Строение и роль тимус в деятельности иммунной системы

Видео: Иммунная система организма. Иммунная система человека.

Тимус состоит из двух долей: lobus dexter и lobus sinister, соединенных друг с другом посредством рыхлой соединительной ткани. Верхние, более узкие, концы долей обычно выходят за пределы грудной полости, выступая над верхним краем рукоятки грудины и иногда достигая щитовидной железы. Расширяясь книзу, вилочковая железа ложится впереди больших сосудов, сердца и части перикарда.

Величина железы изменяется с возрастом. У новорожденного масса ее примерно 12 г и продолжает расти после рождения до наступления половой зрелости, достигая 35-40 г, после чего (14-15 лет) начинается процесс инволюции, вследствие которого масса у 25-летних понижается до 25 г, к 60 годам - менее 15 г, к 70 - около 6 г. Атрофии подвергаются главным образом латеральные участки железы и отчасти нижние, так что железа, поскольку она сохраняется у взрослого, принимает более удлиненную форму. При инволюции элементы железы в значительной степени замещаются жировой тканью с сохранением общих очертаний железы.

Соответственно снижается и продукция Т-лимфоцитов. Самая высокая продукция Т-лимфоцитов сохраняется до двух лет, а затем быстро падает. Однако следует отметить, что количество Т-лимфоцитов в циркуляции сохраняется на достигнутом уровне. Дело в том, что значительную часть популяции Т-лимфоцитов составляют долгоживущие клетки, которые не нуждаются в постоянном обновлении. Поэтому численность Т-клеток может поддерживаться во взрослом организме и в отсутствие тимуса. Более того, зрелые Т-лимфоциты подвергаются так называемой «клональной экспансии», т.е. избирательной пролиферации в ответ на встречу со своим антигеном, за счет чего их численность возрастает. После создания пула периферических Т-лимфоцитов утрата тимуса уже не приводит к катастрофическому снижению иммунитета. В пользу этого говорят результаты иммунологического обследования взрослых людей, перенесших тимэктомию .Лимфоциты, находящиеся в тимусе, называют тимоцитами. Они включают Т-лимфоциты на разных стадиях дифференцировки. Ранние предшественники Т-лимфоцитов из костного мозга поступают в корковый слой тимуса. Эти незрелые клетки еще не несут на поверхности маркеров, характерных для зрелых Т-лимфоцитов. Постепенно они мигрируют из коркового слоя тимуса в мозговой, постоянно контактируя с эпителиальными клетками, макрофагами и дендритными клетками и испытывая на себе влияние продуцируемых этими клетками медиаторов. В процессе продвижения в мозговой слой тимоциты поэтапно приобретают характерные для Т-лимфоцитов поверхностные рецепторы и антигены. Зрелые Т-лимфоэкспрессирующие уже полные наборы поверхностных маркеров, включая маркеры субпопуляций CD4 или CD8, покидают тимус, поступают в циркуляцию, заселяют Т-зависимые зоны периферических органов иммунной системы.

Эпителиальные клетки тимуса синтезируют ряд пептидных гормонов, из которых наиболее изучены: тимулин, ?1 и ?4 - тимозины, тимопоэтин (его активный пентапептид ТР5), сывороточный фактор тимуса. Показана способность этих полипептидов стимулировать экспрессию различных маркеров дифференцировки и функции Т-лимфоцитов. Очевидно, поэтапная дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе направляется и контролируется в значительной степени этими тимическими гормонами. Кроме того, процессы пролиферации и дифференцировки тимоцитов контролируются цитокинами. Часть цитокинов продуцируются стромальными клетками тимуса: интерлейкины 1, 3, 6, 7 (IL-1, IL-3, IL-6, IL-7), колониестимулирующие факторы (CSFs), туморнекротизирующий фактор (TNF), трансформирующий ростовой фактор бета (TGF?). Другие цитокины продуцируют и секретируют сами тимоциты: интерлейкины 2, 3, 4 (IL-2, IL-3, IL-4), гамма-интерферон (IFN?). IL-7 стимулирует пролиферацию тимоцитов на самой ранней стадии (TCR?, CD3?, CD4?, CD8?). Другие перечисленные цитокины, действующие в разных сочетаниях, усиливают процессы пролиферации. IL-4 стимулирует не только пролиферацию, но и созревание тимоцитов. IFN? угнетает стимулированную IL-4 пролиферацию тимоцитов. Ингибитором пролиферации является также TGF? .

В тимусе идут параллельно несколько процессов: пролиферация Т-лимфоцитов, их созревание и элиминация потенциально аутореактивных клеток. Контактируя с эпителиальными и другими клетками стромы тимуса, каждый тимоцит последовательно получает сигналы: пролиферации, изменения поверхностного фенотипа, перестройки (реарранжировки) генов

для приобретения Т-лимфоцитами широкого «репертуара» специфичностей рецепторов, позитивной и негативной селекции, функционального созревания. Все эти процессы необходимы для превращения незрелого тимоцита в функционально полноценный Т-лимфоцит. Все эти процессы происходят на территории тимуса, только в разных его слоях и при участии разных стромальных клеток.

В тимусе идет постоянная пролиферация тимоцитов: из общего количества 2?108 тимоцитов 20-25%, т.е. 5?107 клеток заново образуются ежедневно при их делении. Отличительная черта тимуса новорожденных - очень высокий уровень пролиферации клеток: суточный прирост клеток соответствует массе самого органа. Но самое удивительное, что большая часть этих клеток не покидают тимуса, погибая на месте. Только 2-5%, т.е. 1?106 из них в виде зрелых Т-лимфоцитов ежедневно покидают тимус, поступая в кровь и расселяясь в лимфоидных органах. Это значит, что 50?106 т.е. 95-98% тимоцитов ежедневно погибают в тимусе путем индуцированного апоптоза (запрограммированной гибели).

Основная функция зрелых Т-лимфоцитов это распознавание чужеродных антигенных пептидов в комплексе («в контексте») с собственными антигенами тканевой совместимости на поверхности вспомогательных (антиген-презентирующих) клеток или на поверхности любых клеток-мишеней организма. Для выполнения этой функции Т-лимфоциты должны быть способны распознавать собственные антигены тканевой совместимости, специфичные для каждого индивидуума. Одновременно Т-лимфоциты не должны распознавать аутоантигенные пептиды самого организма, связанные с собственными антигенами тканевой совместимости. Между тем в процессе перестройки (реарранжировки) генов созревающих тимоцитов некоторые из них приобретают рецепторы Т-клеток (РТК), специфичные именно в отношении антигенных пептидов самого организма, т.е. аутоантигенных пептидов. В связи с этим в тимусе параллельно с процессами пролиферации и созревания тимоцитов идут процессы их селекции - отбора нужных Т-лимфоцитов.

Селекция тимоцитов идет в два этапа. После того, как на индивидуальном тимоците экспрессируется РТК его уникальной специфичности, клетка вступает в этап позитивной селекции. Для того, чтобы выжить и вступить в следующие этапы развития, тимоцит должен проявить способность распознавать собственные антигены тканевой совместимости, экспрессированные на эпителиальных клетках коры тимуса. Существуют сотни разных аллелей антигенов тканевой совместимости, из которых лишь малая часть экспрессирована на клетках данного индивидуума. Из широчайшего «репертуара» специфичностей РТК лишь немногие подойдут для распознавания индивидуального набора антигенов тканевой совместимости данного организма. Тимоциты с такими «подходящими» РТК получают сигнал дальнейшей дифференцировки. Они отобраны на этапе позитивной селекции и вступают в следующий этап.

На границе коркового и мозгового слоев тимуса созревающие тимоциты встречаются с дендритными клетками и макрофагами. Профессия этих клеток - презентация (представление) антигенных пептидов в комплексе с собственными антигенами тканевой совместимости для распознавания Т- лимфоцитами. В данном случае эти клетки презентируют пептиды самого организма - фрагменты аутоантигенов, которые могут заноситься в тимус с током крови. В отличие от зрелого Т-лимфоцита, который при встрече с антигенным пептидом, специфичным для его РТК, получает сигнал активации, незрелые тимоциты в тимусе при распознавании специфичных для их РТК антигенных пептидов получают сигнал генетически запрограммированной смерти - апоптоза. Таким образом идет негативная селекция аутореактивных Т-лимфоцитов, которые подвергаются делеции, т.е. погибают путем индуцированного апоптоза.

В результате позитивной и негативной селекции из тимуса в кровоток и в лимфоидные органы поступают только такие Т-лимфоциты, которые несут РТК (TCR), способные распознавать собственные антигены тканевой совместимости и не способные распознавать аутоантигенные пептиды в комплексе с собственными антигенами тканевой совместимости. Основные характерные для Т-лимфоцитов поверхностные маркеры в процессе созревания клеток появляются на их мембране в определенной последовательности: CD2, CD3, CD5, CD28, TCR, CD4 и CD8. При окончательном созревании Т-лимфоциты приобретают один из вариантов поверхностного фенотипа: включающий или CD4, или CD8. Такие зрелые Т-лимфоциты берут на себя основные защитные функции в противовирусном и противоопухолевом иммунитете, Среди генетически детерминированных заболеваний, объединенных под названием ТКИД, описана генетически детерминированная аплазия тимуса - синдром Di George, который проявляется отсутствием Т-клеток и Т-зависимых функций иммунной системы. Имеющиеся единичные Т-лимфоциты дефектны по поверхностным маркерам и ответу на митогены.

При этом количество В-лимфоцитов, плазматических клеток, уровни иммуноглобулинов могут быть близки к норме. Но способность к гуморальному ответу на вакцинацию нарушена в связи с отсутствием Т-хелперов.

Единственный способ коррекции такого дефекта - пересадка тимуса от менее чем 14-недельного плода. На этом сроке развития плода, когда зрелых тимоцитов, способных вызвать РТПХ, еще нет, тимус содержит достаточно тимических эпителиальных клеток, чтобы обеспечить успешное развитие Т-лимфоцитов из собственных костномозговых предшественников реципиента выполняют важные регуляторные функции.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!