Наследственные нарушения обмена аминокислот (аминоацидопатии)

Видео: Биология. 10 класс

Актуальность рассмотрения нарушения межуточного обмена аминокислот определяется тем, что эта патология отражается, в первую очередь, на функции нервной системы и является одной из основных причин слабоумия. Знание этой патологии необходимо в практике неонатологов и генетических лабораторий для профилактики и ранней коррекции олигофрении.

Фенилпировиноградная олигофрения (синоним – фенилкетонурия) имеет несколько генокопий в 12 хромосоме (аутосомно-рецессивный тип наследования, заболеваемость 1/10000 населения), признается одной из важнейших причин слабоумия. Наиболее частый механизм заболевания – дефект печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Вследствие этого фенилаланин не превращается в тирозин, накапливается, тормозит активность тирозиназы и вызывает дефицит тирозиновых и триптофановых производных. Нарушения обмена тирозина и триптофана приводят к дефициту меланина, катехоламинов, серотонина, которые являются нейромедиаторами. У больных развивается слабоумие, гипотензия, тремор, судороги. Кроме того, у них обесцвечиваются кожа, глаза, волосы. В крови и моче повышается содержание продуктов альтернативного пути обмена фенилаланина – фенилпировиноградная, фенилмолочная кислоты, фенилацетилглутамин. Образуются отсутствующие в норме метаболиты фенилэтиламин, ортофенилуксусная кислота, или фенилацетат. Эти соединения рассматриваются как нейротоксины, нарушающие липидный обмен мозга и углубляющие в сочетании с дефицитом нейромедиаторов слабоумие.

Для скрининг-тестов гиперфенилаланинемии в практике неонатологов используют реакцию Феллинга. В моче больного выявляется фенилпируват при окрашивании в зеленый цвет полуторахлористым железом. Содержащийся в моче и поте фенилацетат обусловливает своеобразный мышиный запах. Применяется также микробиологический тест Гатри, при котором выращиваются колонии фенилаланин-зависимого штамма бактерий в крови больного с гиперфенилаланином. При классической форме болезни уровень фенилаланина превышает 16 мг/дл.

Исключение фенилаланина из диеты с первых недель жизни больного и ограничение его до полового созревания – основной метод профилактики прогрессирующего слабоумия. Взрослые могут следовать менее строгой диете. В то же время, беременные женщины, страдающие феникетонурией, должны исключать продукты, содержащие фенилаланин. Признано, что фенилаланин и его метаболиты обладают еще и тератогенным действием.

Другие генные мутации ферментов метаболизма фенилаланина (дигидроптеридинредуктазы, до 10 % случаев болезни) вызывают более злокачественное течение, поскольку не корригируются диетой. Они представлены иными мутантными аллелями фермента фенилгидроксилазы, вызывая его пониженную активность и доброкачественное течение гиперфенилаланинемии без выраженного слабоумия.

Алкаптонурия – аутосомно-рециссивный тип наследования, заболеваемость 1/100000 населения, проявляется поздно (после 30 лет). Патогенез заболевания связывают с дефектом оксидазы (п-оксифенилпируватдезоксигеназы) промежуточных продуктов метаболизма фенилаланина и тирозина – гомогентизиновой кислоты, которая в норме окисляется в почках до малеилацетоуксусной кислоты. Вследствие торможения этого процесса в организме накапливается гомогентизиновая кислота. Под влиянием фермента полифенолоксидазы она превращается в хиноновые полифенолы, составляющие основу «охронозного пигмента» – алкаптона, который окрашивает мочу на воздухе в темный цвет. Проба с хлорным железом окрашивает мочу в голубой цвет. Моча как фотопроявитель окрашивает фотобумагу в черный цвет за счет хиноновых полифенолов. Часть пигмента алкаптона откладывается в хрящевой и соединительной ткани, вызывает кальцификацию, дегенеративный артрит, остеохондропатию. Хрящи скелета, гортани, трахеи, ушей, склеры становятся черными. Радикально болезнь не лечится.

Лейциноз – аутосомно-рецессивный тип наследования. Болезнь описана еще у древнегреческой мумии 3500 лет назад. Патогенез заболевания обусловлен нарушением окислительного декарбоксилирования разветвленных кислот, появляющихся после дезаминирования лейцина, изолейцина и валина. В результате в крови накапливаются кетокислоты и их источники – указанные аминокислоты, особенно лейцин. Лейцин – единственная кетогенная аминокислота, окисляемая в норме до конечных кетоновых тел – ацетоацетат и ацетилкоэнзим-А. Поскольку нормальное использование кетокислот в энергообеспечении мозга крайне затруднено, развивается слабоумие и неврологическая симптоматика, вплоть до летаргия. Нарушение окисления лейцинпроизводных сопровождается кетоацидозом, гипогликемией, гипотонией, расстройством липидного обмена и синтеза миелина. Сходный патогенез и симптоматику имеет другая аминоацидопатия – гипервалинемия, вызванная дефектом валинтрансаминазы. Основным методом лечения является диета с резким ограничением в пище разветвленных аминокислот – лейцина, валина. У некоторых больных с лейцинозом эффективно активируется дефектный фермент под действием больших доз витамина В1.

Гомоцистинурия – скорее синдром, имеющий разную этиологию нарушения обмена серосодержащих аминокислот. В большинстве случаев патогенез заболевания связан с дефектом фермента сериндегидратазы (или цистатион-?-синтетазы). Вследствие этого возникает блок образования цистатиона из гомоцистеина и серина. Заболеваемость 1/200000. В крови накапливаются гомоцистеин, гомоцистин, серин, метион. Поскольку в норме часть метионина переходит в гомоцистеин, с мочой выделяется гомоцистин и другие серосодержащие аминокислоты. Этот генотип гомоцистинурии поддается лечению пиридоксином (витамином В6), который активирует метаболизм гомоцистеина. В качестве синдрома гомоцистинурия наблюдается при любых нарушениях обмена метилкобаламина, который является коферментом другой ферментативной реакции обмена гомоцистина (метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансфераза). Диагностическим тестом у таких больных является метилмалонилацидурия, как это имеет место при гиповитаминозах по фолиевой кислоте.

Клинические проявления синдрома гомоцистинурии включают в себя слабоумие, эктопию хрусталика, остеоартрозопатии, особенно позвоночника и трубчатых костей, тромбоэмболический синдром. Гомоцистинурия способствует ускоренному развитию атеросклероза (вследствие чрезмерной продукции тромбоцитарных факторов роста гладкомышечными клетками сосудов и повышения чувствительности апо-В-рецепторов сосудов к атерогенным липопротеидам). Обсуждаются вопросы о более значительной роли клинически латентных форм гомоцистинурии и нарушений метаболизма метилированной формы витамина В12 в патогенезе атеросклероза и гипертензий.

Тирозинозы – болезни нарушения обмена тирозина имеют несколько генокопий и носят аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования, сцепленные с полом. Заболеваемость 1/20000 населения. Наиболее распространенной формой заболевания признается альбинизм, описанный еще античными врачами. Наиболее частый механизм заболевания – дефект медьсодержащего фермента меланобластов тирозиназы, блокирующего превращение тирозина в диоксифенилаланин, из которого образуется эпинефрин и меланин. У альбиносов белые кожа и волосы, розово-красные глаза, фотодерматит. Больные страдают фотобоязнью и плохо видят днем вследствие депигментации сетчатки. Нарушение тирозинового обмена приводит к повреждению печени и раннему развитию цирроза.

Поскольку тирозинозы имеют много генокопий и в патогенезе прослеживаются дефекты разных ферментов метаболизма тирозина, то и клинически выделяют и другие формы. Среди них наиболее известны тирозиноз Медеса, гипертирозинемия I и II типов, хоукинсурия. При них тирозинемия с тирозинурией часто сочетаются с печеночной и почечной недостаточностью. Хоукинсурия имеет аутосомно-доминантный тип наследования и характеризуется выраженным слабоумием. Ферментативные дефекты метаболизма тирозина могут сопровождаться нарушением продукции тиреоидных гормонов на основе аминокислоты тирозина. Например, дефект йодтирозиндейодиназы – один из механизмов наследственного гипотиреоза с кретинизмом.

Преходящая тирозинемия с тирозинурией возникает у недоношенных детей вследствие незрелости печеночного фермента гидроксифенилпируватдезоксигеназы. При этом развиваются и нарушения обмена глутатиона, что грозит задержкой психомоторного развития. Терапия аскорбиновой кислотой активирует этот фермент и корригирует патологическое состояние. Кроме представленных аминоацидопатий описаны и другие: гиперпролинемия, гистидинемия, глицинурия, гипераланинемия, гиперлизинемия, триптофанемия. Многие из них сопровождаются нефропатией и задержкой психомоторного развития.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!