Механизмы повреждения генов

Видео: Генетическая война против человечества. Механизм встраивания генов - просто

Мутацию одной пары нуклеотидов можно охарактеризовать как "замену", когда одно пуриновое основание заменяется на другое (одно пиримидиновое основание — на другое), или как "переключение", когда происходит замена одного класса нуклеотидов на другой. Потеря или вставка одного или нескольких нуклеотидов называется выпадением или включением соответственно. Изменение некоторых пар нуклеотидов является "немым", т. к. не изменяет последовательность аминокислот. Мутации, нарушающие последовательность аминокислот, называются незначимыми (missence) и консервативными: в белок включается другая аминокислота этого же класса (замена одной нейтральной аминокислоты на другую не нарушает заметно заряд и форму белка). Но возможны нарушения последовательности, связанные с изменением заряда белка, цистеиновых окончаний или аминокислот, которые оказывают заметное влияние на функцию белков. Изменения, приводящие к формированию терминирующего кодона во время считывания, называются "nonsence". Включение или выпадение нуклеотидов, не кратных трем, значительно нарушают считывание ДНК ниже места повреждения.

Точечные мутации. Хроническое воспаление (хронический эзофагит, хронический атрофический гастрит, воспалительные заболевания кишечника) часто является причиной развития рака желудочно-кишечного тракта. При хроническом воспалении и так называемом кислородном стрессе происходит образование активных кислородных радикалов, гидроксильных радикалов, супероксиданиона, перекиси водорода. Эти реакционноспособные вещества могут усиливать повреждающее действие ионизирующей и ультрафиолетовой радиации. Активные кислородные радикалы способны вызывать разрыв цепочки ДНК, замену отдельных оснований. Любой участок ДНК в той или иной степени подвергается воздействию мутагенов. Часть мутаций — "немые", другие — нередко изменяют характеристики роста клетки.

Перестройка ДНК. Экспрессия генов может изменяться при значительной перестройке структуры ДНК. Например, при хроническом миелолейкозе происходит транслокация, при которой участки 22-й хромосомы заменяются на клеточный онкоген ABL. Эта транслокация приводит к образованию аномальной иРНК и синтезу большого мутантного ABL белка. Пока еще не понятно, участвует ли этот механизм нарушения регуляции генов в возникновении рака желудочно-кишечного тракта.

Амплификация ДНК. Нормальный ген может трансформироваться в процессе амплификации ДНК. Этот механизм широко изучали при исследовании резистентности к химиотерапевтическому агенту — метотрексату, которая возникала при амплификации гена, ответственного за синтез дегидрофолатредуктазы. Амплификация гена резистентности к различным препаратам часто встречается при раке кишечника и является причиной устойчивости опухолей к химиотерапии. Амплификация онкогенов ERBB2, MYC, SRC наблюдается при определенных видах рака желудочно-кишечного тракта.

Нарушение метилирования ДНК. Одним из механизмов контроля экспрессии генов является образование "немых" генов посредством метилирования цитозина. Метилирование ДНК происходит с помощью метилтрансферазы. Паттерн этого процесса "наследуется" пролиферирующими клетками в данной ткани. В ткани первичных колоректальных опухолей многие гены оказываются гипометилированными по сравнению с генами клеток нормальной слизистой оболочки. Гипометилирование обнаруживается и в ткани полипов. Оно может быть одним из механизмов канцерогенеза, так как при этом процессе изменяется степень метилирования некоторых онкогенов, что сопровождается их активатизацией. Гипометилирование встречается в раковых клетках опухолей желудка, пищевода, толстой кишки. Таким образом, нарушение метилирования является характерным для раковых клеток. Гиперметилирование встречается в других участках ДНК раковых клеток и возникает, вероятно, при снижении активности супрессорных генов.

Выпадение генов. Клеточная пролиферация регулируется группой генов, называемых супрессорами опухолевых генов (TSGs). Их функция состоит в предотвращении излишней пролиферации клеток и регуляции числа клеток в ткани. В отличие от клеточных онкогенов, "участие" этих генов в канцерогенезе в желудочно-кишечном тракте обусловлено либо их инактивацией, либо удалением из ядра клетки.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!