Системная терапия онихомикозов
Системная терапия - самое эффективное и надежное лечение онихомикозов. К системной терапии прибегают тогда, когда лечение местными средствами оказывается неэффективным.ПОКАЗАНИЯ К СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ
Клинические характеристики онихомикоза:
клиническая форма:
дистально-латеральная (поздние стадии),
проксимальная,
тотальная-
поражение более половины ногтя-
вовлечение в процесс матрикса-
выраженные изменения ногтя (гиперкератоз, онихолизис)-
поражение более 2-3 ногтей
Неэффективность местной терапии
Сочетание онихомикоза с распространенным поражением кожи или волос
Хотя системная терапия чаще всего обеспечивает излечение онихомикоза, ее применение сопряжено с рядом трудностей. При системном назначении препарат попадает в ногти не сразу, а сначала преодолевает многочисленные препятствия. Его концентрация в ногтях оказывается гораздо меньше, чем при местном нанесении. Чтобы эта концентрация стала эффективной, т.е. уничтожала грибы или подавляла их рост, можно, во-первых, повысить концентрацию в результате увеличения дозы препарата. Однако повышение дозы увеличит риск побочных и токсических эффектов. Для преодоления этих трудностей используют новейшие препараты, накапливающиеся в ногте при повторном назначении. Во-вторых, можно выбрать препарат, который эффективен и в небольшой концентрации. Современные препараты с очень низкими МПК для возбудителей онихомикоза отвечают этому требованию.
Системные противогрибковые препараты
Системных антимикотиков всего 8. Из них при лечении онихомикозов широко применяются гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол и итраконазол, а флуконазол в настоящее время внедряется в терапию. Все эти препараты назначают внутрь.
Главные критерии, определяющие эффективность системного противогрибкового препарата при онихомикозе:
- противогрибковая активность и спектр действия-
- фармакокинетика (способность быстро проникать в ногти, накапливаться и задерживаться в них)-
- безопасность.
Не все средства системной терапии удовлетворяют каждому из этих критериев. При их назначении следует принимать во внимание особенности каждого случая онихомикоза, состояние больного, сопутствующие заболевания и их терапию. Ниже мы приведем основные характеристики каждого препарата.
Гризеофульвин
Противогрибковый антибиотик гризеофульвин - первый системный препарат для лечения дерматофитных инфекций. Гризеофульвин используется в лечении онихомикозов более 30 лет.
Гризеофульвин действует только на дерматофиты, МПК для них находится в пределах 0,1-5 мг/л.
Гризеофульвин не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, всасывание улучшается при приеме с пищей. Для того чтобы улучшить всасывание, были разработаны микронизированные (мелкодисперсные) и ультрамикронизированные формы. Прием 500 мг гризеофульвина обеспечивает максимальные концентрации 0,5-2,0 мг/л, что не всегда превышает МПК. Лечение онихомикозов обычно проводят гризеофульвином в дозе 1000 мг/сут.
В крови гризеофульвин частично связывается с белками плазмы. Метаболизм осуществляется в печени, более трети препарата выводится с калом.
Хотя гризеофульвин - липофильное вещество, способное накапливаться в тканях, сродство к кератину у него довольно низкое. Через 48-72 ч после отмены препарата его уже не обнаруживают в роговом слое, поэтому лечение онихомикозов гризеофульвином проводят постоянно, до отрастания здоровой ногтевой пластинки. В целом кинетика гризеофульвина в ногте мало исследована.
Гризеофульвин для приема внутрь выпускается в 1аблетках и в форме пероральной суспензии. Таблетки содержат 125 или 500 мг гризеофульвина, в упаковке 25 или 1000 таблеток по 125 мг, 25 или 250 таблеток по 500 мг. В 1 мл суспензии содержится 0,1 г гризеофульвина.
Формы с улучшенным всасыванием включают микронизированный гризеофульвин (гризеофульвин-форте), выпускаемый в таблетках по 125, 250 или 500 мг, и ультрамикронизированный гризеофульвин в таблетках по 125 мг. В последние десятилетия наиболее широко применяются микронизированные формы.
Дозу гризеофульвина устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Суточная доза для взрослых микронизированной формы гризеофульвина при онихомикозе составляет от 500 до 1000 мг (в 2-4 приема), но не менее 10 мг/кг. Продолжительность лечения составляет при поражении ногтей на руках около 4-6 мес, на ногах - от 9 до 12, иногда до 18 мес.
Для детей с массой тела менее 25 кг суточную дозу назначают из расчета 10 мг/кг (или в 2 приема по 5 мг/кг), детям с массой тела более 25 кг дают 250-500 мг/сут. В целом не рекомендуется назначать гризеофульвин для лечения онихомикозов у детей.
При лечении ультрамикронизированным гризеофульвином дозу снижают на треть и даже наполовину.
При назначении гризеофульвина с другими препаратами следует учитывать их возможное взаимодействие. Барбитураты снижают всасывание гризеофульвина. Гризеофульвин ослабляет действие непрямых антикоагулянтов, снижает концентрации циклоспорина. Следует помнить, что гризеофульвин может значительно ослаблять действие гормональных контрацептивов.
Наиболее распространенные побочные эффекты при приеме гризеофульвина - тошнота, иногда рвота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, головная боль и головокружение. Кроме того, гризеофульвин обладает фотосенсибилизирующим свойством. К токсическим эффектам относят действие на печень, а также редкие случаи агранулоцитоза. Гризеофульвин не назначают беременным и кормящим матерям.
Тербинафин (ламизил)
Тербинафин - синтетический препарат из класса аллиламинов, используется в терапии онихомикозов с начала 90-х годов.
Средняя МПК тербинафина для дерматофитов не превышает 0,06 мг/л. Кроме того, in vitro тербинафин действует на многие другие плесневые грибы. Эффективность тербинафина при недерматофитных плесневых инфекциях неизвестна. Многие дрожжевые грибы, в частности Candida albicans, устойчивы к тербинафину в МПК до 128 мг/л.
Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, прием пищи не влияет на всасывание. Пиковые концентрации в плазме составляют при дозах 250 и 500 мг около 0,9 и 1,7-2 мг/л соответственно. Это намного превышает МПК для чувствительных грибов. Концентрации прямо зависят от дозы и повышаются при ее повышении и при повторном назначении препарата. В крови тербинафин связывается с белками всех фракций плазмы и с форменными элементами.
Тербинафин метаболизируется в печени. Известно 15 его метаболитов, все они неактивны. С мочой выводится около 80% препарата. Недостаточность функции печени или почек замедляет выведение.
На дистальных краях ногтей тербинафин появляется в среднем на 8-й неделе от начала лечения. Тербинафин проникает в ногтевую пластинку преимущественно через матрикс, но также и через ногтевое ложе. После отмены лечения тербинафин в эффективных концентрациях задерживается в ногтях на 4-6 нед.
Тербинафина гидрохлорид для приема внутрь выпускается в таблетках по 125 и 250 мг, в упаковке 14 или 28 таблеток.
При лечении онихомикозов, вызванных дерматофитами, тербинафин применяют в дозе 250 мг/сут. В последние годы тербинафин назначают короткими курсами: при инфекциях ногтей на руках на срок 6 нед (1,5 мес), при инфекциях ногтей на ногах на срок 12 нед (3 мес). Изучена эффективность тербинафина в дозе 500 мг в день в течение 3 мес при кандидозе ногтей. Возможна пульс-терапия тербинафином в дозе 500 мг/сут однонедельными курсами в течение 3-4 мес.
Дозы для детей составляют при массе тела до 20 кг 62,25 мг (половина таблетки 125 мг), до 40 кг - 125 мг, детям с массой тела более 40 кг дают полную дозу. Опыт лечения детей тербинафином ограничен.
При назначении тербинафина следует учитывать его возможное взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми печенью. Рифампицин снижает, а циметидин и терфенадин увеличивают концентрации тербинафина.
Наиболее распространенные побочные эффекты при лечении тербинафином включают тошноту, ощущение переполнения или боль в животе, иногда снижение аппетита. Описаны потеря или изменение вкуса во время лечения. Помимо диспепсических явлений, при лечении тербинафином может развиться крапивница. Токсические эффекты - гепатотоксичность, агранулоцитоз, повреждения органа зрения и некоторые другие встречаются очень редко. Не следует назначать тербинафин лицам с заболеваниями печени. При почечной недостаточности следует снизить дозу тербинафина наполовину при клиренсе креатинина, превышающем 50 мл/мин. Тербинафин не назначают беременным и кормящим матерям.
Кетоконазол (низорал, ороназол)
Этот синтетический препарат из класса азолов стали применять в лечении микозов с конца 70-х годов.
Кетоконазол обладает широким спектром действия. Средняя МПК для дерматофитов составляет около 0,1-0,2 мг/л, для Candida albicans - около 0,5 мг/л. Многие плесневые грибы - возбудители недерматофитного онихомикоза устойчивы к кетоконазолу.
Кетоконазол не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание хуже при сниженной кислотности и улучшается при приеме с пищей. Прием 200 мг кетоконазола приводит к созданию пиковой концентрации в плазме около 3 мг/л, прием 400 мг - 5-6 мг/л. Эти концентрации превышают МПК для чувствительных возбудителей.
В крови кетоконазол почти полностью связывается с белками плазмы, интенсивно метаболизируется в печени. Метаболиты неактивны, большая часть их выводится с калом.
Кетоконазол обладает высоким сродством к кератину. В ногти препарат попадает через матрикс и ногтевое ложе, его можно обнаружить на 11-й день от начала лечения. Хотя кетоконазол, по-видимому, задерживается в ногте на некоторое время после прекращения лечения, кинетика препарата в ногте исследована недостаточно.
Кетоконазол для приема внутрь выпускается в таблетках по 200 мг, в упаковке 10, 20 или 30 таблеток.
При онихомикозах кетоконазол назначают в дозе 200 мг/сут. Препарат лучше принимать во время еды. Лечение занимает 4-6 мес при онихомикозах кистей и 8-12 мес при онихомикозах стоп.
Детям с массой тела от 15 до 30 кг кетоконазол назначают по 100 мг (полтаблетки). Детям с большей массой тела дают полную дозу. В целом не следует применять кетоконазол для лечения онихомикозов у детей.
При назначении кетоконазола необходимо учитывать его возможное взаимодействие со многими препаратами. Антациды и средства, снижающие желудочную секрецию, препятствуют всасыванию кетоконазола. Кетоконазол увеличивает период полужизни антигистаминных средств терфенадина, астемизола, а также цизаприда- совместное использование этих препаратов может привести к развитию аритмии. Кетоконазол увеличивает период полужизни мидазолама, триазолама, циклоспорина и потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Концентрации кетоконазола снижаются при его назначении с рифампицином и изониазидом, изменяются при использовании с фенитоином.
Распространенные побочные эффекты кетоконазола включают тошноту, реже рвоту, снижение аппетита. Принимая препарат во время еды или на ночь, можно избежать этих явлений.
Основной токсический эффект кетоконазола состоит в его действии на печень. Повышение концентрации печеночных трансаминаз в ходе лечения наблюдают у 5-10% больных, принимающих кетоконазол. Если эти явления становятся постоянными или усиливаются, препарат надо отменить. Тяжелые повреждения печени встречаются редко, но при длительном лечении онихомикоза их вероятность увеличивается. Влияние кетоконазола на метаболизм стероидов в организме человека может обусловить изменения уровней холестерина и стероидных гормонов в крови, но клинически эти изменения никак не проявляются. Не следует назначать кетоконазол беременным и кормящим матерям.
Итраконазол (орунгал)
Этот синтетический препарат из класса азолов стали использовать в лечении онихомикозов с начала 90-х годов.
Спектр действия итраконазола самый широкий среди всех противогрибковых средств для приема внутрь. Итраконазол действует на дерматофиты (со средней МПК около 0,1 мг/л), разные виды Candida (с МПК в пределах 0,1-1 мг/л) и многие плесневые грибы, встречающиеся при онихомикозах.
Итраконазол не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание препарата хуже при низкой кислотности, но существенно улучшается при приеме с пищей. После приема 100 мг препарата максимальные концентрации в плазме составляют 0,1-0,2 мг/л, повышаясь до 1 мг/л при приеме 200 мг и до 2 мг/л при приеме 400 мг. Это превышает МПК для большинства грибов-возбудителей.
В крови Итраконазол почти полностью связывается с белками плазмы, интенсивно метаболизируется в печени. Основным метаболитом является гидроксиИтраконазол, по активности не уступающий итраконазолу. Большая часть метаболитов выводится с калом.
Кератофильность итраконазола обеспечивает его высокие концентрации в коже и ногтях, в 4 раза превышающие плазменные. На дистальных концах ногтевых пластинок итраконазол можно обнаружить уже через 1 нед лечения. В ногтевую пластинку итраконазол проникает как через матрикс, так и сразу через ногтевое ложе. В матриксе препарат накапливается и выводится только при отрастании новой ногтевой пластинки, поэтому эффективная концентрация препарата после его отмены поддерживается в ногтях на руках в течение еще 3 мес, а на ногах - в течение 6-9 мес при 3-месячном курсе лечения.
Итраконазол для приема внутрь выпускается в капсулах, содержащих 100 мг препарата, в упаковке 4 или 15 капсул.
Возможно лечение онихомикозов короткими курсами по 200 мг итраконазола каждый день в течение 3 мес. В последние годы большее признание получила методика пульс-терапии, когда итраконазол назначают по 400 мг/сут (на 2 приема) в течение 1 нед. При лечении инфекций на руках назначают 2 курса пульс-терапии по однонедельному курсу каждый месяц. При лечении инфекций на ногах назначают 3 или 4 курса в зависимости от формы и тяжести поражения. Принимать итраконазол следует во время еды, на 1 прием не более 200 мг (2 капсулы). Поскольку опыт применения итраконазола в педиатрии ограничен, рекомендации по дозировке препарата у детей не выработаны.
При назначении итраконазола учитывают риск взаимодействия с другими препаратами. Антациды и средства, снижающие секрецию желудка, препятствуют всасыванию итраконазола. Не следует назначать итраконазол вместе с астемизолом, терфенадином или цизапридом из-за возможности развития аритмии. Итраконазол также увеличивает период полужизни мидазолама и триазолама, дигоксина, циклоспорина, потенцирует действие непрямых антикоагулянтов. Рифампицин и фенитоин снижают концентрации итраконазола.
Наиболее распространенные побочные эффекты - тошнота, дискомфорт в эпигастрии и боли в животе, запоры. У незначительной части больных отмечается преходящее повышение концентрации печеночных трансаминаз. Если она не снижается или появляются симптомы гепатита, то лечение прекращают. Итраконазол лучше не назначать пациентам с заболеваниями печени. В указанных дозах итраконазол не оказывает никакого влияния на метаболизм стероидных гормонов. Беременным и кормящим матерям лечение онихомикозов итраконазолом не проводится.
Флуконазол (дифлюкан)
Флуконазол - препарат из класса азолов, был получен в 1982 г. При онихомикозах его стали использовать в последние годы.
Спектр действия у флуконазола широкий. МПК для дерматофитов составляет до 1 мг/л, для Candida albicans - 0,25 мг/л. Активность флуконазола в отношении разных плесневых грибов, по-видимому, меньше, чем в отношении дрожжевых.
Флуконазол почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме внутрь 50 мг препарата максимальная концентрация в плазме составляет около 1 мг/л, при повторном назначении она достигает 2-3 мг/л. Это превышает МПК для многих чувствительных грибов.
В плазме крови с белками связывается не более 12% препарата, основное количество находится в свободной форме. Флуконазол весьма слабо метаболизируется печенью, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Выведение препарата зависит от скорости клубочковой фильтрации.
В коже и ногтях создаются высокие концентрации флуконазола. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет ему быстро проникать в ногтевую пластинку через ложе ногтя. В ногтевой пластинке флуконазол можно обнаружить уже спустя несколько часов после приема. Флуконазол обладает некоторой кератинофильностью и выводится из рогового слоя медленнее, чем из плазмы.
Для приема внутрь препарат выпускается в виде покрытых желатиновой оболочкой капсул по 50, 100, 150 или 200 мг, в упаковке 1, 7 или 10 капсул.
В лечении онихомикозов флуконазол применяют по схеме пульс-терапии, назначая 150 мг (однократно) в неделю. Продолжительность такой терапии зависит от формы и локализации онихомикоза: около 6 мес при поражении ногтей на руках, до 12 мес - на ногах. За рубежом используется схема пульс-терапии с назначением 300 мг в неделю (2 капсулы по 150 мг) в течение 9 мес. Дозы для детей не должны превышать 3-5 мг/кг в неделю.
Следует принимать в расчет возможное взаимодействие флуконазола с другими препаратами. Не следует назначать флуконазол одновременно с цизапридом. Флуконазол увеличивает период полувыведения гипогликемических средств - глибенкламида, хлорпропамида, толбутамида, потенцирует действие непрямых антикоагулянтов, увеличивает концентрации фенитоина и циклоспорина. Рифампицин снижает концентрации флуконазола.
При назначении флуконазола длительными курсами в больших дозах учитывают состояние функции почек.
Побочные эффекты включают тошноту и ощущение дискомфорта в животе. Лечение онихомикоза небольшими дозами флуконазола 1 раз в неделю обычно не сопровождается никакими побочными и токсическими явлениями.
Выбор препарата
Подбирая средство для системного лечения онихомикоза, нужно помнить, что каждый препарат может обеспечить излечение при обоснованном и разумном назначении.
Главным критерием, определяющим выбор системного препарата, мы считаем спектр его действия. Спектр должен включать грибы, выделенные из пораженных ногтей. В связи с этим этиология онихомикоза, по данным культурального исследования, должна быть известна врачу. Если этиология неизвестна или выделено несколько грибов, назначают препарат широкого спектра, включающего и дерматофиты, и грибы рода Candida, и плесневые недерматофитные грибы (табл. 4.2.1).
Таблица 4.2.1
Спектр действия и показания к применению средств системной терапии онихомикозов
Видео: Системная семейная психотерапия
При известной этиологии выбор препарата определяется видом выделенного в культуре гриба. При онихомикозе, вызванном только дерматофитами, назначают тербинафин или гризеофульвин. При онихомикозе, вызванном грибами Candida, и при кандидозной паронихии показаны итраконазол, кетоконазол или флуконазол. При онихомикозе, вызванном плесневыми грибами-недерматофитами, используют итраконазол.
Вторым критерием мы считаем клиническую форму онихомикоза, тяжесть и локализацию поражения. При лечении грибковых инфекций, поражающих ногти на ногах, с выраженным гиперкератозом и вовлечением матрикса, требуется продолжительное лечение. В этих случаях гризеофульвин или кетоконазол часто оказываются неэффективными и небезопасными в смысле побочных и токсических явлений. При онихомикозах пальцев ног препаратами выбора являются итраконазол и тербинафин.
Если все же приходится назначать гризеофульвин и кетоконазол, то системное лечение ими лучше сочетать с местной терапией противогрибковыми средствами, удалением пораженной ногтевой пластинки. Это повышает эффективность лечения и помогает сократить его продолжительность.
Третьим критерием являются безопасность лечения, риск возникновения побочных и токсических эффектов. Вопросы безопасности рассмотрены ниже.
Продолжительность лечения
Продолжительность лечения онихомикозов зависит от скорости роста ногтя. Скорость роста определяется локализацией (ногти на ногах растут медленнее), возрастом больного и сопутствующими заболеваниями - у пожилых и ослабленных пациентов, лиц с хроническими системными заболеваниями или предшествовавшей патологией ногтей они растут медленнее.
В среднем здоровые ногти на руках отрастают заново за 4-6 мес, на ногах - за 12-18 мес. Эти сроки определяют продолжительность лечения гризеофульвином и кетоконазолом, а также флуконазолом.
Тербинафин и в большей степени итраконазол способны накапливаться в ногте и долго задерживаться в нем после отмены лечения. Это позволяет сокращать срок лечения, применяя короткие курсы, схемы интермиттирующей терапии и пульс-терапии. Однако рекомендованная для таких схем продолжительность лечения является лишь ориентировочной, в ряде случаев при поражении ногтей на ногах с выраженным гиперкератозом или дистрофическими явлениями лечение приходится продлевать.
Методики назначения препаратов
Существуют 4 схемы назначения системных препаратов при онихомикозе.
1. Стандартная схема, предусматривающая ежедневный прием обычной дозы препарата в течение всего периода лечения. Продолжительность лечения соответствует времени отрастания ногтевой пластинки. По этой схеме можно назначать любой системный препарат.
2. Укороченная схема, при которой срок лечения короче времени отрастания ногтя. Лечение проводится обычными или увеличенными дозами. По этой схеме можно применять итраконазол и тербинафин, способные долгое время задерживаться в ногтях после прекращения лечения.
3. Интермиттирующая, или прерывистая, схема предусматривает назначение обычной или увеличенной дозы препарата несколькими короткими курсами. Интервалы между этими курсами равны продолжительности самих курсов, например недельный курс с недельным интервалом. По такой схеме можно применять итраконазол и тербинафин, накапливающиеся и надолго задерживающиеся в ногтях, а в принципе - все липофильные препараты. Прерывистая схема пока не получила широкого признания.
4. Схема пульс-терапии. По этой схеме увеличенную дозу препарата назначают короткими курсами с интервалами, превышающими длительность самих курсов. Лечение может быть коротким, как при использовании итраконазола, или соответствовать времени отрастания ногтевой пластинки, как при использовании флуконазола.
Наиболее распространенные, используемые во всем мире схемы назначения препаратов приведены в табл. 4.2.2.
Таблица 4.2.2
Основные схемы назначения системных противогрибковых препаратов
Видео: Основы системной семейной психотерапии (1). Лекция Игнатия Журавлева
* В практике отечественных дерматологов принято изменять схему в ходе лечения гризеофульвином: в 1-й месяц 1000 мг препарата назначают каждый день, во 2-й месяц - через день, в 3-й и остальные - 1 раз в 3 дня.
Преимуществом схем короткой, прерывистой терапии и пульс-терапии являются их безопасность в смысле побочных и токсических эффектов и удобство для пациента при сохранении высокой эффективности. Однако стандартная схема лечения любым препаратом дает статистически лучшие показатели излеченности.
Безопасность лечения
Безопасность, т.е. отсутствие серьезных побочных и токсических эффектов препарата, - одно из главных требований к любой системной терапии. Прежде всего следует сказать, что ни один из применяемых противогрибковых средств не лишен побочного и токсического действия. В целом при разумном назначении препаратов все эти побочные эффекты преходящи, не представляют угрозы для жизни и здоровья пациента и почти всегда легко переносятся. Тяжелые расстройства, осложняющие лечение системными препаратами, очень редки и относятся либо к анафилаксии, либо к идиосинкразии.
По фармакокинетическим свойствам, определяющим распределение и метаболизм препарата в организме пациента, а значит, и возможность тех или иных побочных эффектов, все представленные в табл. 4.2.2 препараты можно разделить на 2 группы. К одной группе относятся липофильные препараты: гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол и итраконазол. Они не полностью всасываются в кишечнике, в крови находятся преимущественно в связанной с белками плазмы форме, накапливаются в тканях, подвергаются интенсивному метаболизму в печени и выводятся в измененной форме. Единственным представителем другой группы является гидрофильный препарат флуконазол.
Общие фармакокинетические свойства обусловливают некоторые общие для всех перечисленных препаратов побочные эффекты.
Так, всасывание в пищеварительном тракте всех 4 липофильных препаратов может осложняться диспепсическими явлениями: тошнотой, ощущением дискомфорта в животе, иногда болью, рвотой. Интенсивный метаболизм в печени предопределяет возможность гепатотоксических эффектов, проявляющихся повышением концентрации печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы. Все эти эффекты можно предотвратить назначением терапевтических доз препаратов строго по показаниям с соблюдением рекомендованной методики применения.
Флуконазол - относительно безопасный препарат, свидетельством чему служит большой опыт его применения при глубоких микозах. Побочные эффекты флуконазола также схожи с таковыми остальных препаратов - диспепсические явления и очень редкие случаи токсического гепатита. Особенности побочного и токсического действия каждого из включенных в табл. 4.2.2 противогрибковых средств показаны выше в описании этих препаратов.
Следует признать, что риск токсического действия зависит от эффективности препарата. Чем меньше эффективность препарата, тем большие его дозы приходится назначать. Вероятность токсических влияний зависит и от особенностей фармакокинетики. Препараты, обладающие высоким сродством к кератину, накапливающиеся в ногтях, можно назначать более короткими курсами. Чем короче срок лечения, тем меньше вероятность нежелательных эффектов.
Рекомендации по безопасному применению противогрибковых препаратов:
наименее опасны схемы пульс-терапии, прерывистые и укороченные схемы-
назначение препарата должно быть этиологически обосновано. Если спектр действия препарата не включает выделенного возбудителя, не следует назначать его даже и в больших дозах-
продолжительность лечения традиционными средствами можно уменьшить, применяя комбинированную терапию или прерывистую схему-
следует учитывать взаимодействие с другими препаратами- ни один системный препарат не следует назначать пациентам с заболеваниями печени-
ни один системный препарат не следует назначать при беременности и лактации.
Невысокая эффективность и относительно малая способность накапливаться в ногтях обусловливают больший риск применения традиционных системных средств гризеофульвина и кетоконазола. Эти препараты назначают по стандартной схеме на срок до 1 года, иногда дольше. Частота побочных и токсических эффектов наибольшая при использовании именно гризеофульвина и кетоконазола. С появлением современных противогрибковых средств ни гризеофульвин, ни кетоконазол не рекомендуют применять в качестве монотерапии онихомикозов.
Если в арсенале врача нет других препаратов, кроме гризеофульвина или кетоконазола, ему следует подумать о том, как сделать лечение этими средствами безопасным при сохранении эффективности. Есть два решения задачи. Во-первых, можно сократить срок лечения, а заодно и повысить его эффективность путем комбинированной терапии с использованием местных противогрибковых препаратов и вспомогательных средств. Во-вторых, можно применить прерывистую схему, периодически (не дольше 1 нед) давая организму пациента отдохнуть и также сочетая системную терапию с активным местным лечением.
Возможность взаимодействия противогрибковых средств с другими системными препаратами следует учитывать всегда. При назначении препарата нужно внимательно ознакомиться с аннотацией или обратиться к этому разделу нашей книги.
Главные противопоказания к системной терапии онихомикозов - заболевания печени и беременность. Ни один из системных противогрибковых препаратов лучше не назначать больным с заболеваниями печени или гепатотоксическими реакциями в анамнезе. Если в ходе лечения появляются стойкие клинические или лабораторные признаки нарушения функции печени, лечение прекращают.
При назначении любого препарата ежедневно на срок более 1 мес следует регулярно определять показатели функции печени - содержание аминотрансфераз и щелочной фосфатазы (табл. 4.2.3), начиная с контрольного исследования до начала терапии.
При нарушенной функции почек, снижении скорости клубочковой фильтрации может потребоваться коррекция дозы тербинафина, поскольку этот препарат выводится преимущественно почками. Коррекции дозы флуконазола не требуется, потому что его назначают в сравнительно небольшой дозе всего 1 раз в неделю.
Лекарственную аллергию, например, к пенициллиновым антибиотикам многие авторы считают противопоказанием к назначению гризеофульвина.
Таблица 4.2.3
Лабораторный контроль функции печени при системной терапии онихомикозов
* При назначении любого препарата следует учитывать индивидуальные особенности пациента, в частности его отношение к алкоголю. У лиц, регулярно употребляющих алкогольные напитки, уровень аминотрансфераз печени рекомендуется определять после 1 -и недели лечения любым препаратом.
Ни один из 5 системных препаратов не рекомендуется назначать беременным. При онихомикозе терапевтическая выгода не превышает риска для плода. Поскольку все системные средства выводятся или могут выводиться с молоком, их не следует назначать и в период лактации.
Препараты из группы азолов могут влиять на метаболизм стероидов в организме человека. Однако клинические проявления такого взаимодействия не наблюдаются при использовании терапевтических доз. Дозы, схемы и сроки лечения, применяемые в терапии онихомикозов, гораздо меньше максимальных безопасных доз и сроков, рекомендованных для азольных препаратов. Лечение онихомикозов азольными препаратами не представляет никакого риска расстройства метаболизма стероидных гормонов пациента.
Причины неудач системной терапии
Рассматривая случаи неудачного лечения онихомикозов системными противогрибковыми препаратами, стоит обратить внимание как на недостатки самих препаратов, так и на неправильное назначение их врачом и несоблюдение пациентом предписанной схемы приема.
Наименее эффективно и наиболее часто дает побочные эффекты лечение гризеофульвином и кетоконазолом. Даже при сроке лечения 1 год клинико-микологическая эффективность лечения едва достигает 50%, а частота рецидивов составляет 30- 40%. Неудачное лечение только гризеофульвином или кетоконазолом без использования средств местной терапии можно считать обычным явлением.
К ошибкам врача следует отнести назначение потенциально высокоэффективных противогрибковых препаратов без учета клиники и этиологии онихомикоза, использование неадекватных доз и сроков лечения, незнание индивидуальных особенностей больного (табл. 4.2.4).
Несоблюдение больным предписанной схемы приема препарата - ошибка отчасти и врача, не разъяснившего пациенту значение строгого соблюдения этой схемы и не следящего за выполнением своих рекомендаций.
Бывают случаи, когда и при всесторонне обоснованном назначении, при соблюдении врачом и пациентом всех правил и рекомендаций не удается излечить онихомикоз, добиться удаления гриба из пораженных ногтей. В этих случаях продлевают срок лечения, заменяют препарат (например, тербинафин заменяют итраконазолом и наоборот), добавляют к системной терапии лечение местными противогрибковыми средствами. Помимо назначения противогрибковых средств, в терапии онихомикозов обязательно удаление пораженных частей ногтя различными способами (удаление ногтевой пластинки, кератолитики, чистки ногтевого ложа).
Таблица 4.2.4
Причины неудач системной терапии онихомикозов и способы их предотвращения
Поделиться в соцсетях:
Похожие
