Патоморфология и патофизиология перинатальной гипоксии (сводные клинико-экспериментальные данные)

Знание этапности патофизиологических и патоморфологических процессов является очень важным, т.к. любые вмешательства, прерывающие и нарушающие последовательность морфофункциональных и нейрогуморальных перестроек в поврежденной ЦНС, патогенетически необоснованно. Учитывая, что структурные повреждения мозга относятся к числу “эволюционно консервативных”, следует рассматривать индуцируемые ими адаптивно-приспособительные реакции близкими к оптимальным. Поэтому в поиске способов и методов лечения следует исходить из принципа оптимизации этих реакций, а не противодействия им (Г.Н.Крыжановский, 1997).

Метаболические нарушения в организме плода и новорожденного при гипоксии приводят к существенным изменениям гемодинамики: увеличивается объем циркулирующих эритроцитов и гематокрит, возрастает степень агрегации форменных элементов крови. Декомпенсированный метаболический ацидоз и гиперкапния вызывают расстройства микроциркуляции в тканях, резкое нарушение регуляции тонуса периферических сосудов, спазм сосудов головного мозга и сердца, стаз крови, диапедезные и профузные кровоизлияния с падением артериального давления. В связи с изменением сосудистой и клеточной проницаемости, а также расстройством функции почек существенно нарушается обмен электролитов, снижается глюкокортикоидная функция надпочечников, что усиливает расстройства гемодинамики. Указанные изменения аналогичны таковым при шоковых состояниях.

Патоморфологически выявляются резкое полнокровие органов, сопровождающееся нарушением проницаемости сосудистой стенки, повреждением эндотелия и базальной мембраны с последующим стазом крови, периваскулярным отеком, кровоизлияниями и дистрофическими изменениями в паренхиматозных органах. Изменения в органах и тканях, характерные для внутриутробной гипоксии плода, такие, как венозный застой, стаз, отек, создают морфологический фон для развития внутричерепных кровоизлияний. Поэтому на фоне предшествующей гипоксии плода даже нормальные роды могут привести к обширным кровоизлияниям в мозг. Следовательно, внутричерепную родовую травму и асфиксию следует рассматривать как взаимообусловленные явления, приводящие к нарушению функции центральной нервной системы новорожденного. Таким образом, функциональные и морфологические изменения в организме плода и новорожденного взаимосвязаны и зависят от степени и длительности предшествующей внутриутробной гипоксии. Гипоксия, вызывает сложный комплекс нарушений во всех органах и системах организма плода. Это позволяет (очень важно!) говорить о мультиорганной кислородной недостаточности. В итоге ставить вопрос о последствиях гипоксии только для ЦНС некорректно. Нервная система, пораженная гипоксией, получает дефектную афферентацию от гипоксически измененных тканей, органов и систем организма. Патогенное влияние извращенной афферентации на трофическое состояние к тому же развивающейся ЦНС не может не сказываться на ее дальнейшем морфогенезе.

При повреждении нейрона любой, в том числе и гипоксической, этиологии под влиянием образующихся продуктов распада происходит исчезновение микротрубочек дендритно-шипикового аппарата. Дендриты претерпевают дистрофические изменения и проявляют усиленный эндоцитоз, захватывая фрагменты контактирующих с ними нервных структур. Такой эндоцитоз трактуют как фагоцитоз, являющийся выражением биологического растормаживания и направленный на восполнение трофического дефицита в поврежденных нервных клетках и их отростках. Фагоцитируются не только части разрушенных, но и дендриты обратимо измененных нервных клеток. Вместе с тем избыточный фагоцитоз приводит к дегенерации дендритов, а затем и нейронов за счет накопления в них большого количества фагоцитированного материала. Этому также способствуют недостаточное поступление в нейроны через поврежденные дендриты трофических факторов, антеградное поступление патогенных веществ из аксонов патологически измененных соседних нейронов и ретроградное – из измененных дендритов (транснейрональная дегенерация). При повреждении нейронов происходит растормаживание глиальных клеток и леммоцитов и появление у них свойств макрофагов по отношению к дегенерирующему нейрону и его отросткам. Полагают, что такое фагоцитирование имеет важное значение для “очистки” нервной системы. Вместе с тем патологически усиленный фагоцитоз обратимо альтерированных нейронов и нервных терминалей способствует увеличению территории мозгового поражения. В развитии и пролонгировании процесса участвуют также периферические иммуноциты и клетки собственной иммунной системы мозга, в которую входят и микроглиоциты, активированные антигенами поврежденной нервной ткани. Кроме этого, продукты распада вещества мозга, антитела к нейромедиаторам и нервной ткани распространяются с аксональным транспортом от нейрона к нейрону, связи которых образуют нейрональную трофическую сеть. Это приводит к вовлечению в патологический процесс даже отдаленных нейрональных ансамблей в других отделах центральной нервной системы, способствуя, тем самым, прогрессированию энцефалопатии.

Головной мозг. О характере структурных изменений в мозге детей, перенесших гипоксию в перинатальном периоде, выживших и продолжающих развиваться, известно мало. Считается, что одним из ведущих факторов в происхождении последствий гипоксии является недостаточность системного и регионарного мозгового кровотока. Возникающие при этом расстройства микроциркуляции в ЦНС обычно связаны с общими нарушениями гемодинамики эмбриона и выражаются дистоническими изменениями сосудов, главным образом, артериального русла и капиллярах. Постоянно наблюдаются картины стаза и тромбоза, преимущественно в венозной части, и геморрагии различной величины – от диапедезного выхода одиночных эритроцитов до массивных кровоизлияний с разрывом сосудистой стенки. Эти циркуляторные расстройства являются стойкими и в целом мало зависят от того, на каком этапе развития эмбрион подвергается гипоксии.

При развитии гипоксии на более ранних этапах развития отмечаются изменения в виде венозной гиперемии с явлениями стаза и образованием тромбов и кровоизлияний, которые локализуется преимущественно в подкорковых образованиях, перивентрикулярной зоне и глубоких слоях белого вещества больших полушарий. Чем раньше эмбрион подвергается действию гипоксии, тем чаще обнаруживаются расширение желудочков вследствие деструкции окружающей их ткани и порэнцефалические полости в толще белого вещества полушарий и в области подкорковых образований. При развитии гипоксии на более поздних этапах развития, развивается картина ишемии коры с последующим образованием грубых повреждений в виде деформации ее верхних слоев, образования рубцов с локализацией дефектов симметрично в зонах коллатерального кровоснабжения.

Акт рождения, как правило, усугубляет расстройства гемодинамики. Вскоре после рождения появляются свежие кровоизлияния в вещество мозга, субдуральные кровоизлияния, характерные для внутричерепной родовой травмы. Особенно обширные и многочисленные геморрагии наблюдаются у мертворожденных и нежизнеспособных. Существенно подчеркнуть, что геморрагии сами по себе еще не определяют тяжести страдания мозга плода и новорожденного, подвергавшегося действию гипоксии, т.к. не отмечается параллелизма между числом и размерами кровоизлияний, с одной стороны, и степенью нарушения развития нервных клеток в последующем – с другой.

Возникая под влиянием гипоксии, гемодинамические нарушения сохраняются длительное время и после рождения. Они оказываются небезразличными и для последующего развития самой сосудистой системы мозга. Интенсивность новообразования сосудов остается постоянно сниженной и тем более резко, чем раньше плод перенес гипоксию. Низкие величины плотности сосудисто-капиллярной сети в коре больших полушарий объясняются не только сниженной интенсивностью роста новых сосудов, но и продолжающейся гибелью уже имеющихся капилляров. В стенке артерий виллизиева круга наблюдается значительное недоразвитие мышечного слоя и волокнистого каркаса. Подобные же изменения наблюдаются в большинстве спинальных и внутримозговых артерий. Естественно предположить, что диапазон физиологических реакций измененных артерий ограничен, и это является базой для последующих вторичных расстройств гемодинамики при функциональных нагрузках.

В нервных элементах после гипоксии тоже происходят патологические изменения. Часть нервных клеток головного мозга погибает, подвергаясь распаду. Дистрофически и атрофически измененных клеток плодов тем больше, чем раньше во внутриутробном периоде действовала гипоксия. Причем иногда в коре больших полушарий вообще отсутствуют нормально развивающиеся клетки. Патологоанатомически на месте многих из них обнаруживаются лишь круглые, интенсивно закрашивающиеся ядра, окруженные едва различимым ободком цитоплазмы. Эта своеобразная форма изменений клеток не имеет аналогов в гистопатологии зрелого мозга. То обстоятельство, что подобного рода картины отчетливо преобладают у резко ослабленных новорожденных и значительно реже у более жизнеспособных, делает сомнительной мысль о непосредственной обусловленности этих изменений первичным поражением клеток в процессе самой гипоксии. Предполагают, что они возникают в результате хронической циркуляторной гипоксии, развивающейся по прекращении острой кислородной недостаточности. Аналогичные картины развиваются в коре мозга при эмбриональной окклюзии сильвиева водопровода. Это подтверждает большое значение нарушений общей и мозговой гемодинамики в патогенезе последствий острой гипоксии. Если в дальнейшем происходит нормализация внутримозгового кровообращения, то эти своеобразно измененные нервные клетки могут начать расти и дифференцироваться. Лучше растут и дифференцируются клетки коры больших полушарий при действии гипоксии перед рождением. Однако в последующем в таких нейронах отмечаются патологические изменения в виде обеднения клеток цитоплазмой, уменьшения числа конечных разветвлений дендритов и варикозностей по ходу отдельных дендритов, особенно в их дистальных отделах. Для нейронов, отличающихся, как известно, высокой чувствительностью к гипоксии, характерна избирательная ранимость дендритных отростков, которые поражаются раньше и в значительно большей степени, чем тело клетки. Считается, что эти изменения косвенно свидетельствуют о стойких нарушениях взаимосвязей между нейронами коры и подкорковыми образованиями, а также о возможных изменениях синаптического аппарата нейронов под влиянием антенатальной гипоксии. При гипоксии с некоторым запозданием начинаются процессы миелинизации в белом веществе головного мозга и активнее – в стволовой части.

Одной из причин последующего развития атрофических процессов считается дефицит глиальных клеток в коре больших полушарий и сером веществе ядер основания мозга, возникающий в результате гибели значительного числа клеток матрикса. После перенесенной гипоксии отмечается более редкое расположение астроцитарной глии около сосудов мозга с нередкой гипертрофией ее отростков, особенно в белом веществе. В результате питание нервной клетки нарушается, она не может справляться с нагрузками и вновь повреждается. Одновременно гибнут и капилляры. Даже через 8-10 лет после перенесенной экспериментальной антенатальной гипоксии отмечается постепенное исчезновение нейронов в различных отделах нервной системы. Это говорит о том, что в постнатальном периоде стабилизации состояние нервной ткани не наступает, а происходит постепенное нарастание органического дефекта, который касается как неврологических симптомов, так и психических изменений.

Известно, что в нормальном функционировании ЦНС большую роль играют влияния со стороны адренергической системы мозга, которая участвует и в компенсаторных процессах и в процессах морфофункциональной пластичности. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о многообразных функциях церебральных норадренергических систем, окончательно не изученных. Раннее появление норадренергической иннервации мозга в процессе онтогенеза дало основание предположить, что норадренергические системы выполняют трофическую функцию в развитии определенных областей центральной нервной системы. Норадреналин участвует также в сложных механизмах синтеза и высвобождения гормонов. В связи с этим определенная патология церебрального метаболизма норадреналина может обусловливать особенности течения заболевания у лиц разного пола и возраста.

Норадренергическая система мозга является высшим центром или “головным ганглием” симпатической нервной системы. Норадренергические пучки иннервируют практически все отделы центральной нервной системы, в том числе и кору головного мозга. Ядра, дающие начало этим пучкам, располагаются в различных отделах ствола. Кроме этого, происходящие от верхнего шейного симпатического узла адренергические волокна, отделяясь от радиальных сосудов, тоже иннервируют серое вещество. Трофическое влияние симпатической нервной системы на кору осуществляется посредством нейроглии, на мембране клеток которой имеются адренергические рецепторы. При их стимуляции в глиальных клетках начинается усиленный синтез РНК, специфических ферментов и фактора роста нервной ткани, образование глюкозы из гликогена и т.д. Эти и другие вещества затем переходят в нейроны. Существует также тесная связь норадренергической системы с гипоталамо-гипофизарным комплексом в виде прямого контроля процессов нейросекреции в гипоталамических ядрах.

Известно, что чувствительность некоторых ядер ствола мозга к кислородной недостаточности крайне высока, а клетки ядра синего пятна реагируют на недостаток кислорода раньше всего. Гипоксически обусловленные нарушения в норадренергической системе ствола считают причиной сохранения и персистирования текущих и последующих нарушений в системе гемостаза.

Морфологическим нарушениям центрального звена регуляции гомеостаза сопутствуют расстройства кровообращения с наиболее тяжелыми изменениями в области третьего желудочка в виде нарушения оттока в терминальные вены и вену Галена, часто сопровождающиеся стазами, тромбозами и обширными кровоизлияниями. Но, учитывая непосредственное действие антенатальной гипоксии и на другие органы (легкие, сердце), невозможно отнести все нарушения гомеостаза в неонатальном периоде только за счет центральных механизмов.

В постнатальном периоде на месте бывших перивентрикулярных кровоизлияний, в том числе и в гипоталамусе, начинают оформляться порэнцефалические полости или кисты. Гистологически в одних ядрах гипоталамуса находят гипертрофированные нервные клетки с многочисленными гранулами нейросекрета в цитоплазме, по ходу аксонов и вблизи капилляров, а в других – гипотрофированные с признаками снижения нейросекреторной активности. Считают, что такие разнонаправленные изменения связаны с извращением афферентного притока. Параллельно продолжается деструкция капилляров и нервных клеток. Таким образом, в состоянии гипоталамических ядер и ядер ствола мозга и в последующем не наблюдается нормализации. Это, естественно, лимитирует возможности гипоталамо-стволовых отделов в поддержании гомеостаза.

Анализ результатов изучения постгипоксических нарушений развития мозга позволяет сделать ряд выводов. Чем раньше во внутриутробном периоде эмбрион подвергается кислородному голоданию, тем отчетливее выражены в последующем явления дисгенеза, нарушения роста нервных клеток, деструктивные процессы. Однако, независимо от того, на каком этапе внутриутробного развития действуют условия кислородной недостаточности, они влекут за собой длительно текущий, довольно сложный по механизмам своего развития процесс, в результате которого и формируются отдаленные последствия гипоксии. В этом процессе выделяют 4 периода: 1 непосредственное действие кислородной недостаточности- 2 нарушение общей и мозговой гемодинамики- 3 восстановление и стимуляция развития (“компенсация”)- 4 прогрессирующие атрофические изменения мозга.

Определяющим моментом в развертывании всей патологической картины в дальнейшем развитии организма, однажды пострадавшего от гипоксии, является период, непосредственно следующий за ее прекращением. Расстройства циркуляции, слабость регуляторных механизмов, неспособность восстановить нормальные взаимоотношения, являются, по-видимому, важнейшими причинами, определяющими последующие события.

О степени обратимости, т.е. о прогностическом значении этих изменений почти ничего не известно. Считается, что различная чувствительность отделов мозга к действию повреждающих факторов, обусловлена разным уровнем развития, неоднородностью структурных и метаболических характеристик, особенностями цито-, гемо- и ангиоархитектоники. Различия прослеживаются при сравнении разных полей коры, отдельных ядер подкорковых структур и ствола мозга. По степени повреждения отчетливо разнятся головной и спинной мозг. В целом, с точки зрения распространенности изменений, можно говорить о диффузных поражениях развивающегося мозга под влиянием гипоксии, учитывая при этом изложенную выше последовательность развития патологического процесса.

Спинной мозг. Изучение спинного мозга являются актуальным в свете большой частоты нарушений функции внешнего дыхания и двигательных расстройств у детей с последствиями перинатальной гипоксии. Во время рождения ребенка спинной мозг может повреждаться от механических воздействий при неблагоприятно протекающих родах, например, если он ранится зубом эпистрофея, складками твердой мозговой оболочки или вследствие нарушения кровоснабжения при пережатии позвоночной артерии или артерии Адамкевича и т.п.

Экспериментальные и патогистологические данные свидетельствуют о том, что развитие спинного мозга может нарушаться и во внутриутробный период. При антенатальной гипоксии и постоянно после нее обнаруживаются изменения нейронов, спинальных ганглиев и нервных волокон проводящих путей спинного мозга. Степень повреждения спинного как и головного мозга тем большая, чем в более ранние сроки внутриутробного развития действует фактор гипоксии. Измененные нейроны спинного мозга располагаются преимущественно в зонах коллатерального кровоснабжения на стыке бассейнов разных артериальных систем серого и белого вещества, а также артерий передних и задних рогов. Обнаруживаются аномалии строения кровеносной системы как на поверхности спинного мозга, так и в мозговом веществе. Изменения на поверхности спинного мозга касаются, главным образом, венозной системы и наиболее отчетливо выражены в поясничном отделе. Они заключаются в увеличении числа венозных сосудов 3-4-го порядка, их расширении и большом числе венозных петель в венозной сети, т.е. венозная сеть менее дифференцирована. Все это указывает на нарушение венозного оттока после перенесенной внутриутробной гипоксии, сохраняющееся и постнатально. Исследование капиллярной сети серого вещества спинного мозга показывает увеличение диаметра капилляров, что дает основание предполагать снижение компенсаторных возможностей сосудистой системы спинного мозга. Кроме этого, исследование проницаемости капиллярного русла указывает на недостаточность функции ГЭБ в виде нарушения целостности контактов между эндотелиальными клетками сосудистой стенки, нарушением базальной мембраны капилляров и т.д.

К числу пострадавших нервных клеток относятся и нейроны, иннервирующие диафрагму. Среди мотонейронов наиболее часто и в большем количестве поражается нервные клетки передневнутренней группы переднего рога. Эта группа клеток образует колонну по всей длине спинного мозга и иннервирует мышцы позвоночника. Повреждение части этих мотонейронов или нарушение их кровоснабжения считают одной из причин гипотонии мышц позвоночника, которая приводит к нарушению двигательной активности ребенка, связанной с функцией этих мышц, например, держанием головки, переворотом с живота на спину и со спины на живот, сидением, стоянием, а при последующем его развитии – к плохой осанке, в том числе и сутулости.

Наряду с мотонейронами, страдают мелкие клетки, являющиеся вставочными нейронами, и мелкие клетки латерального отдела промежуточной зоны, на которых оканчиваются волокна пирамидного и экстрапирамидного трактов. В отдаленные сроки после нарушения кровоснабжения в поясничном отделе спинного мозга отмечается экстензорная поза нижних конечностей, а данные электромиографии свидетельствуют о наличии спастических разрядов в мотонейронах. Гистологически выявляется повреждение вставочных нейронов и гибель синаптических окончаний их волокон на мотонейронах. Исходя из этих данных, полагают, что у детей со спастическими формами ДЦП в поврежденных вставочных нейронах спинного мозга происходит искажение информации, поступающей по пирамидно-экстрапирамидным трактам. В результате возникают спастические разряды мотонейронов, на которых оканчиваются пострадавшие вставочные нейроны. В результате этого происходит усиление той спастики, которая, как это считается, связана с поражением соответствующих отделов головного мозга.

Т.о. процесс повреждения структур спинного мозга, начавшийся еще внутриутробно, продолжается и в постнатальном периоде. При этом, наряду с нервными клетками, иннервирующими дыхательные мышцы, пострадавшими оказываются нейроны спинного мозга, входящие в состав дуги двигательного рефлекса. Наиболее часто встречающееся повреждение мотонейронов передневнутренней группы переднего рога может явиться одной из причин гипотонии мышц позвоночника, а изменения вставочных нейронов, на которых оканчиваются волокна пирамидного и экстрапирамидного трактов, могут приводить к усилению спастического состояния мышц, связанного, как это принято думать, с поражением соответствующих отделов головного мозга.

Резюме: циркуляторная гипоксия плода или новорожденного влечет за собой длительно текущий стадийный патологический процесс. Совершенно особое место занимает стадия, которая наступает вслед за острой гипоксией и характеризуется, с одной стороны, расстройством мозгового кровообращения, а с другой – глубокими нарушениями процессов роста и дифференцировки клеточных элементов головного и спинного мозга. Именно эта стадия совпадает с наиболее ответственными периодами постнатальной адаптации и созревания организма, особенно его мозга. Морфологические изменения со стороны сосудистой системы мозга свидетельствуют о состоянии хронической гипоксии в этот период, в основе которой лежат не только нарушения процессов доставки кислорода и субстратов окисления, но и глубокая дезорганизация клеточного метаболизма. Состояние паренхиматозных элементов нервной ткани говорит о серьезных расстройствах ее трофики, в первую очередь пластических процессов.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!