Кардиотоксичность противоопухолевой химиотерапии

Видео: Реабилитация при онкологии. После химиотерапии. Трускавец.

И.А.Королева

Самарский областной клинический онкологический диспансер, Самара

Побочные реакции на введение лекарственных средств занимают весьма значимое место в структуре заболеваемости и смертности. В США ежегодно осложнения лекарственной терапии развиваются более чем у 1 миллиона госпитализированных больных и являются причиной смерти около 180 тыс. человек [1]. Экономические расходы, связанные с заболеваемостью и смертностью, обусловленными лекарственной терапией, составляют в США $136-177,4 млрд. в год [2, 3]. Осложнения лекарственной терапии наиболее часто регистрируют при применении антибиотиков, противоопухолевых средств, антикоагулянтов и анальгетиков, что связано не только с их потенциальной токсичностью, но и с широким использованием в медицинской практике. Антибиотики и противоопухолевые химиотерапевтические средства вызывают примерно 30% всех побочных реакций, антикоагулянты и сердечнососудистые препараты – 20% [1].

Большинство онкологов связывают развитие кардиотоксичности с антрациклинами, но данный вид токсичности может быть вызван целым рядом других цитостатических агентов. Антрациклины (докосрубицин, даунорубицин, эпирубицин) – всесторонне изученная группа противоопухолевых препаратов.

Антрациклины могут вызывать острую и/или позднюю кардиотоксичность, которая получила название адриамициновой кардиотоксичности (АКТ). Острая токсичность проявляется неспецифическими изменениями ЭКГ и различными симптомами, доклинические проявления могут быть диагностированы при гистологическом, биохимическом и ультразвуковом исследованиях.

Поздняя кардиотоксичность кумулятивна, дозозависима и выражается левожелудочковой систолической дисфункцией. Кардиомиопатия проявляется существенным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), бессимптомным снижением ФВЛЖ ?10% при уровне ФВЛЖ<55% [4].

В основе повреждающего действия антрациклинов на миокард лежит прямое повреждение миоцита, лизис миофибрилл [5- 6]. Исследования in vitro показали, что доксорубицин способен связываться с сократительными белками миоцитов, что снижает сократимость миокарда [7]. Основным механизмом развития кардиотоксичности считают повреждение антрациклинами митохондрии, приводящее к нарушению энергетических обменов в клетке [8- 9].

Для специфического токсического действия антрациклинов характерно одновременное разрушение эндотелиальных клеток и апоптоз кардиомиоцитов [10]. Антрациклины также обладают непрямым повреждающим действием, за счет образования свободных радикалов [11- 12]. Имеются данные о том, что наибольшее повреждающее действие оказывают не сами антрациклины, а их вторичные алкогольные метаболиты (доксорубицинол и даунорубицинол) [13- 14]. К метаболитам доксорубицина относятся также так называемые реактивные оксигенные образования (ROS), способные повреждать мембраны кардиомиоцитов [15- 16]. Метаболиты антрациклинов нарушают гомеостаз железа, приводящий к прямому повреждению миокарда, так и через индукцию оксидантного стресса [17]. Достаточно важную роль в развитии кардиомиопатии, обусловленной лечением антрациклинами, некоторые исследователи отводят ангиотензину II [18]. Кардиальные эффекты могут развиваться непосредственно после введения антрациклинового антибиотика, а могут проявляться через месяцы и годы после лечения [19]. В клинической практике прием докорубицина прекращается по достижении дозы 550 мг/м2 [20]. При этом пациенты, прошедшие лучевую терапии на область средостения, и пациенты с факторами риска сердечных заболеваний даже при низких кумулятивных дозах антрациклинов уже относятся к группе повышенного риска кардиального поражения. Компенсированный характер сердечных нарушений может сохраняться годами, пока повышенная нагрузка (острые вирусные инфекции, кардиоваскулярные стрессовые факторы, такие как изменения веса, беременность, операции) не приведет к нарушению хрупкого равновесия [21- 22].

Установлен ряд факторов, способствующих появлению ранней хронической кардиотоксичности: возраст менее 4 лет или более 65 лет, лучевая терапия на область грудной клетки, комбинированная терапия с другими цитостатиками – в частности, высокие дозы циклофосфамида, наличие в анамнезе клинически не проявляющейся гипертрофии левого желудочка или компенсированных рубцовых изменений миокарда, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца [20].

Попытки снижения разовой и, в особенности, кумулятивной дозы антрациклинов, от которой явно зависит частота развития кардиотоксичности, привели к такому несоразмерному снижению частоты объективного ответа на лечение, что были сочтены неудачными. Интенсивность химиотерапии (дозы препаратов, получаемые в пересчете на одну неделю), являющаяся важнейшим фактором лечебного эффекта, привела к идее снижения концентрации антрациклинов в крови в единицу времени за счет пролонгированного введения. Действительно, разделение дозы, планируемой на весь трехнедельный цикл, на 3 введения уменьшает частоту острой, но не поздней кардиотоксичности.Более длительные инфузии (в течение суток и более) препаратов привели к резкому возрастанию других видов токсичности и, в частности, мукозитов, что оказалось неприемлемым. Перспективным направлением минимизации кардиотоксичности антрациклинов явилось создание пегилированного липосомального доксорубицина, показавшего в клинических исследованиях сравнимую с обычным доксорубицином эффективность при существенно меньшей кардиотоксичности [23]. В ретроспективных, и в проспективных исследованиях не удалось определить максимальную безопасную дозы пегилированного липосомального доксорубицина, (Доксила), но у ряда пациентов доза Доксила превосходила 2000 мг/м2 [24]. Перспективным направлением является разработка кардиопротективных веществ.

Цель – выявление субстанций, чье защитное действие не влияет на противоопухолевую эффективность антрациклинов.

Эта стратегия основана на знании того, что противоопухолевая активность и кардиотоксичность имеют различные механизмы реализации. Среди большого количества исследованных субстанций успешно применяется дексразоксан (Кардиоксан) в качестве протективного препарата для снижения риска кардиальных осложнений в рамках антрациклинсодержащей химиотерапии [25].

Механизм действия дексразоксана связан с удалением железа из комплекса Fe-доксорубицин, что ведет к обрыву цепи реакций, приводящих к образованию свободных радикалов и, соответственно, предупреждению их повреждающего действия на миокард. В обзор Cohrane были включены рандомизированные контролируемые исследования применения различных кардиопротективных веществ при терапии антрациклинами [26]. Выделено семь лекарственных препаратов, используемых с этой целью:

1. N-ацетилцистеин,

2. Фенитиламины,

3. Коэнзим Q10,

4. Комбинация витаминов E и C и N-ацетилцистеина,

5. L-карнитин,

6. Карведилол

7. Декстразоксан.

Для первых шести агентов кардиопротективный эффект доказан не был. Девять исследований по изучению кардиопротективного эффекта декстразоксана включали 1403 пациентов. Мета-анализ эффективности декстразоксана показал статистически значимое преимущество препарата в профилактике сердечной недостаточности (ОР 0,29- 95%-ный ДИ 0,2-0,41). При этом препарат не влиял на выживаемость [26].В настоящее время пристально изучается кардиотоксичность трастузумаба. Это связано, прежде всего, с тем, что нормальное функционирование рецепторов ErbB2 – необходимое условие нормального функционирования кардиомиоцитов. Подавление активности рецепторов ErbB2 приводит к апоптозу кардиомиоцитов за счет активации митохондриальных сигнальных путей. Подавление активности рецепторов ErbB2 усиливает кардиотоксический эффект доксорубицина, возможно, за счёт замедления темпов восстановления миокарда после его доксорубицинового поражения.

Факторы риска развития кардиотоксичности при назначении трастузумаба [4]:

– исходный уровень ФВЛЖ менее 55%,

– снижение ФВЛЖ менее 55% после терапии антрациклинами,

– возраст старше 50 лет,

– артериальная гипертензия.

В исследовании NSABP B-31 для адъювантной химиотерапии при HER2+ РМЖ назначался адъювантый режим АС (доксорубицин + циклофосфамид), а затем паклитаксел в сочетании с трастузумабом (n=850) или без него (n=814), срок наблюдения составил 3 года. Частота развития кардиотоксичности у больных, получавших трастузумаб, составила 4,1% против 0,8% в группе без трастузумаба. Трастузумаб был отменен в процессе терапии у 28% больных, причем у 14% пациенток из-за бессимптомного снижения ФВЛЖ. Если у пациенток выявлялось снижение ФВЛЖ на момент окончания терапии доксорубицином, то у них с большей частотой развивалась сердечная недостаточность на фоне лечения трастузумабом [4].

В исследовании HERA больные после проведения радикального лечения РМЖ были рандомизированы на 3 группы: наблюдение (n=1694), адъвантная терапия трастузумабом в течение 1 года (n=1694), адъвантная терапия трастузумабом в течение двух лет (n=1694). Частота развития хронической сердечной недостаточности 3-4 степени составил 0,6%, значительно снижение ФВЛЖ составило 7,08% в группе получавших трастузумаб [27]. Было показано, что кардиотоксичность трастузумаба носит обратимый характер и наиболее вероятно ее развитие у пожилых больных и больных с пограничным значением ФВЛЖ. Для снижения риска кардиотоксичности трастузумаба целесообразно назначение его после окончания химиотерапии и применение безантрациклиновых режимов [4].

Стандартная терапия ЗСН (ингибиторы АПФ, ?–блокаторы) способствует устранению кардиотоксического эффекта трастузумаба и обеспечивает необходимую поддержку работы сердца при возобновлении терапии трастузумаба. При повторном возникновении сердечной дисфункции трастузумаб следует отменить [28].

Многие противоопухолевые препараты, не считаются кардиотоксичными, но являются таковыми. Алкилирующие препараты (циклофосфамид, цисплатин, митомицин С) могут вызывать сердечную недостаточность, миокардит, перикардит [29]. Разовая индивидуальная доза алкилирущего цитостатика в большей степени, чем кумулятивная доза, оказалась предиктором кардиотоксичности циклофосфамида, что особенно важно при проведении высокодозной химиотерапии [30]. Цисплатин вызывает развитие поздней кардиотоксичности, прежде всего артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, даже через 10-20 лет после проведения химиотерапии. В исследовании Meinardi M.T. et al. проводилась оценка сердечной функции и риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных, завершивших химиотерапию рака яичка более 10 лет назад. При этом возраст больных не должен был превышать 50 лет. В исследовании было показано, что пациенты данной группы имеют более высокий риск смерти от сердечно-сосудистой патологии [31]. В настоящее время проводятся исследования по выявлению доклинических изменений сердечной функции и предикторов развития поздней кардиотоксичности при терапии цисплатином [32]. Антиметаболиты (5-фторурацил, капецитабин) могут вызывать ишемический синдром (стенокардию, инфаркт миокарда), аритмию и кардиомиопатию. В основе механизма развития кардиотоксичности 5-фторурацила, лежит его способность индуцировать острый спазм коронарных сосудов [33]. Если у больного наблюдается ишемический синдром на введение 5-фторурацила, терапия капецитабином с большой степенью вероятности также приведет к развитию ишемического синдрома [34]. Препараты, действующие на микротрубочки (таксаны, винкаалколоиды), могут вызывать аритмию, тромбозы и ишемию миокарда [35]. Высокие дозы цитокинов (интерлейкин-2, интерферон-?) могут приводить к развитию артериальной гипотензии, аритмии, кардиомиопатии и тромбозам [36]. Бевацизумаб может вызывать артериальную гипертензию, аритмии. В связи с успехами химиотерапии, увеличением продолжительности жизни больных после проведения комплексного противоопухолевого лечения, необходимо более тщательно прогнозировать последствия терапии кардиотоксичными препаратами и прежде всего антрациклинами. Безантрациклиновые режимы могут назначаться в ряде случаев: у пожилых больных с высоким риском развития кардиотоксичности, больным с исходной сердечной патологией, при планировании облучения левой половины грудной клетки, необходимость назначения других кардиотоксичных препаратов (в первую очередь трастузумаба). При развитии сердечной недостаточности на фоне приема трастузумаба возможна его отмена и возобновление после успешной терапии сердечной недостаточности (ингибиторы АПФ, ?-блокаторы).

Целый ряд цитостатиков и МКА обладают кардиотоксичностью. Мониторинг сердечной функции при проведении химиотерапии и своевременное назначение терапии позволяет во многих случаях снизить выраженность острой кардиотоксичности. Регулярное проведение обследования сердечной мышцы после окончания химиотерапии (прежде всего, неоадъювантной и адъювантной) позволяет своевременно выявить развитие кардиомиопатии и назначить соответствующее лечение.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!