевода, желудка, кишечника) и секрецию желез ЖКТ (например, слюнных, париетальных). Усиление моторной активности повышает риск развития несостоятельности кишечного анастомоза, тошноты, рвоты и недержания кала.
Предварительное или одновременное введение м-холиноблокаторов (атропина, гликопирролата) сводит к минимуму неблагоприятные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией м-холино-рецепторов (см. гл. 11).
Длительность действия ингибиторов ацетилхолинэстеразы приблизительно одинакова. Элиминация обусловлена как метаболизмом в печени
ТАБЛИЦА 10-2. Побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обусловленные стимуляцией м-холинорецепторов
Необходимая доза ингибитора ацетилхолинэстеразы зависит от глубины нервно-мышечного блока, который подлежит устранению. Глубину блока определяют в зависимости от мышечной реакции на стимуляцию периферического нерва. Как правило, ингибитор ацетилхолинэстеразы вне зависимости от дозы не позволяет быстро восстановить нервно-мышечную проводимость, если мио-релаксация настолько глубока, что тетаническая стимуляция не вызывает мышечной реакции. При передозировке ингибиторы ацетилхолинэстеразы парадоксальным образом замедляют восстановление нервно-мышечной проводимости (см. выше).
Чтобы предсказать время, необходимое для полного устранения недеполяризующего блока, нужно знать следующее:
• какой из ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяли и в какой дозе-
• эффект какого из недеполяризующих миорелаксантов предстоит устранить-
• глубину нервно-мышечного блока.
Например, эдрофоний действует быстрее, чем неостигмин- высокие дозы неостигмина восстанавливают нервно-мышечную передачу быстрее, чем низкие- эффект от действия миорелаксантов средней продолжительности действия устраняется быстрее эффекта миорелаксантов длительного действия- поверхностный блок устранить легче, чем глубокий (глубоким называют такой нервно-мышечный блок, когда при одиночном стимуле мышечный ответ составляет менее 10 % от нормы). Эффекты миорелаксантов короткого действия и средней продолжительности действия устраняются меньшими дозами ингибиторов ацетилхолинэстеразы и быстрее, чем при использовании миорелаксантов длительного действия (при одинаковой глубине блока). Эти преимущества могут быть утрачены при тяжелой дисфункции печени или почек (например, использование векурония при печеночной недостаточности), а также при дефиците ферментов (например, применение мивакурия при гомозиготном дефекте гена псевдохолинэстеразы). После введения миорелаксанта длительного действия спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости до уровня, позволяющего применить ингибитор ацетилхолинэстеразы, может продолжаться в зависимости от дозы более 1 ч (эти препараты не подвергаются значительному метаболизму и экскретируются медленно). Чем больше факторов, способствующих быстрому устранению нервно-мышечного блока, тем ниже риск сохранения остаточной миорелаксации в палате пробуждения.
Хотя скорость восстановления нервно-мышечной проводимости отнюдь не в первую очередь зависит от момента введения ингибитора ацетилхо-линэстеразы, тем не менее большинство специалистов рекомендуют вначале дождаться появления первых признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости (например, при одиночном стимуле мышечный ответ должен составлять более 10 % от нормы). Ингибиторы аце-тилхолинэстеразы обязательно назначают больным, которым вводили недеполяризующие миорелаксанты, в двух случаях: в отсутствие полного восстановления нервно-мышечной проводимости или если планируется продленная ИВЛ в послеоперационном периоде. В последнем случае необходимо также вводить седативные препараты.
Мониторинг нервно-мышечной передачи путем стимуляции периферического нерва и регистрации вызванного мышечного ответа обсуждается в гл. 6 и 9. В общем, чем выше частота стимуляции, тем выше чувствительность методики: тетаничес-кая стимуляция с частотой 100 Гц > тетаническая стимуляция с частотой 50 Гц и TOF-режим > одиночный стимул. Так как стимуляция периферического нерва вызывает чувство дискомфорта, то у бодрствующего больного применяют альтернативные тесты нервно-мышечной проводимости. Чувствительность этих клинических тестов тоже варьируется: удержание поднятой головы > сила вдоха > жизненная емкость легких > дыхательный объем. Следовательно, восстановление нервно-мышечной проводимости можно считать полноценным при устойчивом тетаническом сокращении
в течение 5 с после стимуляции с частотой 100 Гц у больного без сознания или же при уверенном удержании поднятой головы бодрствующим больным. Если ни одного из этих двух феноменов не наблюдается, то интубационную трубку оставляют на месте и продолжают проводить ИВЛ.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
