Мутагенез на основе факторов групп крови и системы резус

Наиболее опасным последствием заражения вирусами групп крови и резус-фактора является последующий мутагенез (процесс возникновения наследственных изменений – мутаций, вызываемых мутагенами), приводящий к генетическим изменениям в организме больного.

Механизм мутагенеза, вызванного вирусами (антигенами) групп крови и резус-фактора, не изучен, поскольку ранее считалось, что системы групп крови и резус-фактора нормальны для организма человека.

Как мы указали выше, вирусы (антигены) групп крови и резус-фактора реализуют механизм размножения специфическим путём – посредством локуса, расположенного в 9-ой хромосоме (то есть – вне самого вируса (антигена)). 9-я хромосома, как и все остальные, изначально (до внедрения вирусного локуса) имеет вид, посредством которого описывается информация о формировании организма здорового человека.

При вирусном (антигеном) заражении происходит замена участка ДНК одного из генов, расположенных в 9-ой хромосоме, участком вирусной ДНК. Этот участок отвечает за процессы жизнеобеспечения вируса (антигена) группы крови и резус-фактора. Но на геноме человека отражается негативно, поскольку он вносит информационные искажения в процессы, контролируемые генами, в которые этот участок входит по своей расположенности.

* * *

Способность мутировать – универсальное свойство всех форм жизни от вирусов и микроорганизмов до высших растений, животных и человека- оно лежит в основе наследственной изменчивости в живой природе. При этом, под мутациями понимаются возникшие естественные или вызванные искусственно стойкие изменения наследственных структур живой материи, ответственных за хранение и передачу генетической информации.

В основе мутагенеза лежат изменения в молекулах нуклеиновых кислот, хранящих и передающих наследственную информацию. Эти изменения выражаются в виде генных мутаций или хромосомных перестроек. По характеру изменения генетического аппарата мутации делят на:

? геномные,

? хромосомные,

? генные (точковые).

Геномные мутации заключаются в изменении числа хромосом в клетках организма, чего в случае заражения вирусами (антигенами) групп крови и резус-фактора не происходит.

Признаки вирусного (антигенного) воздействия обнаруживают хромосомные мутации, среди которых, в частности, транслокации – обмен участками двух или более негомологичных хромосом- делеции – выпадение значительного участка хромосомы- нехватки (малые делеции) – выпадение небольшого участка хромосомы и др.

Воздействие вируса (антигена) вызывает делецию, поскольку участок здоровой ДНК заменяется участком ДНК вируса (антигена), то есть фактически здоровый участок ДНК выпадает.

Но большей степенью, рассматриваемое нами негативное воздействие вирусов (антигенов) групп крови и резус-фактора относится к категории генных мутаций, представляющих собой стойкие изменения химического строения отдельных генов (ген – отрезок молекулы ДНК, у некоторых вирусов РНК).

Ген является элементарной единицей наследственности (при этом ген дробим). Каждый ген определяет строение одного из белков живой клетки и тем самым участвует в формировании признака или свойства организма. Совокупность генов (генотип) несёт генетическую информацию обо всех видовых и индивидуальных особенностях организма [Молекулярная генетика, 1964- Лобашев М.Е., 1967].

Так формируется наследственность – у всех организмов на Земле (включая бактерии и вирусы) она закодирована в последовательностях нуклеотидов гена.

У высших организмов ген входит в состав особых нуклеопротеидных образований – хромосом. Внутри хромосом гены располагаются линейно, и каждый ген занимает строго определённое место в соответствующей хромосоме. Гены, сосредоточенные в одной хромосоме, передаются от родителей потомкам совместно, образуя единую группу сцепления [Уотсон Д.Д., 1967- Дубинин Н.П., 1970].

Материальной основой гена в хромосомах является ДНК. Главная функция гена – программирование синтеза ферментных и др. белков, осуществляющегося при участии клеточных РНК (информационных – и-РНК, рибосомных – р-РНК и транспортных – т-РНК). Эта функция определяется химическим строением генов, т.е. последовательностью в них дезоксирибонуклеотидов – элементарных звеньев ДНК [Молекулярная генетика, 1964- Уотсон Д.Д., 1967].

Механизм действия генов: ДНК состоит из двух комплементарных полинуклеотидных цепей, остов которых образуют сахарные и фосфатные остатки. К каждому сахарному остатку присоединяется по одному из четырёх азотистых оснований. Цепи соединены водородными связями, возникающими между основаниями. Водородные связи могут образоваться только между строго определёнными комплементарными основаниями: между аденином и тимином (пара АТ) и гуанином и цитозином (пара ГЦ). Этот принцип спаривания оснований позволяет осуществлять точную передачу генетической информации от родителей потомкам (репликация), с одной стороны, от ДНК к белкам (трансляция и транскрипция) – с другой. Между структурой гена (чередованием нуклеотидов в ДНК) и строением белка (чередованием аминокислот в нём) имеется строгое соответствие (т.н. колинеарность ген – белок).

Гетеросинтез (способность задавать порядок нуклеотидов в молекулах информационной РНК (и-РНК)) определяет порядок чередования аминокислот в синтезируемых белках. На участке ДНК, соответствующем гену, синтезируется в соответствии с правилами комплементарности молекула и-РНК. Соединяясь с рибосомами, она поставляет информацию для правильной расстановки аминокислот в строящейся цепи белка. Сохранение и неизменная передача потомкам строения участка ДНК, заключённого в данном гене, осуществляется посредством репликации гена [Молекулярная генетика, 1964- Лобашев М.Е., 1967- Уотсон Д.Д., 1967- Дубинин Н.П., 1970].

При изменении структуры генов происходит их мутация. В этом случае нарушаются определённые биохимические процессы в клетках, что ведёт к усилению, ослаблению или выпадению ранее существовавших реакций или признаков [Молекулярная генетика, 1964- Лобашев М.Е., 1967- Дубинин Н.П., 1970].

1. Причины мутаций и их искусственное вызывание

Рассматривая изменение гена I (групп крови системы АВ0), а также других аналогичных, при котором ген в составе соответствующей хромосомы неправильно кодирует реакции и признаки, а также такой изменённый ген закрепляется в наследственном аппарате, обнаруживаем признаки мутации этого гена. Причины, вызвавшие такие мутации, следует искать за пределами организма человека, поскольку мутантный ген воспроизводит антигены групп крови (или резус-фактора), которые по природе родственны вирусам и чужды для здорового организма.

Причинами хромосомных перестроек и наиболее важной категории мутаций – генных – являются различные физические и химические факторы – мутагены. Мутагены универсальны. Они могут вызывать мутации у любых форм жизни – от вирусов и бактерий до высших растений, животных и человека.

К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующих излучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.) и ультрафиолетовое излучение. Высокие и низкие температуры также обладают, но гораздо слабой способностью вызывать мутации.

К физическим мутагенам следует также отнести и систему питания, связанную с конкретными географическими особенностями региона. Однако проявление пищевых мутагенов осуществляется на химическом уровне – через вещества, входящие в состав пищи. При действии некоторых химических мутагенов мутации могут возникать как сразу, так и спустя известное время, иногда через несколько клеточных поколений.

Открыто сотни химических мутагенов.

Сильные физические и химические мутагены увеличивают частоту возникновения генных мутаций и хромосомных перестроек во много десятков раз, а наиболее мощные химические мутагены (супермутагены) – в сотни раз по сравнению с частотой возникающих естественно спонтанных мутаций.

Для химических мутагенов характерна большая доля генных мутаций.

К химическим мутагенам относятся многие алкилирующие соединения (например, иприт, диметилсульфат, нитрозометилмочевина), аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот (например, 5-бромурацил, 2-аминопурин), акридиновые красители, азотистая кислота, некоторые алкалоиды, формальдегид, перекись водорода и некоторые органические перекиси, некоторые биополимеры и многие др. вещества.

* * *

Молекулярные биологи относят к химическим мутагенам и ряд вирусов, при этом мутагенным фактором вирусов являются их нуклеиновые кислоты – ДНК или РНК. Первый сильный химический мутаген был открыт в 1939 г., и этим веществом была чужеродная ДНК.

Мутагенное действие многих вирусов (к классу которых относятся антигены групп крови и резус-фактора) обнаружено в опытах на культурах клеток и на лабораторных животных. Таким образом, вирусы – не только возбудители многих болезней животных и человека, растений и микроорганизмов, но и один из источников их наследственной изменчивости.

Приобретение антигенов групп крови и резус-фактора следует считать также вирусным заболеванием, при котором возникают как прямые патологии, описанные нами выше, так и мутантные, передающиеся по наследству. Действие организма немутантной матери на организм мутантного плода (при гемолитической болезни новорождённых) прекрасно отображает реакцию здорового организма на вирусное заражение, аналогичное гриппу, лихорадкам и др.

Все мутагены вызывают генные мутации, прямо или косвенно изменяя молекулярную структуру нуклеиновых кислот, в которой закодирована генетическая информация. Обычно мутагены повышают частоту мутаций примерно одинаково для всех генов, поэтому соотношение более часто и сравнительно редко мутирующих генов («спектр» мутаций) остаётся приблизительно одинаковым.

Однако при мутагенном действии нуклеиновых кислот и вирусов на многоклеточные организмы частота мутирования определённых генов повышается сильнее, чем остальных («горячие точки» хромосом).

Из сказанного видим, что применительно к ситуации с группами крови и резус-фактором наблюдается следующее: вирусы (антигены) групп крови и резус-фактора, являясь химическими мутагенами и даже супермутагенами, посредством собственной нуклеиновой кислоты заставляют мутировать соответствующие гены человека, расположенные в соответствующих хромосомах. Вызванные мутации нарушают правильность кодирования информации мутантным геном, что отражается негативным образом на организме человека. Вызванные мутации передаются по наследству, закреплённые в участках хромосом.

2. Механизм действия мутагенов

Мутантное воздействие вирусов (антигенов) групп крови и резус-фактора на геном человека пока не изучено. Мы можем лишь сделать некоторые предположения о том, как этот процесс может протекать. Рассмотрение механизма действия мутагенов позволяет глубже понять весь комплекс последствий, вызванных этим воздействием.

Мутантные гены отличаются от соответствующих нормальных тем, что:

? специфический для данного гена продукт (чаще всего фермент) не образуется вовсе- образуется в меньшем или превышающем норму количестве-

? образуется продукт, инактивирующий или тормозящий продукт немутантного гена-

? вместо нормального образуется иной, не взаимодействующий с ним продукт, отсутствующий у немутантных особей.

При заражении вирусами (антигенами) групп крови и резус-фактора мутантные гены IА и IВ кодируют появление трансферазы, которая присоединяет к поверхности эритроцита чужеродные организмы – собственно антигены групп крови А и В и резус-фактора Rh.

Затраченная на процесс создания чужеродного организма (вируса-антигена) доля генной информации организма человека, уже не может принимать участия в осуществлении нормального процесса генного кодирования других систем организма. Что ведёт к патологиям.

Вирус (антиген) приводит к мутации в виде хромосомной аберрации, вызывая изменение структуры хромосом. При этом претерпевший мутацию ген обычно столь же стабилен, сколь и немутантный, из которого он произошёл. Изменённая хромосома, содержащая мутантный ген, столь же стабильна, сколь и немутантная. Этим объясняется сохраняющаяся устойчивая наследственность групп крови и резус-фактора.

Единицей генетического кода, с помощью которого в молекулах ДНК и РНК «записана» вся генетическая информация, является кодон. Каждый кодон состоит из трёх нуклеотидов. Этот триплет определяет место данной аминокислоты в синтезируемой под контролем гена полипептидной цепи.

В случае заражения вирусами (антигенами) групп крови и резус-фактора происходит удаление участка нормальной ДНК и вставка на его место нуклеотидов вируса (антигена) групп крови или резус-фактора. В результате чего возникают «искажающие смысл» кодоны, ведущие к неправильному считыванию генетической информации.

В общем случае под действием мутагенов происходят следующие повреждения нуклеиновых кислот (ДНК, РНК):

? либо в нарушениях углеводно-фосфатного остова молекулы (её разрыв, вставка или выпадение нуклеотидов),

? либо в химических изменениях азотистых оснований, непосредственно представляющих генные мутации или приводящих к их появлению в ходе последующей репликации поврежденной молекулы.

При этом пуриновое основание заменяется другим пуриновым или пиримидиновое основание – другим пиримидиновым (транзиции), либо пуриновое основание заменяется пиримидиновым или пиримидиновое – пуриновым (трансверсии).

В результате в определяющих синтез белка тройках нуклеотидов (кодонах) возникают два типа нарушений:

1. Так называемые нонсенс-кодоны («бессмысленные»), вообще не определяющие включение аминокислот в синтезируемый белок, и

2. Так называемые миссенс-кодоны («искажающие смысл»), определяющие включение в белок неверной аминокислоты, что изменяет его свойства.

Не исключена возможность того, что определённый структурный участок гена I (для групп крови системы АВ0), или весь ген, имеет строение, схожее с последовательностью нуклеотидов, способных формировать вирусы (антигены) групп крови системы АВ0. Возможные несоответствия имеют локальный характер и затрагивают, возможно, всего несколько нуклеотидов. В этом случае даже точечная мутация, минимально возможная, затрагивающая от одного до нескольких нуклеотидов, способна «доделать» ген I до нужного вирусу (антигену) вида.

Так, каждой паре нуклеотидов в двуцепочной молекуле ДНК соответствует определённый сайт. А у вирусов, генетический материал которых представлен одной нитью ДНК или РНК, сайт соответствует всего одному нуклеотиду.

В случае если вирусы (антигены) групп крови и резус фактора вызывают сплайсинговую мутацию, то последняя изменяет сайты (местоположение точечной мутации на рекомбинантной карте гена) сплайсинга (процесс «сшивки» кодирующих фрагментов ДНК – экзонов – после вырезания из первичного транскрипта последовательностей, не несущих никакой информации – интронов) или создаёт новые сайты сплайсинга в интронных областях гена. Сплайсинговая мутация сопровождается либо делецией смежного с мутацией экзона, либо невырезанием соответствующего интрона при процессинге первичного РНК-транскрипта.

Миссенс-мутация реализуется также путём внесения незначительных изменений – происходит замена на участке структурного гена одной нуклеотидной пары другой парой, в результате чего кодируется включение в полипептидную цепь «неправильной» аминокислоты.

Именно при миссенс-мутации в молекуле ДНК возникает новая аллель гена, что, собственно и происходит в случае заражения вирусами (антигенами) групп крови и резус-фактора – группы крови А и В, в частности, кодируются двумя разными аллелями гена I – IA и IB соответственно.

При миссенс-мутации происходит мутационное изменение фенотипического проявления признака, распространяющегося на соответствующие признаки организма, которые могут быть, начиная от первичных продуктов действия генов – молекул РНК и полипептидов и кончая особенностями внешнего строения, физиологических процессов, поведения и т.д.

Таким образом, можем сделать следующие обобщения:

1. Нужные для себя изменения в геноме человека вирусы (антигены) групп крови и резус-фактора реализуют за счёт мутагенных свойств собственной ДНК (РНК), которая, вступая в химическое взаимодействие с нуклеотидной структурой данного гена в одной из хромосом человека, вызывает в последнем мутантные изменения точечного, сплайсингового или кодонового плана.

2. В результате весь комплекс мутантных изменений в структуре данного гена приводит к миссенс-мутации, результатом которой становится появление новой аллели данного гена – мутантной аллели. Эта мутантная аллель помимо исполнения части прежних функций часть функции теперь тратит на формирование вирусов (антигенов) групп крови и резус-фактора и транспорта для них – трасферазы, – которая доставляет сформированные вирусы на поверхность эритроцитов. В частности, для системы групп крови АВ0 аллель гена I0 не генерирует вирусов (антигенов) групп крови А и В, а две другие аллели этого же гена – IА и IВ – генерируют соответственно вирусы (антигены) групп крови А и В.

3. Изменения в структуре гена, вызванные вирусным (антигенным) мутагенным воздействием, не позволяют мутантному гену проявлять свои свойства в полной мере. В результате чего искажения генотипа отражаются на фенотипе, как внутреннем, так и внешнем. В последнем случае внешний облик человека, носителя второй, третьей, четвертой и резус-положительной групп крови (а также групп крови других систем), становится отличным от нормального.

4. Нормальным обликом человека следует считать такой его облик, который формируется при участии немутантных генов. В данном случае – генами первой группы крови (0) и отрицательного резус-фактора.<< Предыдушая
Внимание, только СЕГОДНЯ!